La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e

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La sindrome linfoproliferativa
autoimmune:
basi molecolari e fenotipo
clinico della malattia
Fabio Cardinale*
Maria S. Loffredo* **
Iolanda Chinellato*
Riccardina Tesse*
Fernanda Cristofori*
Francesca Di Domenico*
Felicia Mastrototaro*
Annarita Cappiello*
Lucio Armenio*
Clinica Pediatrica
“S. Maggiore”,
Dipartimento di
Biomedicina dell’Età
Evolutiva, A.O. Policlinico,
Università di Bari;
**
INSERM Unité 768,
Hôpital Necker
“Enfantes-Malades”, Parigi
*
[email protected]
Introduzione
Descritta per la prima volta all’incirca 40 anni or sono da Canale e
Smith 1, da cui la denominazione anche di Canale-Smith Syndrome,
la sindrome linfoproliferativa autoimmune (ALPS) rappresenta la prima malattia descritta nell’uomo eziologicamente correlata ad un difetto primitivo dell’apoptosi linfocitaria. Il termine apoptosi (dal greco
απoπτώσις, ovvero απo- per allontanamento e -πτώσις per caduta), in riferimento alla caduta programmata delle foglie durante l’autunno, indica
il processo di eliminazione selettiva delle cellule anormali e/o delle
cellule divenute inutili durante l’embriogenesi e svolge, dunque, il ruolo
essenziale di garante del mantenimento dell’omeostasi cellulare e dei
meccanismi della tolleranza immunologica.
Patogenesi
L’apoptosi può essere indotta attraverso differenti stimoli, quali esposizione a radiazioni ionizzanti, composti chimici o farmaci, allontanamento di fattori di crescita (cytokines withdrawal) o attivazione di
recettori altamente specializzati 2, denominati recettori di morte o, in
lingua anglosassone, death receptors. I death receptors costituiscono
un sottogruppo della superfamiglia dei recettori del TNF (Tumor Necrosis Factor). Questi recettori partecipano a differenti tappe di controllo
dello sviluppo e della regolazione del sistema immunitario e la loro
attivazione conduce ad alcuni processi cellulari che si realizzano nel
contesto della proliferazione, della sopravvivenza e della differenziazione cellulare, oltre che dell’apoptosi. Tra i 26 membri che compongono questa superfamiglia, soltanto otto di essi contengono un dominio
intracitoplasmatico, denominato Death Domain (DD), che assicura
l’interazione con proteine intracellulari indispensabili per l’attivazione
della via del segnale che conduce all’apoptosi. Nell’ambito del sottogruppo dei death receptors, il recettore FAS riveste un ruolo essenziale
nell’eziopatogenesi dell’ALPS.
Brevemente, in seguito all’interazione del recettore di membrana FAS
con il suo ligando, denominato FAS-ligando (Fig. 1), si realizzano delle
modificazioni strutturali a carico del DD di FAS che consentono l’associazione di quest’ultimo con il DD di altri recettori viciniori, la successiva
trimerizzazione di FAS a livello della membrana cellulare e la sua internalizzazione attraverso un meccanismo di endocitosi. Quest’ultima fase
rappresenta uno step critico 3 per la successiva formazione ottimale di
un complesso intracellulare multimolecolare denominato Death InduRivista di Immunologia e Allergologia Pediatrica • 02/2008 • 23-31
23
FIG. 1.
Signaling pathway dell’apoptosi attivato dal recettore FAS (da Lee et al., 2006 3, mod.).
cing Signaling Complex (DISC) 4. Questo complesso è formato da una molecola adattatrice, FADD (Fas-Associating protein with Death
Domain o MORT-1), capace di interagire attraverso la sua porzione C-terminale con il DD di
FAS. FADD contiene un secondo dominio d’interazione proteico, denominato Death Effector
Domain (DED) 5, che consente il reclutamento
delle molecole procaspasi-8, procaspasi-10 e
FLIP 6. Le procaspasi-8 e -10 sono delle cisteinproteasi appartenenti alla famiglia delle caspasi, generalmente presenti nel citoplasma
sotto forma di proenzimi, i quali, attraverso sequenziali clivaggi proteolitici, possono autoattivarsi nel contesto del DISC 7 e indurre l’apoptosi. La molecola FLIP svolge un ruolo regolatore; esso, infatti, stabilizza il DISC e può anche
inibire l’attivazione delle procaspasi 8 9.
