Tossicità cardiaca da farmaci e veleni

Tigullio Cardiologia 2012 – Santa Margherita Ligure, 16 febbraio 2012
Cuore e comorbidità
Tossicità cardiaca da farmaci e veleni
Università di Pavia
- tossicità cardiaca
- esempi di cardiotossicità
- farmaci
- veleni
- riflessioni conclusive
Presidenza del Consiglio dei Ministri
Dipartimento Politiche Antidroga
SERVIZIO DI TOSSICOLOGIA
CENTRO NAZIONALE DI
INFORMAZIONE TOSSICOLOGICA
CENTRO RICERCHE
Tossicologia Clinica Servizio di Informazione
e Consulenza Esperta
Toxi-Care
Centro Antiveleni
 0382-24444
[email protected]
Carlo Locatelli
Ospedale - Fondazione Maugeri I.R.C.C.S.
Farmacovigilanza
Tossicovigilanza
Attività in ambito SET
(Servizio Emergenza Trasporti)
Incidenti Chimici
Emergenza Tossicologica
Industria - Trasporti
Centro Antiveleni di Pavia - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
www.cavpavia.it
Servizio di Tossicologia
Centro Antiveleni - Centro Nazionale di Informazione Tossicologica
IRCCS Fondazione Maugeri e Università degli Studi, Pavia
Scorta Nazionale Antidoti
Ministero della Salute
Difesa Civile
Ministero della Salute
Centro di Competenza
Presidenza del Consiglio dei Ministri
Dipartimento della Protezione Civile
Tossicità cardiaca
TARGET INTRA-CELLULARI
Na
channel
Na-Ca
exchanger
Na+
K channel
Ca
channel
- canali ionici Na+, K+, Ca++ (sarcolemma)
K+ K+
ATP
Ca++
Omeostasi ionica
ATP-asi
K+
Ca++
Ca++
Ca++
MIOCARDIOCITA
- ATP-asi (sarcolemma, RS, mitocondriali)
Omeostasi metabolico-energetica
ATP-asi
Ca++
Na-K
ATP-asi
- scambiatori/exchanger (sarcolemma)
Tossicità cardiaca
TARGET INTRA-CELLULARI
alterazioni ritmo
Omeostasi ionica
- canali ionici Na+, K+, Ca++ (sarcolemma)
- scambiatori/exchanger (sarcolemma)
ATP
Ca++
Ca++
Ca++
- ATP-asi (sarcolemma, RS, mitocondriali)
Omeostasi metabolico-energetica
- Integrità organuli (sarcolemma, RS, mitocondri)
- Tenore di ATP
- Omeostasi Ca++ intracellulare
MIOCARDIOCITA
danno lesionale
(sofferenza cellulare
oncosi, apoptosi)
- Antidep. triciclici
- Antiaritmici (I)
- Anestetici locali
- Cocaina
- Anestetici volatili
- Solventi alogenati
- Antiaritmici (II, III)
- Butirrofenoni
- Anti HT1
Tossicità cardiaca
MECCANISMI ARITMOGENI
Alterazione dell’omeostasi ionica (MIOCARDIOCITA)
- blocco canali Na+
- blocco canali K+
- blocco canali Ca++
- blocco ATP-asi Na+/K+
Velocità conduzione
Ripolarizzazione
Conduzione AV
Velocità di conduzione
- Calcio antagonisti
- Alcaloidi digitalici
Interferenza sistema autonomico (RECETTORI)
β bloccanti
Atropina
- Sistema simpatico
cronotropismo negativo
- Sistema parasimpatico
cronotropismo positivo (anticolinergico)
cronotropismo negativo (colinergico)
EOF, carbammati
- Alcaloidi digitalici
- Teofillina
- Glicoli, Acido fluoridrico
Elettroliti
- Iperpotassiemia
- Ipopotassiemia
- Ipocalcemia
