Neoplasie Endocrine Multiple (MEN)
Le neoplasie endocrine multiple (MEN) sono sindromi caratterizzate da iperfunzione di più ghiandole endocrine, nella
maggior parte dei casi si trasmettono in modo autosomico dominante, con alta penetranza; ma ne esistono anche
forme sporadiche.
La classificazione si basa sulle diverse manifestazioni cliniche, legate a loro volta al tipo di mutazione genetica che sta
all’origine. La MEN di tipo 1 è causata da perdita di funzione del gene che codifica per la proteina menina, implicata
nel processo di proliferazione cellulare. La MEN di tipo 2 consegue invece, a mutazione attivante del gene RET che
codifica per un recettore tirosin-chinasico. Nel primo caso non c’è correlazione tra tipo di mutazione e
comportamento delle neoplasie, mentre è noto il legame genotipo-fenotipo nel caso della MEN di tipo 2.
La prevalenza stimata nella popolazione generale è di 1 su 30.000 abitanti per la MEN di tipo 1 e di 2.5 su 100.000
abitanti per il tipo 2.
L’indagine genetica è indicata in caso di presentazione multicentrica e/o bilaterale delle neoplasie, in caso di
familiarità, di precoce età di insorgenza, di elevata tendenza alla recidiva o quando sono presenti patologie frequenti
nell’ambito delle sindromi.
NEOPLSIA ENDOCRINA MULTIPLA DI TIPO 1
Si parla di MEN di tipo 1 quando sono presenti almeno due condizioni patologiche tra: tumori a carico delle
paratiroidi, tumori dell’ipofisi anteriore e tumori delle isole pancreatiche. Possono essere interessati anche altri
tessuti endocrini e non endocrini.
In genere si manifesta nella quarta o quinta decade di vita e molto raramente prima dei 10 anni di età. La clinica è
variabile, dipende dalla localizzazione dei tumori e dalla loro eventuale secrezione ormonale. I pazienti affetti
subiscono un aumento significativo del rischio di morte prematura, tale da giustificare una stretta sorveglianza del
decorso di malattia. D’altra parte, questo attento follow-up prospetta una maggiore aspettativa di vita che
paradossalmente, comporta un aumento di morbilità e mortalità cumulativa per tumori maligni associati a tale
sindrome.
L’iperparatiroidismo è la manifestazione più comune, infatti è presente in circa il 95% dei casi. Rispetto alla forma
sporadica, compare in età più precoce e di solito è il primo problema ad emergere nell’ambito della sindrome. Sono
spesso presenti adenomi multipli con maggior tasso di recidiva post-chirurgico. L’ipercalcemia che ne deriva è
usualmente di lieve entità; tuttavia, il danno d’organo si manifesta precocemente con litiasi renale, soprattutto nei
pazienti con gastrinoma associato. Molto comune è il riscontro di grave perdita di massa ossea; per tale ragione è
essenziale la valutazione della densità di massa ossea soprattutto nei pazienti giovani e in fase di accrescimento.
Gli adenomi ipofisari sono presenti in circa il 30-40% dei pazienti e sono più spesso microadenomi. Analogamente ai
casi sporadici, il tipo più frequente è il prolattinoma, seguito dalle forme non funzionanti e dagli adenomi
somatotropi. Benché rari, sono comunque stati descritti tutti i tipi di adenoma. Rispetto alle forme sporadiche però,
questi adenomi sono più spesso pluri-secernenti, dotati di maggiore invasività istologica e più resistenti al
trattamento. Nei soggetti portatori di mutazione è opportuno controllare ogni anno dosaggio di PRL e IGF-I e ogni 35 anni dosaggio di ACTH e CLU insieme a RM della regione ipofisaria.
I tumori neuroendocrini (NET) sono presenti in circa il 40-70% dei casi e sono caratteristicamente multicentrici. La
causa più frequente di malattia sintomatica è la sindrome di Zollinger-Ellison dovuta a gastrinomi soprattutto
duodenali, piccoli e spesso multipli. Per tale ragione, una MEN-1 andrebbe sospettata in tutti i casi di sindrome di
Zollinger-Ellison e in pazienti di tutte le età con tumori multipli delle isole pancreatiche. Moderatamente frequenti
sono anche i tumori pancreatici non funzionanti e gli insulinomi. Sono patologie spesso misconosciute, in quanto
possono manifestarsi in modo aspecifico, con sintomatologia sfumata e sub-continua. Questo può comportare una
diagnosi tardiva con importanti ripercussioni sulla prognosi.
Il tempo di latenza tra la prima e la seconda manifestazione è di circa 9 anni quando la lesione ipofisaria è la prima a
comparire; mentre è di 4-5 anni quando appaiono per primi l’iperparatiroidismo o i tumori neuroendocrini.