Classificazione
I meccanismi molecolari sottostanti l’ALPS
sono stati per la prima volta messi in luce nel
1995, epoca in cui Rieux-Laucat e Fischer 10 11
hanno dimostrato la presenza di mutazioni
a carico del gene FAS in pazienti con deficit
dell’apoptosi. Successivamente è stato dimo-
24
strato il ruolo eziopatogenetico anche di altri
geni coinvolti nella via del segnale dell’apoptosi, quali FAS-ligando e le caspasi-8 e -10.
Attualmente, pertanto, sulla base del difetto
molecolare e della presenza o meno di un
deficit dell’apoptosi linfocitaria mediata dal
recettore FAS, l’ALPS viene classificata in cinque sottogruppi (Fig. 2) 12:
• ALPS di tipo O conseguente a mutazioni
omozigoti del gene FAS associate ad un
deficit dell’apoptosi generalmente di grado severo;
• ALPS di tipo Ia conseguente a mutazioni
eterozigoti del gene FAS associate ad un
deficit dell’apoptosi di grado moderato;
• ALPS di tipo Ib conseguente a mutazioni
del gene FAS-ligando in assenza di un deficit di apoptosi;
• ALPS di tipo II caratterizzata da mutazioni a
carico di altri geni coinvolti nel signaling
pathway mediato da FAS, quali FADD, caspasi-8 e -10, associate ad un deficit dell’apoptosi generalmente di grado lieve-moderato;
• ALPS di tipo III, in cui i pazienti presentano
una sequenza wild-type dei geni con ruolo noto nell’ALPS ed un test dell’apoptosi
nella norma.
La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e fenotipo clinico della malattia
FIG. 2.
Difetti molecolari associati ai singoli sottogruppi dell’ALPS.
Più recentemente è stato identificato un nuovo sottogruppo, denominato ALPS di tipo Im 13,
in quanto caratterizzato da una condizione
di mosaicismo dell’espressione del gene FAS,
derivante dalla coesistenza nello stesso paziente di alcune popolazioni di cellule ematopoietiche portatrici di un gene FAS mutato
e di altri tipi cellulari e/o tessuti in cui il gene
FAS risulta essere wild-type.
L’espressività clinica dei difetti molecolari alla
base di ciascun sottogruppo sarà discussa
oltre.
Epidemiologia
L’ALPS rappresenta una condizione rara, osservata in individui di entrambi i sessi e razze
diverse, sulla cui incidenza ancora oggi non
esistono stime definitive. Infatti, soltanto negli
ultimi anni si è giunti ad una accurata definizione delle basi molecolari e del fenotipo
clinico di quest’affezione, da cui la difficile stima della reale frequenza nella popolazione
generale. Molti casi descritti in passato 1 14-17
di sindrome linfoproliferativa idiopatica, spesso associata a fenomeni di autoimmunità,
sono stati successivamente diagnosticati
come ALPS in virtù del riscontro di mutazioni a
carico del recettore FAS. Inoltre, gli stessi difetti
molecolari ad oggi riconosciuti responsabili
dell’ALPS presentano una penetranza clinica
estremamente variabile e, pertanto, lo spettro
delle manifestazioni cliniche, immunologiche
ed ematologiche presenti negli individui affetti può passare da un quadro clinico quasi
silente ad uno assai severo con esordio nelle
prime epoche di vita.
Fenotipo clinico
La triade clinica patognomonica dell’ALPS è
costituita dalla coesistenza di:
a)sindrome linfoproliferativa;
b)citopenia autoimmune;
c)aumentata suscettibilità a neoplasie maligne.
La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e fenotipo clinico della malattia
25
a) La sindrome linfoproliferativa rappresenta la manifestazione clinica più importante
nei pazienti affetti da ALPS (Fig. 3) ed esordisce generalmente già nei primi 5 anni di
vita. In alcuni casi di maggiore severità essa
può addirittura essere presente già alla nascita, indicando uno sviluppo della malattia
in epoca prenatale. Tale sindrome si caratterizza principalmente per la presenza di una
splenomegalia di proporzioni variabili da un
paziente all’altro, da massiva (talora fino alla
regione pelvica, con distensione della parete
addominale) a moderata e con andamento
tipicamente fluttuante nel singolo individuo
affetto; in genere essa persiste indefinitamente nei pazienti non sottoposti a splenectomia,
intervento questo a cui vengono sottoposti
quasi tutti i pazienti nel corso degli anni a
causa delle frequenti complicanze secondarie (ipersplenismo, elevato rischio di rottura
traumatica della milza, ecc.) 18.