Tossicità cardiaca
- Antidep. triciclici
- Antiaritmici (I)
- Anestetici locali
- Cocaina
- Anestetici volatili
- Solventi alogenati
- Antiaritmici (II, III)
- Butirrofenoni
- Anti HT1
MECCANISMI ARITMOGENI
Alterazione dell’omeostasi ionica (MIOCARDIOCITA)
- blocco canali Na+
- blocco canali K+
- blocco canali Ca++
- blocco ATP-asi Na+/K+
Velocità conduzione
Ripolarizzazione
Conduzione AV
Velocità di conduzione
- Calcio antagonisti
- Alcaloidi digitalici
> potenziale aritmogeno
(inibizione reuptake catecolamine)
Interferenza sistema autonomico (RECETTORI)
β bloccanti
Atropina
- Sistema simpatico
cronotropismo
cronotropismopositivo
negativo
- Sistema parasimpatico
cronotropismo positivo (anticolinergico)
cronotropismo negativo (colinergico)
EOF, carbammati
- Alcaloidi digitalici
- Teofillina
- Glicoli, Acido fluoridrico
Elettroliti
- Iperpotassiemia
- Ipopotassiemia
- Ipocalcemia
Tossicità cardiaca
- Antidep. triciclici
- Antiaritmici (I)
- Anestetici locali
- Cocaina
- Anestetici volatili
- Solventi alogenati
- Antiaritmici (II, III)
- Butirrofenoni
- Anti HT1
MECCANISMI ARITMOGENI
Alterazione dell’omeostasi ionica (MIOCARDIOCITA)
- blocco canali Na+
- blocco canali K+
- blocco canali Ca++
- blocco ATP-asi Na+/K+
- Calcio antagonisti
Velocità conduzione
Ripolarizzazione
Conduzione AV
Velocità di conduzione
> potenziale aritmogeno
- Alcaloidi digitalici
Interferenza sistema autonomico (RECETTORI)
β bloccanti
Atropina
- Sistema simpatico
- Sistema parasimpatico
EOF, carbammati
- Alcaloidi digitalici
- Teofillina
- Glicoli, Acido fluoridrico
Elettroliti
- Iperpotassiemia
- Ipopotassiemia
- Ipocalcemia
cronotropismo negativo
cronotropismo positivo (anticolinergico)
Tossicità cardiaca
- Antidep. triciclici
- Antiaritmici (I)
- Anestetici locali
- Cocaina
- Anestetici volatili
- Solventi alogenati
MECCANISMI ARITMOGENI
Alterazione dell’omeostasi ionica (MIOCARDIOCITA)
- Antiaritmici (II, III)
- Butirrofenoni
- Anti HT1
- blocco canali Na+
- blocco canali K+
- blocco canali Ca++
- blocco ATP-asi Na+/K+
Velocità conduzione
Ripolarizzazione
Conduzione AV
Velocità di conduzione
- Calcio antagonisti
- inibizione fosfodiesterasi
cAMP intra miocardiocitario
- Alcaloidi digitalici
Interferenza sistema autonomico (RECETTORI)
β bloccanti
Atropina
- Sistema simpatico
cronotropismo
cronotropismo positivo
negativo(β adrenergico)
- Sistema parasimpatico
cronotropismo positivo (anticolinergico)
cronotropismo negativo (colinergico)
EOF, carbammati
- Alcaloidi digitalici
- Teofillina
- Glicoli, Acido fluoridrico
Elettroliti
- Iperpotassiemia
- Ipopotassiemia
- Ipocalcemia
> potenziale aritmogeno
Tossicità cardiaca
MECCANISMI ARITMOGENI
Mechanism involved in Cardiac Sensitization by Volatile Anesthetics General
Applicability to Halogenated Hydrocarbons?
