Iavarone Men2

Corso di Laurea Medicina e Chirurgia
Prof. Claudio Iavarone
Le MEN
LE MEN
DEFINIZIONE
Le neoplasie endocrine multiple rappresentano delle
sindromi ereditarie a trasmissione
mendeliana ,caratterizzate dalla comparsa di
neoplasie che coinvolgono contemporaneamente
più ghiandole endocrine quali paratiroidi , ipofisi ,
pancreas , tiroide e midollare del surrene .
LE MEN
CLASSIFICAZIONE
1.
2.
3.
4.
MEN1 (sindrome di Wermer)
MEN 2 (sindrome di Sipple)
Malattia di von Hippel Lindau
Neurofibromatosi
MEN 1
tumori paratiroidi
Neoplasie enteroepatiche (gastrinomi,
insulinomi..)
Tumori adenoipofisi
MEN 1
 ereditarietà autosomica dominante con alta
penetranza ma espressività variabile.
Età interessata tra i 20 ed i 60 anni
La sintomatologia è determinata
dall’iperattività ormonale generata dalle
diverse neoplasie
I tumori ipofisari e pancreatici possono
causare segni compressivi locali
MEN 1
DIAGNOSI GENETICA E PROFILASSI
DELLA MEN1
 identificazione del gene della menina
 locus 11q13  identificazione dei
portatori asintomatici
MEN 1
Neoplasie adenoipofisarie
Prolattinomi ( 15%)
Altri adenomi (ACTH, ormone della
crescita …)
 adenomi non secernenti (2%)
Classificazione anatomica
degli adenomi ipofisari
Microadenomi: dimensioni < 10 mm
Macroadenomi: dimensioni > 10 mm
Adenomi a solo sviluppo endosellare
Adenomi a sviluppo extrasellare
Sintomi dei tumori ipofisari: effetti
compressivi
Cefalea
a) Stiramento della dura madre
b) Idrocefalo (raro)
Difetti del campo visivo
Fibre retiniche nasali compresse dal tumore
Paralisi dei nervi cranici ed epilessia del lobo temporale
estensione laterale del tumore
Rinorrea di liquor
al di sotto della estensione del tumore
Sintomi dei tumori ipofisari:
effetti ormonali
- Adenoma GH-secernente: gigantismo (insorgenza in età
giovanile), acromegalia (insorgenza in età adulta)
- Adenoma ACTH-secernente: malattia di Cushing
- Prolattinoma: sindrome iperprolattinemica
- Tireotropinoma: ipertiroidismo da inappropriata
secrezione di TSH
- Gonadotropinoma: sintomatologia sfumata ed aspecifica
PROLATTINA (PRL)
Livelli circolanti basali 5-25 ng/ml ma grande variabilità per
secrezione pulsatile (max nel sonno)
stress (esercizio strenuo, ipoglicemia)
suzione capezzolo o stimolo parete toracica
- PRL
CONTROLLO SECREZIONE
inibitore (prevalente): DA → recettori lactotropi → ↓ PRL: ammesso retrocontrollo:  PRL→ + DA
Lactotropi: ↑ PRL
IPOTALAMO
- GnRH
Tireotropi: ↑TSH

stimolatore: TRH
Ossitocina
- FSH-LH
PRL
NERVOSO: riflesso neuroendocrino suzione
Ipertrofia
↑ PRL
ORMONALE: ESTROGENI → recettori specifici in lactotropi
ipertrofia cellule acinari (sinergico a estrogeni)
EFFETTI BIOLOGICI
stimolazione lattogenesi (antagonizzato da estrogeni)
+ DA
MAMMELLA
-
Diretto
mediato da ↓ GnRH
?
- GnRH
FSH/LH
ANTIOVULATORIO
↑PRL
-
- gonadotropi
- OVAIO
IPERPROLATTINEMIA
DA
- GnRH
+
amenorrea
↑PRL
Prolattinoma
+
galattorrea
FSH-LH
+
lattogenesi
↓ estrogeni
↓testosterone
impotenza
QUADRO CLINICO
DONNA:
SINDROME AMENORREA-GALATTORREA
1) AMENORREA: dovuta a deficit di secrezione pulsatile di GnRH  ↓ FSH-LH  anovulazione , infertilità, amenorrea
deficit estrogeni  ↓ secrezione vaginale  dispareunia
facilita azione lattogenica PRL
2) GALATTORREA (60-70%): insorge spesso dopo gravidanza o sospensione contraccettivi, durante terapia antidopaminica
UOMO:
1) IPOGONADISMO: secondario a deficit secrezione GnRH  ↓ FSH-LH  deficit spematogenesi (infertilità)
2) GALATTORREA (molto rara)
deficit testosterone
↓ libido, impotenza
Iperprolattinem
ia nella donna.