In alcuni casi è possibile osservare anche
un’epatomegalia di grado lieve-moderato,
generalmente non associata ad alterazioni
degli indici di funzionalità epatica.
Le linfoadenopatie sono tipicamente multifocali (laterocervicali, ascellari, epitrocleari,
preauricolari, sottomandibolari, epitrocleari,
inguinali e, più raramente, anche mediastinici e retroperitoneali) e presentano dimensioni variabili nel tempo; esse, infatti, possono
andare incontro ad involuzione spontanea,
divenendo pressoché impalpabili nel corso
dell’adolescenza e dell’età adulta, oppure
possono in breve tempo divenire talmente voluminose da modificare il profilo anatomico
del paziente (Fig. 3) 18.
b) L’autoimmunità è, per definizione, universale nell’ALPS e la sua reale incidenza è
probabilmente sottostimata, in virtù della impossibilità di ricercare nei pazienti affetti tutti
gli autoanticorpi potenzialmente implicati
nella patogenesi della malattia, oltre che per
la estrema variabilità di esordio del quadro
clinico, spesso silente durante tutta l’infanzia
e l’adolescenza dell’individuo affetto. Complessivamente, le manifestazioni autoimmuni
(Fig. 4) sono state riscontrate nel 70% dei casi
diagnosticati di ALPS, con più frequente interessamento della linea eritropoietica. L’anemia emolitica autoimmune Coombs-positiva
rappresenta, infatti, il quadro clinico di più frequente riscontro, seguita dalla trombocitopenia immuno-mediata, con valori di piastrine
talvolta inferiori a 10.000/μl, e dalla neutrope-
26
FIG. 3.
Segni clinici dell’ALPS.
La splenomegalia (A) e le linfoadenopatie (B)
sono facilmente rilevabili.
nia autoimmune. In numerosi pazienti è stata, tra l’altro, evidenziata la presenza di anticorpi anti-cardiolipina e anti-neutrofili, senza,
tuttavia, alcuna correlazione con il rischio di
sviluppare complicanze trombotiche o infettive 19. Nel 1997 è stato descritto per la prima
volta da Sneller et al. 20 un caso severo di poliradicolonevrite (sindrome di Guillain-Barré);
manifestazioni meno frequenti sono anche
la glomerulonefrite, l’uveite, l’artrite, l’epatite,
il diabete e i rash cutanei di tipo orticarioide.
c) L’elevato rischio di sviluppare nel corso
degli anni neoplasie maligne rappresenta la
principale causa di morte nell’ALPS. In particolare, uno studio condotto c/o il National
Institutes of Health (NIH) statunitense su una
popolazione di 100 individui, appartenenti a 26 famiglie, tutti portatori di mutazioni a
carico del gene FAS, avrebbe dimostrato in
questi soggetti la presenza di un rischio significativamente maggiore di sviluppare linfomi
rispetto alla popolazione generale; più precisamente, in presenza di mutazioni localizzate
nel DD del recettore FAS, ovvero della regione
critica per l’attivazione della cascata apoptotica, il paziente avrebbe un rischio 14 volte
superiore di sviluppare un linfoma non-Hodgkin e 51 volte superiore di andare incontro ad un linfoma di Hodgkin. L’età media di
sopravvivenza in questi individui è stata di 28
La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e fenotipo clinico della malattia
FIG. 4.
Frequenza delle manifestazioni autoimmuni (da Worth et al., 2006 12, mod.).
anni 21. Il rischio di complicanze neoplastiche
aumenterebbe con l’avanzare dell’età del
soggetto, come dimostrato dal caso di un
paziente che nel corso della propria vita ha
sperimentato due differenti linfomi 21. Sotto il
profilo terapeutico, il trattamento e la risposta
alla terapia nei linfomi associati all’ALPS risulta essere sovrapponibile a quello dei pazienti
non affetti da ALPS 21. È di un certo interesse il
riscontro in alcuni pazienti in età pediatrica e
adulta affetti da leucemie o linfomi a cellule
T di mutazioni somatiche a carico del gene
FAS e della caspasi-10, sottolineando il probabile ruolo di questi ultimi come geni oncosoppressori 22.
Caratteristiche
immunologiche e di
laboratorio
Le principali caratteristiche immunologiche e
di laboratorio dei pazienti affetti da ALPS sono
schematicamente riportate nella Tabella I.