Herbert Himmel, Critical Review in Toxicology, 38:773-803, 2008
Volatile anesthetics
Halotane
Enflurane
Isoflurane
Sevoflurane
Chloroform
Halocarbons
FC11
HCFC-22
Thrichloroethylene
Block of Ca++ and Na+ channel at
higher concentration
β1 receptors
M2 receptors
Na+
K+K+
Fluorocarbons
HFC-32
HFC 125
ATP
Predominant block of K+ channel
Increased affinity for muscarinic receptors
antagonists (H-methylscopolamine)
Increased affinity for β1-adrenergic receptors
agonists
Ca++
Ca++
Ca++
Ca++
Cathecolamine re-uptake inhibition
Electrical uncoupling
(gap junctions impairment)
CARDIOMIOCYTE
Tossicità cardiaca
MECCANISMI ARITMOGENI
Mechanism involved in Cardiac Sensitization by Volatile Anesthetics General
Applicability to Halogenated Hydrocarbons?
Herbert Himmel, Critical Review in Toxicology, 38:773-803, 2008
Volatile anesthetics
Halotane
Enflurane
Isoflurane
Sevoflurane
Chloroform
Cardiac effects
MAC (minimal anesthetic alveolar concentration)
K+ channel
>1
Na+ channel
>2
Ca++ channel
>2
Electrical uncoupling
(gap junctions impairment)
~4
Intossicazione “digitalica”
• glucosidi digitalici (circa 400)
•
•
•
•
•
•
digossina
digitossina
strofantina
oleandrina
thevetina
……...
• sostanze chimicamente non
correlate
• aconitina e alcaloidi del veratro
• palitossina dei coralli
• batracotossina (rana
colombiana)
• bufotossine (rospi Bufo spp)
• ………….
• piante
• digitale
• oleandro
• mughetto
• thevetia
• carissa
• adonide
• biancospino
• elleboro
• rododendro
• rosa di natale
• scilla
• strofanto
• …...
INTOSSICAZIONE DIGITALICA
CRONICA
ACUTA
•
paziente sano
•
cardiopatie preesistenti
•
nausea e vomito come sintomi
predominanti
•
anoressia, nausea, vomito,
astenia, vertigini; sintomi
neurologici (dolore,
disorientamento, afasia,
delirio); distubi visivi
•
ECG: aritmie sopraventricolari; •
generalmente bradicardie con
BAV (rare le aritmie
ventricolari)
ECG: tutti i tipi di aritmia sopra
e sottovantricolare con
frequentemente tachiaritmie
•
Digossinemia: generalmente
molto elevata
•
Digossinemia: anche poco
superiore ai livelli
terapeutici
•
iperpotassiemia
•
ipopotassiemia
Fv (tripsina)
Fab (papaina)
Fab’2 (pepsina)
Fab antidigossina
indicazioni
• bradicardia / bradiaritmie (FC < 50)
• BAV II e III
• aritmie ventricolari (TV, FV)
• iperK (> 5 mEq) da intossicazione digitalica
• anamnesi fortemente positiva per intossicazione grave
controindicazioni
• non note
dose
• 40 mg di Fab  0,5 mg di digossina (dose ingerita / conc. plasma)
 molare / emi-molare
•
dose empirica
 acuto  10 fiale 40 mg / cronico  5 fiale 40 mg
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Fab antidigossina
effetti avversi
• reazioni da ipersensibilità e da siero
• degradazione del
insufficienza renale
complesso
nel
paziente
in
• esacerbazione della preesistente insufficienza cardiaca
• sviluppo di risposta ventricolare accelerata in pazienti
con preesistente FA
• riattivazione della pompa Na+-K+  ipoK
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Antidepressivi triciclici
• Inibizione reuptake presinaptico di noradrenalina e/o
serotonina
• Antagonismo competitivo sui recettori muscarinici M1
• Antagonismo recettori periferici  adrenergici
• Interazione con recettore per il GABA
• Interazione/blocco canali cardiaci del Na+ (effetto
stabilizzante di membrana)  rallentamento