Galattorrea
Ipogonadismo
(amenorrea,
ipoestrogenismo,
infertilità, ecc.)
GH
secrezione pulsatile (max sonno profondo)
LIVELLI CIRCOLANTI BASALI:1-10 ng/ml ma grande variabilità per età: max nascitacadutapicco puberaleprogress.
stress: ipoglicemia, esercizio
stato nutrizionale
libera
FORME CIRCOLANTI:
legato a proteina identica alla parte extramembranosa del recettore cellulare del GH (manca nel
Nanismo di Laron)
fegato, muscoli:  uptake glucoso glicemia
EFFETTI BIOLOGICI e CELLULE BERSAGLIO
ANTIINSULINICI adipociti:  lipolisi   FFA   ketogenesi
insulina ma

RESIST. INSULINICA
-effetti METABOLICI diretti ANABOLIZZANTI:  sintesi ac. nucleici e proteine
-effetti di ACCRESCIMENTO mediati da SOMATOMEDINE
principale
(IGF1 e 2) sintetizzate localmente in molti tessuti (fegato,
rene, cartilagine, fibroblasti)
in risposta al GH.
GHRH
STS
accessorio
CONTROLLO SECREZIONE
stimolatore: GHRH
inibitore: SOMATOSTATINA
-Controllo principale
- ormoni ipotalamici
mediati da GH stesso su GHRH e STS
mediati da IGF1 su ipofisi e su ipotalamo
è esercitato da:
- retrocontrolli integrati
-
-
+
-
GH
-
+ +
+
IGF1
-Controllo accessorio:
è esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli
• segnali metabolici: GH  in digiuno, malnutrizione, diabete I scompensato, carico aminoacidi (Arginina), ipoglicemia
GH  in obesità, iperglicemia, carico ac. grassi
• segnali ormonali: GH : Ghrelina, Galanina, steroidi sessuali, ipotiroidismo
ACROMEGALIA e GIGANTISMO
Sindromi da eccesso di GH
rarissima produzione ectopica GH da Tumori (polmone, pancreas, carcinoidi)
eccezionale produzione ectopica GHRH da Tumori (pancreas)
EZIOLOGIA
quasi sempre ADENOMI IPOFISARI GH-secernenti
adenomi Eosinofili (80%)
ISTOLOGIA
adenomi Cromofobi (20%) di cui 30% cosecernono GH + PRH
20% microadenomi: ad accrescimento lento prevalente intrasellare
80% macroadenomi: ad accrescimento rapido con invasione soprasellare
FISIOPATOLOGIA
sintomi neurologici
sintomi ipopituitarismo:  FSH-LH
Adenoma
 GH
ipogonadismo second.
effetto massa
deficit steroidi
sessuali
effetti metabolici (intolleranza glucidica/diabete)
ACROMEGALIA
(adulto)
ipertrofia tessuti molli e visceri
IGF1
deposizione sottoperiostea: allargamento!
proliferazione cartilagini epifisi: allungamento
accrescimento
osso
(solo giovani)
+
GIGANTISMO
(giovani)
evoluzione
acromegalica
ACROMEGALIA
quando il tumore insorge dopo la fusione
diafiso-epifisaria
cresce
lentamente  effetto massa tardivo
La diagnosi è posta dopo molti anni dall’insorgenza del tumore perché
 GH precoce ma suoi effetti molto lenti
abnorme allargamento osseo
A
SINTOMI da ECCESSO di GH:
dovuti ipertrofia
a
abnorme
tessuti molli e visceri
1) MODIFICAZIONI FISIONOMICHE:
FACIESirriconoscibili
ACROMEGALICA
(100%)foto allargamento mandibola con prognatismo, diastasi denti,
- volto: lineamenti
da vecchie
ingrossamento lingua e labbra
- parti acrali: allargamento mani e piedi
Aspetto GROSSOLANO
allargamento naso, prominenza zigomi, sopracciglia, bozze frontali,
ipertrofia seni paranasali e corde vocali  voce cavernosa
( numero scarpe e guanti!)
