Imaging integrato del nodulo polmonare Pier Francesco Rambaldi

Imaging integrato del nodulo polmonare
Pier Francesco Rambaldi, Olga Barbara Magliulo, Francesco Barbato, Luigi Mansi
Medicina Nucleare, Seconda Università degli Studi di Napoli
Il cancro del polmone è la principale causa di morte per tumore sia negli uomini che
nelle donne e rappresenta il 28% di tutte le morti per cancro in entrambi i sessi.
L’incidenza di tumori polmonari negli uomini ha raggiunto il suo picco ed è ora in
lieve calo, mentre nelle donne è in forte ascesa e negli ultimi dieci anni ha superato
quello della mammella come principale causa di morte per cancro.
L’incidenza varia in base all’età: bassa prima dei trenta anni, molto elevata tra i
sessantacinque e settanta. Numerosi sono i fattori di rischio che contribuiscono alla
sua insorgenza. L’esposizione ambientale ai cancerogeni ed in particolare al fumo di
sigaretta e’ oggi ritenuto il fattore eziologico più importante (7/10 casi). E’ stato
dimostrato che un uomo di 35 anni che fuma più di 25 sigarette al giorno, ha un
rischio di morire per cancro del polmone prima dei 75 anni del 13%. Inoltre tale
rischio aumenta in rapporto al numero di sigarette, alla durata e all’età di insorgenza
dell’ abitudine al fumo, al contenuto di nicotina, alla presenza o meno del filtro. Il
rischio relativo dei fumatori rispetto ai non fumatori e’ pari a 14, quello dei forti
fumatori e’ pari a 20. L’abbandono del fumo porta ad un progressiva riduzione del
rischio di contrarre cancro ai polmoni ma mai ad un suo completo annullamento.
Certo è anche il ruolo dell’esposizione passiva al fumo tra i fattori predisponenti al
cancro del polmone: numerosi studi hanno infatti dimostrato aumentati livelli di
sostanze cancerogene nel sangue di soggetti esposti passivamente al fumo di
sigaretta. Si è visto un aumentato rischio di tumori polmonari nelle mogli dei
fumatori: in un non fumatore l’esposizione passiva al fumo per 25 anni a partire
dall’infanzia raddoppia il rischio di tumore polmonare.
Definizione
Il nodulo polmonare solitario detto anche dagli anglosassoni “coin lesion,” è una
lesione rotondeggiante che non supera i tre centimetri di diametro, completamente
circondata da parenchima polmonare normale, senza altre anomalie associate. Le
formazioni superiori ai 3 cm. sono più propriamente dette masse e spesso sono di
natura maligna. L’incidenza del cancro nel contesto dei noduli polmonari (10-70%)
varia nelle differenti casistiche (1,2). Tra le lesioni benigne certamente i granulomi
costituiscono circa l’80% dei casi, gli amatomi il 10% (3,4). Solo la biopsia definisce
la diagnosi.
Tomografia computerizzata
La radiografia del torace identifica noduli polmonari solitari nel 0,09-0,2% dei
controlli eseguiti (5,6). L’eziologia del nodulo polmonare include differenti patologie
benigne, anche se il carcinoma broncogeno ha mostrato un incremento specie negli
anziani. Quando la natura maligna del nodulo è precocemente diagnosticata, la
sopravvivenza a 5 anni raggiunge anche l’80% (7). Una diagnosi tardiva è correlata
ad una sopravivenza del 5%. Lo sforzo dei clinici è quello di eseguire una corretta
diagnosi precoce dei noduli maligni, evitando comunque interventi chirurgici non
necessari in pazienti con patologie benigne o con cancro avanzato.
Diagnostica per immagini: nuove frontiere
La diagnosi di un nodulo polmonare generalmente è accidentale. La radiologia
tradizionale del torace fornisce informazioni sulle caratteristiche, le calcificazioni, il
pattern, le dimensioni e la crescita di queste lesioni. Tuttavia è la Tomografia
Computerizzata (TC) che consente meglio di valutare criticamente tali formazioni e
di suggerire la natura delle stesse con maggiore precisione.