depolarizzazione  > QRS
• Blocco canali del K+  < ripolarizzazione  > QT
• Antagonismo recettori H1
1960 – 1999  9% dei ritiri è per cardiotossicità
Antipsicotici
Inibitori
recettore D2
dopaminergico
Antipsicotici
Buckley e McManus. Br J Psychiatry 1998; 172: 461-464
Burns. J Toxicol Clin Toxicol 2001;1:1-14
Haddad e Anderson. Drugs 2002;11:1649-1671
Richelson. J Clinical Psychiatry 1999;60:5-14
Richelson e Souder. Life Sci 2000;1:29-39
Neuropsicofarmaci
• Alterazioni ECG
– tachicardia
– QRS >100 msec
21% - 40% (TCA)
– allungamento QT
40% - 59% (TCA)
– BBD
– Ds 40Tmsec (RaVR)
– alterazioni ST
– S. Brugada
– rischio TDP da ADT (eccezionale)
Bicarbonato di sodio
• Meccanismo pH dipendente
– aumenta quota non ionizzata (il 90% del blocco del
canale avviene ad opera della quota ionizzata)
– in alcalosi la sostanza si dissocia più rapidamente dai
siti di legame dei canali
– aumento liposolubilità
• Meccanismo sodio dipendente
– aumenta la capacità del sodio di passare attraverso il
canale
Bicarbonato di sodio
• Prove di efficacia
–
–
–
–
Studi sperimentali in vitro
Studi sperimentali in vivo
Case report
Studi …….
– Mancanza di sudi prospettici
– Mancanza di studi randomizzati
– Tox-ACLS [Ann Emerg Med, 2001]
– AHA  Classe II b LOE C [Circulation, 2010]
– ERC [Resuscitation, 2010]
Bicarbonato di sodio
• Indicazioni
–
–
–
–
–
QRS > 100 msec
onda R in aVR > 3 mm
BBD
aritmie ventricolari
Ipotensione
– tachicardia
• Antidepressivi Triciclici
• Antipsicotici (solo se associata a ischemia  esmololo)
– allungamento QT
– effetti extracardiaci
• Posologia
– 1 – 2 mEq / kg bolo (15 minuti)
– Goal
- pH 7,45 – 7,55
- risoluzione clinica
•Effetti avversi
•alcalosi
•ipopotassiemia
•ipersodiemia
Beta-bloccanti e GLUCAGONE: razionale
 effetto adrenalina-like su preparati di cuore di cane e di
coniglio e di intestino di diversi mammiferi
Farah A, Tuttle R. Studies on the pharmacology of glucagon. J Pharm Exp Ther 1960; 129:49-55
 effetto inotropo positivo in cani e gatti non contrastato dal
propanololo
 efficacia nel trattamento dell’insufficienza cardiaca da beta
bloccanti come il propanololo
Glick G et al. Glucagon: its enhancement of cardiac performance in the cat and dog and persistence of its action despite beta-receptor blockade
with propanolol. Circ Research 1968; 22: 789-799
 utilizzo nel trattamento della depressione miocardica da
overdose di BB
Kosinski EJ et al. Glucagon and propanolol (inderal) toxicity. New Engl J Med 1971; 285: 1325
 utilizzo nelle overdose da CCBs
Crump BJ et al. Lack of response to intravenous calcium in severe verapamil poisoning. Lancet 1982; 2: 939-940
Miniglucagone
The Annals of Pharmacotherapy 2005 May, Volume 39
Intossicazione da CO
Sangue
• legame con l’emoglobina (COHb)
• effetto Haldane
deficit di trasporto di O2
deficit di cessione di O2
Tessuti
• legame con la mioglobina (COMb)
• legame con il citocromo a-a3
• legame con il citocromo P450
• legame con guanilato-ciclasi
• effetti mediati da NO (piastrine)
• ischemia - riperfusione (leucociti)
ipossia tissutale
deficit di utilizzo di O2
blocco del metabolismo
vasodilatazione
vasodilat., stress ossidativo
danno da radicali liberi
CO
Persistenza delle alterazioni del metabolismo cellulare indotte da CO
Cytochrome c oxidase
Coccini et al. Toxicology Letters, 1999
nmol/min/mg prot.