cute ispessita, con pliche accentuate, untuosa e sudata
possibili neoformazioni (fibroma molluscum, acantosi nigricans)
2) MODIFICAZIONI CUTANEEgh.salivari,
(70%)
tiroide (gozzo eutiroideo) 40%
fegato, milza, pancreas
rene con  filtrazione e  riassorbimento
cuore con cardiomiopatia ed ipertensione (50%)  complicanze cardiovascolari
ispessimento cartilagini, proliferazioni osteofitiche  poliartralgie (80%)
3) VISCEROMEGALIA (90%)
ispessimento ligamenti, capsule, guaine  S.del tunnel carpale (30%)
parestesie, ipostenia
ispessimento perinevrio con demielinizzazione e compressione
ipertrofia muscolare con miopatia  astenia muscolare (35%)
4) Turbe articolari (75%)
 tolleranza glicidica con iperinsulismo ma resistenza insulinica (50%)
diabete conclamato (25%) + complicanze
donna: galattorrea, amenorrea, infertilità
5) Turbe neuro-muscolari
uomo:  libido, impotenza, infertilità
NEUROLOGICI: cefalea (40%),turbe visive (25%)
di IPOPITUITARISMO: specie deficit FSH-LH
6)TURBE METABOLICHE da effetti contro-insulari GH
GIGANTISMO
Quando il tumore insorge prima della fusione diafiso –epifisaria
1)Sintomi da eccesso di Gh :
abnorme incremento staturale ma
proporzionato allargamento osseo, parti molli, visceri
diabete
-
turbe metaboliche: intolleranza glicidica/
2) Sintomi da effetto massa :
-
S.Neurologici
S.di Ipopituitarismo: specie deficit FSH-LH 
ipogonadismo  aspetto eunucoide
Acromegalia
Acromegalia
• ANSA) - PECHINO, 28 MAR -
L'uomo piu' alto del
mondo,dopo ricerche su tutto
il pianeta ,ha deciso di
sposare una donna della sua
citta' natale . La promessa
sposa ha la meta'dei suoi
anni. Ne danno notizia i mezzi
di informazione cinesi. Bao
Xishun, un pastore di 56 anni,
alto 2 metri e 36
centimetri,iscritto nel libro dei
Guinness dei primati come
l'uomo vivente piu'alto al
mondo, ha sposato Xia
Shujuan,una commessa di 29
anni, alta 1,68 metri,come lui
di Chifeng, Mongolia interna.
• ANSA) - PECHINO, 28 MAR -
L'uomo piu' alto del
mondo,dopo ricerche su tutto
il pianeta ,ha deciso di
sposare una donna della sua
citta' natale . La promessa
sposa ha la meta'dei suoi
anni. Ne danno notizia i mezzi
di informazione cinesi. Bao
Xishun, un pastore di 56 anni,
alto 2 metri e 36
centimetri,iscritto nel libro dei
Guinness dei primati come
l'uomo vivente piu'alto al
mondo, ha sposato Xia
Shujuan,una commessa di 29
anni, alta 1,68 metri,come lui
di Chifeng, Mongolia interna.
Test di I livello per lo studio
funzionale degli adenomi ipofisari
GH
• livelli elevati di IGF1
• No soppressione del GH durante OGTT
ACTH
• cortisolo libero urinario elevato
• soppressione con desametazone (1 mg/ore 23)
PRL
• PRL plasmatica elevata (prelievi seriati)
TSH
• TSH, FT3 ed FT4 aumentati
LH/FSH
• aumento LH/FSH plasmatici
Diagnostica strumentale
INDAGINI PER IMMAGINE
• Rx standard del cranio in proiezione
antero-posteriore
• RMN (indagine di riferimento)
• TC
INDAGINI OFTALMOLOGICHE
• Campimetria visiva
• Oftalmoscopia
TERAPIA PROLATTINOMI
Approccio medico
d’elezione nei prolattinomi  agonisti dopaminici
BROMOCRIPTINA
la PRL (100%)
1)
CABERGOLINA
2)
molto efficace
la massa (60-80%)
Terapia chirurgica (transfenoidale o transfrontale)
Indicata solo
tumori soprasellari