I margini del nodulo forniscono due pattern relativamente specifici che suggeriscono
la diagnosi di cancro polmonare. Il primo è il segno della corona radiata, dato da un
sottile margine irregolare che si estende per 4-5mm. alla periferia del nodulo,
descritto inizialmente anche dalla radiografia tradizionale (3) che mostra
spiculature(6). La presenza margini dentellati si associa a lesioni ad intermedia
probabilità per patologia maligna mentre margini regolari suggeriscono una natura
benigna. Anche l’evidenza di calcificazioni nel contesto del nodulo suggeriscono una
patologia benigna. Le calcificazioni sono meglio valutate dalla TC rispetto alla Rx
standard (4). La TC è la tecnica di riferimento nello studio delle cacificazioni; la Rx
standard in questo caso ha una sensibilità, specificità e valore predittivo positivo
rispettivamente del 50, 87 e 93%. Un disposizione laminare o centrale delle
calcificazioni è caratteristica dei granuloma, mentre una lesione a “popcorn” è spesso
osservata negli amartomi. Presenza di calcificazioni retiformi o eccentriche sono
invece associate a lesioni maligne.
Quando sono disponibili precedenti studi radiologici il grado di crescita di un nodulo
può essere valutato in modo tale da determinare con precisione variazioni
volumetriche. Il tempo di raddoppiamento del carcinoma broncogeno raramente è
inferiore ad un mese o superiore ad un anno. Dal momento che la lesione è
considerata sferica, un aumento del diametro del 30% equivale ad un raddoppiamento
volumetrico. Un nodulo non evidente ad una controllo radiologico eseguito due mesi
prima è considerato dubbio. Quando una lesione al controllo radiografico appare
stabile per due anni tale può essere considerata benigna, anche se i cacinoidi ed i
carcinomi bronchio-alveolari talvolta presentano uno scarso grado di crescita (8),
pertanto tale soglia è messa in discussione.
Yankelevitz DF e coll (AJR 1997) hanno esaminato 156 noduli e masse solitarie di
diametro compreso tra 1 e 14 cm, solo in 74 casi erano disponibili precedenti
radiografie dalle quali si evinceva assente crescita in 26. Di queste ultime 9 sono
risultate essere maligne. Secondo questi autori, l’assente incremento dimensionale di
una lesione al follow-up di 2 anni ha valore predittivo di benignità del 65% (9)
quando valutato sulla base di controlli radiografici. Eventuali variazioni volumetriche
vanno accuratamente valutate mediante TC ad alta risoluzione che fornisce non solo
le dimensioni del nodulo ma anche specifiche caratteristiche morfo-strutturali. La
radiografia standard ha grossi limiti nella valutazione di piccoli noduli con un
margine di errore che è di 3-5 mm, ciò è particolarmente critico per quelle lesioni
nascoste da strutture ossee o mediastiniche. Anche per questo motivo il follow-up dei
noduli polmonari deve essere valutato con TC ad alta risoluzione. Non è ancora
definito quale sia il timing ottimale per il follow-up dei noduli dubbi. La TC ad alta
risoluzione piuttosto che con Rx standard deve essere eseguita ogni tre mesi nel
primo anno, mentre nel secondo ogni sei mesi(10).
Alcuni autori riportano esperienze preliminari che utilizzano algoritmi di
segmentazione bidimensionali dell’immagine TC. Si ottiene così successiva
ricostruzione computerizzata volumetrica del solo nodulo in immagine
tridimensionale virtuale per una migliore valutazione della variazioni di crescita al
follow-up. Questi dati sperimentali suggeriscono che un controllo a 30 giorni dopo la
prima scansione può mostrare minimi incrementi volumetrici (5 mm) suggestivi di
patologia maligna (11). Anche questa tecnica richiede un validazione su più ampia
casistica.
Densitometria TC
Consiste nella misurazione dei valori di attenuazione, espressi in unità Hounsfield,
confrontati a quelli ottenuti delle misurazioni rilevati con un “fantoccio”.
Generalmente i valori ottenuti sono più elevati per i noduli benigni rispetto a quelli
maligni. Zerhouni EA e coll. hanno utilizzato 264 unità Hounsfield come valore
soglia, superiore alla quale una lesione era considerata benigna. Altre autori hanno
suggerito 185 unità Hounsfield come valore critico nella definizione dei noduli
polmonari ottenendo però elevato numero di falsi negativi. L’utilizzo della
tomodensitometria non è però estesamente impigato per la difficile standardizzazione
e la variabilità intrinseca della tecnica (13).