4000
3000
2000
1000
0
sham
acuto
96 ore
Pyruvate kinase
Fructose-6-phosphate kinase
400
1250
nmol/min/mg prot.
nmol/min/mg prot.
1500
1000
750
500
300
200
100
250
0
sham
acuto
96 ore
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0
sham
acuto
96 ore
Myocardial Dysfunction and Potential Cardiac Hypoxia in Rats
Induced by Carbon Monoxide Inhalation



High-resolution respirometry analysis indicated that myocardial permeabilized fiber
respiration was reduced in 250-ppm-CO–exposed rats with complex IV inhibition (in pmol
· s1 · mg1: 3,250 250 in control animals and 2,000 120 [p 0.05 vs. controls], 2,150
200 [p 0.05 vs. controls], 2,250 190 [p 0.05 vs. controls], 3,000 280, 3,500 155 after
3, 24, 48,and 96 h after CO exposure, respectively; n 6 in each group).
… myocardial dysfunction from CO exposure results from tissue hypoxia as well as
damage at the cellular level. In vitro, CO binds to cytochrome-c oxidase of the electron
transport chain, resulting in asphyxiation at the cellular level (1–3). Moreover, heart
toxicity of CO, which can occur at extremely low levels of hemoglobin binding, has been
attributed to cellular deleterious effects, including cytochrome interactions and
generation of oxygen and nitrogen reactive species (3, 35, 36). Consistent with
numerous studies, our results suggest that CO promotes partial and reversible
inhibition of mitochondrial respiration, which lasted after 48 h of
reoxygenation in air.
Conclusions:...The present study shows that CO promotes major abnormalities in
coronary vascular relaxation, myocardial contractility, and mitochondrial respiration. Our
results further suggest that CO exposure may induce heart hypoxia through mechanisms
including increased heart oxygen demand, reduced coronary blood flow reserve, and
heart cell respiration inhibition.
Favory R et al.
Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 320–325.
Myocardial Cytochrome Oxidase Activity is Decreased
Following Carbon Monoxide Exposure
•
In this work we demonstrated that inhaled CO significantly decreased the
activity of myocardial CcOX, the terminal enzyme in the respiratory chain. This
impairment was associated with significantly decreased CcOX I protein and
heme aa3 content. Because there was no change in the turnover number of
CcOX, it is likely that CO-dependent reduction of CcOX activity occurred on the
basis of decreased enzyme and heme content. These changes occurred at
moderate COHb levels in the absence of tissue hypoxia. These results are
important because they suggest a previously unexplored cellular effect of CO
inhalation: CO-induced loss of CcOX activity due to decreased heme aa3 and
CcOX enzyme content. Although the mechanisms of reduced heme and
enzyme content are unknown it is reasonable to postulate that the resultant
decrease in CcOX activity could reduce aerobic ATP synthesis and
contribute to or cause cellular and organ dysfunction. With respect to the
heart, the effect would be altered cardiac contractility and relaxation.
While no functional data are presented, these findings suggest that the effects
of CO on cardiac function may be multifactorial and not exclusively due to the
formation of COHb or resultant myocardial hypoxia.
Iheagwara KN, Thom SR, et al. Biochim Biophys Acta. 2007 September ; 1772(9): 1112–1116.
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Cardiovascular manifestations of moderate to severe
CO poisoning
... results demonstrate that myocardial injury from moderate to severe
CO poisoning is common, with 37% of patients (pts) having myocardial
injury assessed by ecg or biomarkers…
…Two clinical patterns of myocardial injury were apparent… One group
younger with few cardiac risk factors …these pts have global left
ventricular dysfunction by echocardiogram…consistent with stunned
myocardium as a result of CO poisoning…A second group…older with
a high frequency of cardiac risk factors…in these pts CO poisoning
appears to unmask underlyng CAD…
…A baseline EKG should performed and serial biomarkers should be
followed in all pts. Pts with abnormal cardiac biomarkers should have an
echocardiogram…
Satran D. et al. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1513-1516.