In questo paragrafo ci soffermeremo soltanto
su alcuni aspetti universalmente ritenuti fondamentali per la diagnosi di ALPS, ovvero l’incremento percentuale delle Double Negative
T cells (DNTCs) nel sangue periferico, l’elevazione nel siero dei livelli di FAS-ligando solubile (sFAS-ligando) e interleuchina-10 (IL-10) e,
infine, la presenza di un deficit dell’apoptosi
linfocitaria.
La presenza di una popolazione policlonale
di linfociti T CD4- CD8- TCRαβ+, denominata
DNTCs, rappresenta una caratteristica fenotipica piuttosto costante nell’ALPS. Nei soggetti
affetti la percentuale di DNTCs può variare
comunque dall’1 fino al 60% della popolazione totale di linfociti T-αβ, contrariamente
ai soggetti normali, nei quali si rinvengono
generalmente valori inferiori al 2%. Nel 2001,
in particolare, Blessing et al. 23 hanno meglio
definito il fenotipo di questa sottopopolazione linfocitaria periferica. Si tratta di linfociti T,
i quali esprimono il CD3, i marcatori di attivazione CD69 e HLA-DR, e il CD45RA; al contrario, essi non esprimono tanto il CD4 e il CD8,
quanto il marcatore CD45 RO. Il ruolo preciso delle DNTCs non è ancor oggi chiaro e,
in particolare, nessuna correlazione è stata
riscontrata tra livello di DNTCs nel sangue circolante e severità della sindrome.
I pazienti affetti da ALPS presentano, inoltre,
una tipica polarizzazione di tipo T-helper-2
(Th2) del profilo citochinico linfocitario 24. Essi,
infatti, presentano in genere un alterato rilascio in vitro delle citochine di tipo Th1 (es. IL-2,
IL-12 e INF-γ) e aumentati livelli di citochine
di tipo Th2 (es, IL-4, IL-5, IL-10) 24. In particolare, in studi più recenti, sono stati riportati livelli molto elevati di IL-10 nel siero e nei tessuti
linfoidi degli individui affetti. A conferma di
ciò sono stati riscontrati elevati livelli anche
di RNA messaggero (mRNA) dell’IL-10 nei tessuti, nelle cellule mononucleate del sangue
periferico (PBMCs) e, in maniera più marcata, nelle DNTCs, in correlazione con la severità
della malattia 25. Sembra probabile, dunque,
che la sovraespressione di questa citochina
svolga un ruolo importante nel promuovere
l’espressione clinica dell’ALPS negli individui
con deficit dell’apoptosi linfocitaria 24 25.
La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e fenotipo clinico della malattia
27
Tab. I.
Caratteristiche immunologiche e di laboratorio tipiche dell’ALPS; in grassetto gli elementi ritenuti di maggior rilievo per la diagnosi.
Caratteristiche immunologiche e di laboratorio dell’ALPS
Linfociti
Relativa o assoluta linfocitosi con coinvolgimento dei linfociti T e B
Elevati livelli di linfociti T TCR αβ+CD4-CD8- (DNTCs > 2%)
Elevati livelli di cellule HLA DR- e CD57+
Deficit dell’apoptosi al test in vitro su colture di linfociti attivati
Granulociti
Neutropenia
Eosinofilia
Immunoglobuline
Elevati livelli di IgG, IgA e/o IgM
Autoimmunità
Autoanticorpi anti-eritrociti, anti-piastrine, anti-neutrofili, ecc.
Fattori solubili nel siero
Elevati livelli di IL-10 nel siero
Elevati livelli di sFas-L nel siero (> 2 ng/mL)
Lo studio funzionale dei linfociti viene eseguito attraverso il test dell’apoptosi. Quest’ultimo viene effettuato su popolazioni di
cellule mononucleate del sangue periferico
(ottenute previa separazione mediante Ficoll) stimolate inizialmente con fitoemoagglutinina (PHA) e poi mantenute in coltura,
per complessivi 9 giorni, con l’aggiunta di IL2. Le cellule T attivate vengono infine incubate con un anticorpo monoclonale anti-FAS
(APO-1), così da rilevare in citofluorimetria la
percentuale di linfociti che vanno incontro
ad apoptosi.
Iter diagnostico
In sintesi, in presenza di un paziente con quadro clinico suggestivo di ALPS, sarà necessario valutare:
1. il valore percentuale delle DNTCs nel sangue periferico;
2. i livelli di sFAS-ligando nel siero;
3. la presenza di un deficit dell’apoptosi linfocitaria.