TC con contrasto
Con l’introduzione della TC spirale il grado di enhancement di un nodulo polmonare
dopo somministrazione e.v. di mezzo di contrasto è un elemento che deve essere
sempre valutato. Zhang M e coll hanno rilevato che un incremento dopo
somministrazione di mdc di 20 unità Hounsfield suggerisce un processo maligno, con
sensibilità e specificità rispettivamente del 95-100% e 70-93% (14). Questa tecnica
necessita di più estesi studi per una completa validazione
Broncoscopia
La sensibilità della broncoscopia nei noduli polmonari solitari varia dell’20% all’80%
in funzione delle dimensioni, della sede (prossimità dell’albero bronchiale) della
lesioni e dalla selezione della popolazione studiata (15). Nei noduli inferiori ad 1,5cm
la sensibilità è del 10%, per quelli di 2-3cm. è del 40-60% (16).
Nei noduli che alla TC appaiono adiacenti a strutture bronchiali la sensibilità sale al
70% (17).
Fine-Needle Aspiration Biopsy transtoracica
Con questa tecnica è possibile caratterizzare lesioni polmonari anche nel 95% dei casi
quando sono periferiche. Nella valutazione delle lesioni maligne la sensibilità è
dell’80-95% e la specificità del 50-88%. Conces DJ e coll in uno studio su circa 200
pazienti hanno rilevato un valore predittivo positivo del 98.6% ed un valore predittivo
negativo del 96.6%(18).
Berquist TH. e coll. hanno riportato una sensibilità
superiore al 60% nell’identificazione di patologie maligne di diametro inferiore a
2cm. (8). Resta comunque una elevato numero di falsi negativi (3-29%) ed un elevata
incidenza di complicanze, come ad esempio il pneumotorace nel 30% dei casi.
Nodulo polmonare: quando impiegare le differenti risorse
La diagnostica per immagini ha avuto grande espansione nell’ultimo decennio,
consente una valutazione morfostrutturale e metabolica del nodulo polmonare.
Nessuna delle metodiche ha una accuratezza ottimale, pertanto il clinico ha il compito
di seguire rigidi protocolli che devono sempre partire però da una valutazione clinicoanamnestica rigorosa che deve cioè valutare al probabilità pre-test di quel paziente di
avere una patologia maligna: familiarità, fumo evidenza radiologica di patologia
polmonare in pregressi controlli, etc….
L’impiego di risorse, l’incremento di dosimetria erogata al paziente ed il ricorso a
metodiche più invasive nella definizione del nodulo polmonare deve sempre essere
correlato alla categoria di rischio (basso, intermedio, elevato) cui appartiene il
soggetto, anche se la definizione delle categorie di rischio certamente non è una
scienza esatta (19-22).
Pazienti a basso rischio:
• non fumatori
• non fumatori da almeno 7 anni
• diametro del nodulo < 15mm.
• età<45 anni
• margini regolari
Pazienti a rischio intermedio:
• fumatori (< 20 sigarette/giorno)
• non fumatori da almeno 7 anni
• diametro del nodulo 15-22mm.
• età 45-60 anni
• margini irregolari
Pazienti ad alto rischio:
• fumatori (>20 sigarette/giorno)
• diametro del nodulo >23mm.
• età >60 anni
• margini speculati e presenza del segno della corona radiata
Nei pazienti con nodulo polmonare, ma a basso rischio quindi con diametro della
lesione inferiore a 15mm, non sono eseguite indagini invasive (FNAB, broncoscopia)
perché queste tecniche hanno un elevato numero di falsi negativi nello studio di
piccole lesioni, peraltro sono gravate da una più elevata incidenza di complicanze. La
PET non viene eseguita perchè da un lato ha scarsa sensibilità nella definizione dei
noduli subcentimetrici (23), dall’altro la specificità è bassa per la captazione
aspecifica caratteristica di noduli infiammatori (patologie infettive e reumatologiche):
si tratta di pazienti che mostrano una più elevata probabilità per eziologia benigna per
cui è suggerito solo un stretto follow-up con TC ad alta risoluzione a 3,6,9,12,18 e 24
mesi.