Myocardial Injury and Long-term
Mortality Following Moderate to
Severe Carbon Monoxide
Poisoning
Mortality of patients with and without Myocardial Injury
…24% of the patients (with CO poisoning) died in a relative young, health cohort
at a median follow‐up of 7.6 years, which was a mortality rate 3 times higher
than expected…
…37% of patients with CO poisoning had myocardial injury and 38% died at a
median follow‐up (versus 15% without myocardial injury)…While the precise
mechanism for the increase in mortality is not clear, cardiovascular death was
much more common ( 44% vs 18% ) among patients who initially sustained
myocardial injury…..
….patients with exposure to CO should be screened for myocardial injury , and
further cardiovascular risk stratification should be considered in all patients with
confirmed myocardial injury…
Henry CR et al. JAMA 2006; 295:398-402
Myocardial Fibrosis From Severe Carbon Monoxide Poisoning
Detected by Cardiac Magnetic Resonance Imaging
Left ventricular outflow tract and short-axis MRI views with a double inversionrecovery turbo flash sequence after gadolinium. Arrows show hyperenhancement in
the inferolateral midventricular wall.
Henry TD et al. Circulation 2008;118;792
Tossicità cardiaca
MECCANISMI ARITMOGENI e LESIONALI
Lancet Infect Dis 2007; 7: 549-58
High dose therapy / overdose
- Quinine
(600mg/dose os)
- Chloroquine
(5 mg/kg im, sc)
- Hydroxychloroquine
(5-10 mg/kg os)
- Mefloquine
(5 mg/kg os)
α1 antagonist
Na+ channel blockade
K+ channel blockade
K+ mitochondrial ATP-ase blockade
L-type Ca++ channel blockade
hypotension
QRS widening
QT prolongation
QRS and QT prolongation
negative inotrope effects
Tossicità cardiaca
MECCANISMI ARITMOGENI e LESIONALI
Choloroquine and Hydroxychloroquine
light microscopy
transmission electron
microscopy
Circulation August 22, 2006
- 67 ys woman
- 20 years therapy chloroquine 250 mg/die for RA
- dyspnea on exertion, fatigue, dizziness
- Concentric left ventricular hypertrophy, mild left
diastolic left ventricular impairment
Human Pathology (2007) 38, 1858-1863
- 55 ys woman
- 1 year therapy hydroxychloroquine (PLAQUENIL®)
400 mg/die for SLE and prednisone
- CHF with 15% EF
- exitus
extensive cytoplasmic
vacuolization
‘pseudomyeloid bodies’
mega mitochondria
AMINE SIMPATICOMIMETICHE
2
1
Release e inibizione del reuptake NE e
dopamina di NE e/o dopamina
Release
dopamina
3
Inibizione del reuptake di
serotonina e NE
Nature Clinical
Practice 2005; (2): 2
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FEN-PHEN E VALVULOPATIE CARDIACHE
1959
FENTERMINA (Adipex®, Fastin®) per trattamento a breve
termine dell’obesità
1973
FENFLURAMINA (Pondimin®) e DEXFENFLURAMINA
(Redux®) come anoressizzanti
1992
Weintraub et al: efficacia associazione FEN-PHEN
1997
Connolly et al: 24 casi di valvulopatia cardiaca (AR/MR)
in associazione all’utilizzo di Fen-Phen (11±7 mesi di trp)
1997
Ritiro fenfluramina e dexfenfluramina dal mercato
(prevalenza di patologia valvolare in assuntori di
anoressizzanti 30-38% vs 1-4% della popolazione
generale)
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FEN-PHEN E VALVULOPATIE CARDIACHE
Placche proliferative di miofibroblasti
Meccanismo
serotoninergico (lesioni
indistinguibili da quelle