Può essere utile, eventualmente, anche determinare i livelli di IL-10 nel siero. In presenza
di valori patologici, la diagnosi di conferma
deriverà dall’eventuale riscontro, con l’analisi molecolare, di mutazioni a carico di FAS o
degli altri geni coinvolti nella cascata apoptotica.
Descrizione dei singoli
sottotipi di ALPS
In questo paragrafo cercheremo di illustrare
28
schematicamente le caratteristiche di ciascuna forma di ALPS attraverso, laddove possibile, la descrizione di alcuni casi clinici.
ALPS di tipo 0
Questa categoria raggruppa i pazienti portatori di mutazioni omozigoti nulle del gene codificante per la proteina FAS, ovvero di mutazioni
responsabili di un’assenza completa di espressione del recettore alla superficie dei linfociti T
attivati e di una resistenza completa all’apoptosi indotta da FAS. I pazienti affetti presentano
un fenotipo clinico estremamente severo, con
esordio in epoca prenatale. Per tale ragione
essi, in genere, sopravvivono soltanto se sottoposti a trapianto di midollo osseo.
Il primo caso di ALPS 0 è stato descritto nel
1995 da Rieux-Laucat et al. 11. Il paziente, nato
da una coppia di genitori consanguinei, presentava già nella seconda settimana di vita
una sindrome linfoproliferativa severa con
epatosplenomegalia massiva (Fig. 5) associata a disordini autoimmuni, ovvero anemia
emolitica, neutropenia e trombocitopenia.
Una percentuale superiore al 70% dei linfociti
periferici presentava nel piccolo paziente un
fenotipo CD4-CD8- TCRαβ+ e lo studio funzionale dell’apoptosi (Fig. 6) dimostrava la presenza di un difetto funzionale e di espressione
della proteina FAS di grado severo. L’analisi
molecolare confermava infine la diagnosi di
ALPS di tipo 0 grazie alla dimostrazione della
presenza di una mutazione omozigote rappresentata da un’ampia delezione di 290 paia di
basi nella regione codificante per il DD di FAS.
Entrambi i genitori risultavano portatori della
La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e fenotipo clinico della malattia
medesima mutazione in eterozigosi. Successivamente il paziente veniva sottoposto a trapianto di midollo osseo, a causa della scarsa
risposta al trattamento con corticosteroidi.
ALPS di tipo I
ALPS Ia. Nell’ambito delle forme di ALPS con
difetto molecolare noto l’ALPS Ia rappresenta
senza dubbio la forma più frequente. Ad oggi
sono circa un centinaio i casi di pazienti risultati portatori di mutazioni eterozigoti del gene
FAS 21 23 26. Queste mutazioni determinano
un’alterazione funzionale di FAS, da cui deriva
un deficit moderato di espressione del recettore sulla membrana cellulare, associato ad
un deficit di apoptosi di grado generalmente
da lieve a moderato. Tali mutazioni possono
essere rinvenute su tutta la lunghezza della
sequenza codificante di FAS, sebbene esse
si localizzino con maggiore frequenza (60%)
nell’esone 8 e nell’esone 9, il quale codifica
per il death domain del recettore 3 27 29.
ALPS Ib. Fino ad oggi sono stati descritti in
letteratura soltanto 3 casi di questa forma.
In uno di essi il quadro clinico di esordio è
stato quello di una sindrome linfoproliferativa cronica associata a manifestazioni di
LES; l’analisi di mutazione per il gene FAS
è risultata normale, mentre è stata riscontrata una delezione eterozigote di 84 paia
di basi del gene codificante per FAS-ligando 30. In questa forma, ovviamente, lo studio
dell’apoptosi linfocitaria mediata da FAS
risulta normale, in virtù dell’esclusivo coinvolgimento del FAS-ligando e non del suo
recettore FAS.
ALPS di tipo II
In questo sottogruppo rientrano alcuni pazienti, i quali, pur in presenza di una sequenza wild-type sia del recettore FAS che del suo
ligando, mostrano un deficit dell’apoptosi
linfocitaria. Il difetto molecolare sottostante
l’ALPS II interessa, infatti, geni codificanti per
proteine che agiscono a valle della via del
segnale attivata da FAS. Nel 1999 Wang et
al. 31 hanno per la prima volta dimostrato in
due pazienti affetti da ALPS la presenza di
una forma mutata del gene codificante per
la caspasi-10, la quale svolge un ruolo fondamentale per la formazione del complesso multi-molecolare (DISC), che si genera a
valle del recettore FAS, e, dunque, per la trasmissione del segnale apoptotico. Tuttavia
altre molecole che partecipano alla via del
FIG. 5.