Nei pazienti ad rischio elevato, con nodulo maggiore di 23mm. l’atteggiamento
diagnostico è chiaramente più aggressivo (videotoracoscopia, chirurgia). In questo
caso la PET non ha ruolo nella definizione diagnostica, ma può essere eseguita solo
per definire lo staging (TNM). Viceversa nei soggetti a rischio intermedio con
diametro del nodulo >15mm la PET è indispensabile strumento diagnostico per la
definizione metabolica: un elevato metabolismo di glucosio suggerisce un
atteggiamento aggressivo, mentre una scarsa captazione sposta tali pazienti nella
categoria a basso rischio, quindi suggerito il follow-up del nodulo con TC (24).
Dosimetria “principio di giustificazione di dose”
La TC e PET sono tecniche che erogano una discreta dose di radiazioni ionizzanti, è
chiaro che vanno eseguite solo quando strettamente necessarie, cioè la dosimetria
erogata al paziente deve essere giustificata da un adeguato vantaggio non solo
diagnostico ma anche terapeutico “principio di giustificazione di dose”. In
quest’ambito sia il radiologo che l’internista-oncoloco sono responsabili sia dal punto
di vista clinico che medico legale di un esame che comporta una specifica dosimetria
se non correttamente indicato. Quindi sia per problemi dosimetrici che per l’elevato
costo non è ancora chiaro qual’è il ruolo della TC nello screening dei tumori
polmonari. Alcuni autori suggeriscono l’impiego della TC a basse dosi nello
screening di pazienti a rischio con chiaro scopo di ridurre la dosimetria. Henschke CI
e coll. hanno valutato 1000 pz ad elevato rischio per cancro del polmone con TC a
basse dosi identificando 233 (23%) soggetti con noduli polmonari non calcifici: 27
(12%) dei quali subcentimetrici maligni(23,24). Certamente in questo gruppo di
pazienti la PET ed il FNAB avrebbero avuto utilità limitata per la scarsa sensibilità
nella definizione di noduli subcentimetrici (25). Marshall D e coll. hanno calcolato
che un programma di screening su categorie a rischi determina una costo stimato per
vita salvata di $93,000 (26).
Tomografia ad Emissione di Positroni: cos’è, ha un ruolo clinico oggi, quando?
La PET è una tecnica che utilizza isotopi radioattivo positroni emittenti che
somministrati per via endovenosa consentono di valutare differenti percorsi
metabolici. L’importanza clinica della metodica in oncologia e in particolare nel
tumore del polmone è legata alla possibilità di utilizzare un analogo del glucosio, un
radionuclide emettitore di positroni: il fluoro-18 desossiglucosio (FDG) (27,28). Nei
tumori maligni aumenta il metabolismo glucidico, in particolare quello anaerobico,
quindi la captazione di FDG. L’aumento della captazione precede l’alterazione
morfostrutturale, la sua riduzione dopo terapia avviene prima delle alterazioni
anatomiche. Captano lesioni primitive, secondarie (metastasi) e recidive con un buon
rapporto tumore/fondo. L’intensità della captazione dipende sia dalla malignità
biologica (dissociazione flusso-metabolismo) che da fattori aspecifici (aumento di
flusso e metabolismo). Tuttavia anche altri fattori fisiopatologici possono influire
sulla distribuzione del tracciante (digiuno, valori di glicemia, diabete). L’avvento
della PET ha avuto un grande impatto nella diagnosi e nella stadiazione del tumore
del polmone. La sensibilità e specificità della PET sono superiori alla TC. Trova
indicazione nella valutazione diagnostica del nodulo e nelle masse polmonari,
confermando o escludendo la malignità della lesione: recenti studi hanno evidenziato
una sua elevata accuratezza nel differenziare lesioni maligne da quelle benigne
raggiungendo un sensibilità del 97% e una specificità del 78%. La riduzione della
sensibilità è soprattutto dovuta all’aumento di captazione anche in caso di infezioni
batteriche. La sensibilità può ridursi in caso di lesioni molto piccole (<0.7 cm).