macroadenomi invasivi
non più nei
microadenomi
3) Terapia radiante  nei pz inoperabili , rischio
panipopituitarismo
Terapia adenomi GH-secernenti
1)
Terapia chirurgica
- accesso transfenoidale
- accesso transfrontale (macroadenomi invasivi per rischio
recidive )
2)
Terapia radiante ( nei soggetti inoperabili o negli operati senza
successo )
3)
Terapia medica :
OCTREOTIDE  analogo della somatostatina 20 volte più potente
nell’inibire GH
MEN 2
Coinvolge quattro tessuti :
1. Cellule C o parafollicolari della
tiroide
2. Sistema nervoso autonomo
gastroenterico
3. Porzione midollare del surrene
4. Paratiroidi
MEN 2 A
MUTAZIONE SPECIFICA DEL PROTO-
ONCOGENE RET SUL CROMOSOMA 10
ESONI 10-11
(Il proto-oncogene ret è implicato nella
differenziazione di specifiche linee
cellulari che originano dalla cresta
neurale)
MEN 2 A
 CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO (penetranza
100%): ORIGINA DALLE CELLULE C DEPUTATE ALLA
SECREZIONE DI CALCITONINA E DERIVANO DALLA
CRESTA NEURALE
 IPERPARATIROIDISMO (20% penetranza): ADENOMA /
IPERPLASIA PARATIROIDEA
 FEOCROMOCITOMA (penetranza 50%): IPERPLASIA
DIFFUSA DELLA MIDOLLARE SEGUITA DA UNA
IPERPLASIA NODULARE MULTICENTRICA
 LICHEN CUTANEO AMILOIDOSICO LOCALIZZATO (raro):
DEPOSITO CUTANEO AMILOIDE IN REGIONE
INTERSCAPOLARE
MEN 2 B
MUTAZIONE SPECIFICA DEL PROTO-
ONCOGENE RET SUL CROMOSOMA 10
ESONE 16
 NOTEVOLE AGGRESSIVITA’ E
GRAVITA’ DELLA MEN 2 B VS MEN 2 A
MEN 2 B
 CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO (MULTICENTRICO)
ASSOCIATO A METASTASI LINFONODALI CERVICALI
BILATERALI
 GANGLIONEUROMATOSI TRATTO GASTRO-ENTERICO:
NEURINOMI MUCOSI, HABITUS MARFANOIDE
ETA’ PEDIATRICA:
DISTURBI GASTRO-ENTERICI
SIMIL-HIRSCHSPRUNG (MEGACOLON):
- STIPSI
- OCCLUSIONI INTESTINALI
- ADDOME GLOBOSO
 FEOCROMOCITOMA: SPESSO BILATERALE
SCREENING FAMILIARE
(genetico proto-oncogene ret)
• DIAGNOSI PRECOCE E’ IMPORTANTE IN
•
•
TERMINI DI MORTALITA’-MORBILITA’
SE DIAGNOSTICATA ALLA COMPARSA DEI
SINTOMI 50% METASTATICI
LA RIMOZIONE DELLA TIROIDE E DEL
FEOCROMOCITOMA IN EPOCA
ASINTOMATICA CONSENTE UNA
GUARIGIONE COMPLETA
Carcinoma midollare tiroide
Carcinoma midollare tiroide
5-10% dei tumori tiroidei
<0.5% dei noduli tiroidei
Carcinoma midollare tiroide
5-10% dei tumori tiroidei
<0.5% dei noduli tiroidei
origina dalle cellule C
neuroendocrine
Carcinoma midollare tiroide
5-10% dei tumori tiroidei
<0.5% dei noduli tiroidei
origina dalle cellule C
neuroendocrine
1) FORMA SPORADICA
 70-80%
 tutte le età (> 50-60 anni)
Carcinoma midollare tiroide
5-10% dei tumori tiroidei
<0.5% dei noduli tiroidei
origina dalle cellule C
neuroendocrine
1) FORMA SPORADICA
 70-80%
 tutte le età (> 50-60 anni)
2) FORMA EREDITARIA
 20%
 FMTC
 MEN 2A
 MEN 2B
Carcinoma midollare tiroide
5-10% dei tumori tiroidei
<0.5% dei noduli tiroidei
origina dalle cellule C
neuroendocrine
1) FORMA SPORADICA
 70-80%
 tutte le età (> 50-60 anni)
2) FORMA EREDITARIA
 20%
 FMTC
 MEN 2A
 MEN 2B
Carcinoma midollare tiroide
Carcinoma midollare tiroide
Presentazione
clinica
 Massa nel collo + linfonodi
 Normale tiroide
 Diarrea (CGRP)/vampate
Carcinoma midollare tiroide
Presentazione
clinica
Istologia
 Massa nel collo + linfonodi