TAC addome in paziente affetto da ALPS 0.
segnale dell’apoptosi (es. DAXX o Death Domain Associated protein) potrebbero essere
responsabili del fenotipo II.
ALPS III
I pazienti raggruppati in questo sottotipo,
presentano un fenotipo clinico piuttosto sfumato (es. manifestazioni autoimmuni isolate) e spesso ad esordio tardivo; l’analisi di
mutazione risulta normale per i geni con
ruolo noto nella genesi delle varie forme di
ALPS e il test dell’apoptosi linfocitaria indotta
da FAS è sovrapponibile a quello ottenuto
in un soggetto sano. È alquanto plausibile,
dunque, ipotizzare il ruolo di geni coinvolti in
un pathway dell’apoptosi linfocitaria attivato da death receptors differenti da FAS.
FIG. 6.
Studio funzionale dell’apoptosi in paziente ALPS 0
e in individuo di controllo.
La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e fenotipo clinico della malattia
29
Trattamento ed evoluzione
clinica
Nella maggior parte dei casi di grado lieve-moderato, le manifestazioni cliniche non
giustificano un trattamento a lungo termine.
Nei casi di maggiore severità, la natura dei
sintomi deve guidare nella scelta dell’atteggiamento terapeutico più appropriato. La terapia con glucocorticoidi, farmaci citotossici,
quali metotrexate, 6-mercaptopurina o citosina arabinoside, e con le immunoglobuline
per via endovenosa consente generalmente
di ottenere un transitorio miglioramento clinico della sindrome linfoproliferativa e delle
manifestazioni autoimmuni. Nel 2002 è stato
pubblicato uno studio condotto su 2 pazienti
affetti da ALPS di tipo Ia e 5 affetti da ALPS di
tipo III, tutti di nazionalità belga 32. Gli autori
hanno dimostrato che in seguito al trattamento con Fansidar, un’associazione di due
farmaci classificati come anti-folati, rappresentati più precisamente da sulfadossina e
pirimetamina, generalmente utilizzati nella
terapia della malaria, 6 pazienti su 7 hanno
riportato una reversione del deficit dell’apoptosi linfocitaria precedentemente osservato
e un significativo miglioramento clinico con
progressiva regressione delle linfoadenopatie e normalizzazione della conta leucocitaria
(riduzione dei linfociti del sangue periferico e
modesto incremento dei neutrofili); inoltre l’interruzione del trattamento in 2 pazienti non
ha comportato una ripresa dei sintomi. Il Fansidar sembrerebbe capace di indurre l’apoptosi nei linfociti attivati attraverso l’attivazione
del pathway mitocondriale dell’apoptosi 32 33.
Tuttavia studi a lungo termine sono necessari
per ben definire l’efficacia di questo farmaco.
La splenectomia rappresenta la scelta terapeutica di elezione in caso di ipersplenismo.
Infine in casi gravi e refrattari ad ogni trattamento farmacologico, si può ricorrere al trapianto di midollo osseo allogenico, il quale
ha consentito in alcuni pazienti di ottenere
una correzione del deficit funzionale di FAS e
la scomparsa delle manifestazioni cliniche e
biologiche tipiche di questa patologia 34 35.
Il follow-up a lungo termine eseguito in pazienti affetti da ALPS ha consentito di dimostrare che, nei casi di severità lieve-moderata,
la sindrome linfoproliferativa tende a regredire nel corso del tempo fino a scomparire
completamente in età adulta 36. Inoltre, è interessante notare come sia stata riportata in
alcuni pazienti una diminuzione paradossale
30
delle dimensioni dei linfonodi in corso di episodi infettivi intercorrenti, probabilmente a seguito della attivazione di altre vie dell’apoptosi, attraverso le quali le cellule in attiva proliferazione sarebbero eliminate 1.
L’ipergammaglobulinemia e il tasso di linfociti T DN tendono a rimanere stabili nel corso
del tempo. Le manifestazioni autoimmuni, infine, sono generalmente ben controllate con il
trattamento terapeutico su riportato.
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La sindrome linfoproliferativa autoimmune: basi molecolari e fenotipo clinico della malattia
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