Qualche falso negativo può essere dovuto ad una neoplasia a basso metabolismo
come i carcinoidi (29), il carcinoma a cellule broncoalveolari (30), o in pazienti con
elevati valori ematici di glucosio. Prima di eseguire uno scan PET, infatti, si consiglia
una valutazione della glicemia. Tuttavia una PET negativa, soprattutto per lesioni >1
cm, fa quasi completamente escludere carattere di malignità della lesione, o
comunque dà un indice prognostico positivo. Va ben inteso che in questi casi una
scarsa captazione di FDG suggerisce una lesione benigna ma non esclude un tumore a
basso metabolismo quindi a bassa aggressività. Pertanto quello che sembra un falso
negativo in realtà definisce il grading della lesione, che comunque deve essere in
follow-up con TC perché come già detto il paziente ricade nella categoria a basso
rischio che non richiede indagini aggressive.
La PET trova indicazione anche nella stadiazione, nel valutare la risposta alla terapia
e nella valutazione precoce delle recidive: è superiore alla TC nella stadiazione del
mediastino andando ad individuare anche piccoli linfonodi metastatici (fig.1,2).
Molti studi hanno dimostrato che la PET nello studio dei linfonodi mediastinici (31)
ha una sensibilità media del 84% (57% con la TC), e una specificità dell’89% (82%
con la TC), anche se però va sottolineato che non è in grado di localizzarli
anatomicamente, come invece consente la TC, questo suggerisce l’importanza della
sovrapposizione delle immagini ottenute con le due metodiche PET-TC. Maggiore
specificità è ottenuta con l’impiego di apparecchi PET-TC che consentono
l’acquisizione contemporanea di immagini metaboliche (PET) e morfologiche (TC)
riducendo così il numero di falsi positivi da un lato e migliorando il dettaglio
anatomico dall’altro.
Un grande vantaggio della PET è la modalità di scansione total-body, che permette di
ottenere immagini tomografiche anche delle metastasi extratoraciche (32): ha una
maggiore specificità diagnostica rispetto alla scintigrafia ossea nella valutazione delle
metastasi scheletriche, e inoltre permette di studiare anche le parti molli e i visceri
(fig.3).
Una scarsa sensibilità è riportata nello studio delle metastasi cerebrali per l’elevato
metabolismo intrinseco del parenchima cerebrale che maschera spesso lesioni
cerebrali metastatiche. In questi casi è più utile la PET-TC rispetto alla PET perchè il
dato morfologico è correlato a quello funzionale (fig.4).
La metodica fornisce anche indicazioni prognostiche: valuta la risposta alla radio- e
alla chemio-terapia e ha una maggiore accuratezza rispetto alla TC nel predire una
recidiva tumorale.
I tumori recidivanti dopo terapia (radio e chemio) accumulano avidamente il
tracciante. Di conseguenza il SUV (attività rilevata nella massa rispetto dose
iniettata) delle masse che contengono cellule neoplastiche è più alto rispetto ai SUV
delle regioni (masse benigne o tessuto cicatriziale) dove non si ha recidiva tumorale.
Il livello di captazione del 18F-FDG nel tumore (misurato con il SUV) è correlato
con la prognosi. In uno recente studio si è visto che quando il SUV supera il valore di
10, la sopravvivenza media è inferiore a 11,4 mesi. Quando è inferiore a 10, la
sopravvivenza media è 24,6 mesi. Il SUV è influenzato dalla glicemia e dalle
dimensione del tumore.
La medicina nucleare tradizionale nella valutazione del tumore polmonare conserva
ancora un ruolo nella stadiazione della patologia: la scintigrafia ossea per la
valutazione delle metastasi scheletriche, importante soprattutto per la non ancora
buona disponibilità della PET sul territorio, lo studio funzionale del parenchima
polmonare, utilissimo nella stadiazione prechirurgica del paziente, e lo studio con
octreotide marcato dei carcinoidi polmonari i quali presentano scarso uptake
dell’FDG.
I centri dove la PET non può essere eseguita, la SPECT con depreotide permette una
valutazione non invasiva alternativa. Il Depreotide è un analogo della somatostatina e
permette lo studio dei noduli polmonari che esprimono tali recettori. Un più rispetto
impiego è quello dell’octreotide marcato, un analogo della somatostatina che è
indicato per la caratterizzazione recettoriale dei carcinoidi bronchiali, e nei casi
inoperabili è presupposto fondamentale per il trattamento farmacologico con analoghi
della somatostatina (fig.5).
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