 Normale tiroide
 Diarrea (CGRP)/vampate
 monomorfo tappeto di cellule
 prsenza di amiloide (75%)
 positività per CT e CEA
 iperplasia cellule C
Carcinoma midollare tiroide
Presentazione
clinica
 Massa nel collo + linfonodi
 Normale tiroide
 Diarrea (CGRP)/vampate
Istologia
 monomorfo tappeto di cellule
 prsenza di amiloide (75%)
 positività per CT e CEA
 iperplasia cellule C
Diagnosi di laboratorio
 CT basale
 CT dopo pentagastrina
 CEA
Carcinoma midollare tiroide
Presentazione
clinica
 Massa nel collo + linfonodi
 Normale tiroide
 Diarrea (CGRP)/vampate
Istologia
 monomorfo tappeto di cellule
 prsenza di amiloide (75%)
 positività per CT e CEA
 iperplasia cellule C
Diagnosi di laboratorio
 CT basale
 CT dopo pentagastrina
 CEA
TAC/RMN
Collo, torace, fegato
Carcinoma midollare tiroide
Presentazione
clinica
 Massa nel collo + linfonodi
 Normale tiroide
 Diarrea (CGRP)/vampate
Istologia
 monomorfo tappeto di cellule
 prsenza di amiloide (75%)
 positività per CT e CEA
 iperplasia cellule C
Diagnosi di laboratorio
 CT basale
 CT dopo pentagastrina
 CEA
Scintigrafia
 MIBG
 Octreoscan
 ossea
TAC/RMN
Collo, torace, fegato
Carcinoma midollare tiroide
Carcinoma midollare tiroide
 Tiroidectomia totale
TERAPIA
CHIRURGICA
 Linfadenectomia di
o compartimento centrale
o laterali del collo
o mediastino antero-superiore
o 2/3 dei carotidei
Carcinoma midollare tiroide
 Tiroidectomia totale
TERAPIA
CHIRURGICA
FOLLOW UP
 Linfadenectomia di
o compartimento centrale
o laterali del collo
o mediastino antero-superiore
o 2/3 dei carotidei
 CT + CEA
 Test alla pentagastrina
Carcinoma midollare tiroide
 Tiroidectomia totale
TERAPIA
CHIRURGICA
 Linfadenectomia di
o compartimento centrale
o laterali del collo
o mediastino antero-superiore
o 2/3 dei carotidei
FOLLOW UP
 CT + CEA
CHEMIOTERAPIA
Non risultati incoraggianti
 Test alla pentagastrina
NEUROFIBROMATOSI
TIPO I
•
VIENE DIAGNOSTICATA SE SONO PRESENTI DUE QUALSIASI DEI
SEGUENTI SEGNI:
1.
6 o più macchie di colore caffè e latte:
>5 mm di diametro in pre-puberi
>15 mm di diametro in post-puberi
2.
Efilidi ascellari / inguinali
3.
Noduli di Lisch nell’iride (lampada a fessura)
- 5% < 3 anni; - 42% 3-4 anni; -100% adulti
4.
5.
6.
7.
Due o più neurofibromi o un neurofibroma plessiforme
Lesione ossea distinta: displasia sfenoide, scoliosi
Gliomi ottici unilaterali: asintomatici o nel 20% disturbi visivi
Un paziente di primo grado affetto da NF 1
TUMORI ASSOCIATI ALLA “N.F. 1”
•
•
•
•
•
•
•
•
NEUROFIBROSARCOMA
SCHWANNOMA MALIGNO
FEOCROMOCITOMA
IPERTENSIONE MALIGNA
TUMORE DI WILMS
STENOSI ARTERIA RENALE
LEUCEMIA
RABDOMIOSARCOMA
TUMORI S.N.C.: -GLIOMI OTTICI / CEREBRALI
- MENINGIOMI CEREBRALI
- MENINGIOMI MIDOLLO SPINALE
- ASTROCITOMA
MALATTIA DI VON HIPPEL-LINDAU
• MALATTIA AUTOSOMICA DOMINANTE
• MUTAZIONE GENE VHL SUL CROMOSOMA 3 p 25
• SEGNI: - EMANGIOBLASTOMATOSI CEREBELLARE / MIDOLLO
•
•
SPINALE
- EMANGIOBLASTOMATOSI RETINICA ( CON PERDITA
DELLA VISTA PER DISTACCO RETINICO)
SINTOMI: - DISTURBI DELLA DEAMBULAZIONE
- ANOMALIE PROPRIOCETTIVE
- ANOMALIE FUNZIONE VESCICALE
ASSOCIAZIONE CON FEOCROMOCITOMA; CARCINOMA RENALE;
LESIONI CISTICHE AL PANCREAS, FEGATO, RENE, EPIDIDIMO
AR. CE. LEK. 2002