riscontrate nella sindrome
carcinoide)
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SIBUTRAMINA E RISCHIO CARDIOVASCOLARE
2001
Autorizzazione al commercio come medicinale (cps da
10 e 15 mg) e preparazioni magistrali
2002
Sospensione autorizzazione in commercio a causa di
possibile rischio CV Deitel M. Sibutramine warning: hypertension and cardiac arrhythmias
reported (editorial). Obes Surg 2002; 12:422
2002
2007
Riammissione al commercio del solo medicinale con
limitazioni alla prescrizione + richiesta studio
multicentrico di valutazione efficacia e sicurezza in pz a
rischio
Studio SCOUT (rischio di IMA non fatale, stroke non fatale,
necessità rianimazione dopo ACC e morte da causa CV aumentato
del 16% in pz sovrappeso o obesi con patologie CV note o DM
rispetto ai controlli) N Engl J Med 2010;363:905-17
2010
Ritiro sibutramina disposto dall’EMA
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EPHEDRA SINICA (ma huang)
Ephedrina, pseudoephedrina,
norpseudoephedrina, norephedrina,
methylephedrina,
methylpseudoephedrina
attività agonista α e β adrenergica
Da 2500 anni
Trattamento di sintomi respiratori in TCM
1974 - 1993
Utilizzo come anoressizzante negli USA
1995 - 1997
926 segnalazioni all’FDA (37 eventi
cardiovascolari gravi: morte improvvisa,
IMA, stroke)
Utilizzo proibito da FDA
2004
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LE “SOLUZIONI” DELLA RETE
ACQUISTO
SIBUTRAMINA IN RETE
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LE “SOLUZIONI” DELLA RETE
Antidotes in Depth 2011 Clinical Toxicology, Substances of Abuse and Chemical Emergencies
JWH Main clinical manifestations (n =29)
*other symptoms (frequency < 6%): syncope, hypertonia, chest tightness, clonus, choreoatetosis,
aphasia, diplopia, hypotension, hypertension, dyspnoea, vomiting
Conclusioni
• Cardiotossicità
 funzionale e/o lesionale
 patologia spesso multifattoriale e sostenuta da
meccanismi complessi
• tossicologia ≠ farmacologia
• apprropriatezza
 diagnosi
 monitoraggio / disposizione
 trattamento: farmaci poco noti + dosi particolari
• funzione centrale dei servizi specialistici (CAV)
• interazione fra specialisti
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Tossicità cardiaca
MECCANISMI ARITMOGENI e LESIONALI
20062009
Doxorubicin (DOX)
therapeutic uses  40-75 mg/m2/21-28 days
cumulative doses  > 450-550 mg/m2
overdoses
ACUTE CARDIOTOXICITY
SR Ca release channel and
SR Ca-ATP-ase impairment
ONSET: 24 - 48 hrs
Ballantyne, Marrs and Syversen - General and Applied Toxicology
Tossicità cardiaca
MECCANISMI ARITMOGENI e LESIONALI
20062009
Doxorubicin (DOX)
therapeutic uses  40-75 mg/m2/21-28 days
cumulative doses  > 450-550 mg/m2
overdoses
cumulative doses
> 450-550 mg/m2
CHRONIC CARDIOTOXICITY
DOX - Fe3+
complexes
direct free radical
stress
O2
SR Ca release channel and
SR Ca-ATP-ase impairment
alcoholic metabolites
(DOXOL)
O2H2O2
Iron
homeostasis
disregulation
ACUTE CARDIOTOXICITY
antioxidant pathways
(e.g. catalases)
ONSET: 24 - 48 hrs
Fe2+
QRS voltage,
QT interval
ST-T changes
premature ventricular contractions
ventricular tachycardia / bradycardia
AV / bundle-branch block
OH
cellular damage
apoptosis
Ballantyne, Marrs and Syversen - General and Applied Toxicology
ONSET: 3 months-4ys