Inoltre, è possibile osservare anche adenomi surrenalici, specialmente non funzionanti (40%), NET timici, bronchiali e
gastrici, angiofibromi e collagenomi (70-85%), lipomi, meningiomi.
La diagnosi può derivare da parametri clinici, dalla presenza di familiarità o dall’indagine genetica.
La terapia prevede il trattamento delle singole neoplasie riscontrate.
La paratiroidectomia totale o subtotale si considera di scelta in caso di iperparatiroidismo associato ad ipercalcemia
sintomatica e in caso di iperparatiroidismo in pazienti giovani, al fine di preservare la massa ossea. Il trattamento
degli adenomi ipofisari è identico a quello adottato per gli adenomi sporadici, con l’aggiunta di un attento follow-up
per l’alta incidenza di recidive. Nei NET pancreatici non funzionanti e nell’insulinoma il trattamento di prima scelta è
chirurgico. La terapia del gastrinoma prevede l’utilizzo di inibitori di pompa protonica ad alte dosi.
NEOPLSIA ENDOCRINA MULTIPLA DI TIPO 2
La MEN di tipo 2 è a sua volta suddivisa in tre sottogruppi: MEN-2A, MEN-2B, FMTC.
La MEN-2 di tipo A è quella che si riscontra più frequentemente, 60% dei casi. La manifestazione presente in tutti i
pazienti affetti è il carcinoma midollare della tiroide (MTC) che di solito compare per primo in un intervallo compreso
tra i 5 e i 25 anni. Esso si associa nel 40-50% dei casi a feocromocitoma (FCC) e nel 10-30% dei casi ad
iperparatiroidismo.
La MEN-2 di tipo B è meno frequente, 5-10% dei casi. Il carcinoma midollare della tiroide si manifesta nei primi anni
di vita, a volte nei primi mesi ed è più aggressivo di quello riscontrabile nelle altre forme di MEN-2. Successivamente
si può evidenziare feocromocitoma. Un habitus marfanoide con deformazioni scheletriche e lassità dei legamenti si
verifica nell’80% dei casi; fin dai primi mesi di vita compaiono neurinomi del cavo orale, mentre meno frequente e
più tardiva è la ganglioneuromatosi intestinale diffusa. Non si associa ad iperparatiroidismo primitivo.
Nel 30% dei casi si parla invece, di FMTC ovvero di carcinoma midollare della tiroide familiare, caratterizzato da
quattro o più casi di carcinoma midollare della tiroide all’interno della stessa famiglia con bassissima penetranza di
feocromocitoma o patologia paratiroidea. È oggi considerata una variante della MEN-2 di tipo A, ma l’età
d’insorgenza del carcinoma è più elevata rispetto alle altre forme.
La diagnosi di carcinoma midollare della tiroide si basa sull’utilizzo di marcatori neoplastici, quali calcitonina sia
basale che dopo test di stimolo con calcio gluconato e CEA. Recentemente è stata evidenziata correlazione tra valori
di calcitonina e dimensioni del tumore. La certezza diagnostica si ottiene dopo esame citologico con agoaspirato del
nodulo tumorale sotto guida ecografica. L’analisi genetica dovrebbe essere eseguita in tutti coloro che sono affetti
da carcinoma midollare della tiroide, soprattutto se multicentrico. La tiroidectomia totale associata a svuotamento
linfatico precauzionale del compartimento centrale del collo è il solo trattamento curativo, pertanto, è importante
cercare di perseguire la massima radicalità chirurgica nel primo intervento, in quanto, i tassi di recidiva locale e di
sopravvivenza dipendono da questo. Il follow-up si fonda sulla determinazione di calcitonina e CEA, da effettuarsi
dopo due-tre mesi dall’intervento, in associazione a controllo ecografico del collo In assenza di malattia residua, i
controlli successivi vanno effettuati annualmente. È necessaria anche determinazione di TSH Reflex ogni 3-6 mesi per
monitorare l’adeguatezza della terapia sostitutiva con levo-tiroxina.
Le manifestazioni cliniche del feocromocitoma sono le stesse delle forme sporadiche e sono correlate all’aumento
delle catecolamine, con possibili crisi ipertensive. È asintomatico in percentuale variabile dal 30 al 50% dei casi. La
valutazione biochimica si basa sul dosaggio di metanefrine plasmatiche e/o metanefrine frazionate urinarie (in
questa forma ereditaria sono aumentate metanefrina e normetanefrina). Qualora queste risultino aumentate si
completa l’iter diagnostico con TC e/o RMN. Il riscontro di un feocromocitoma costituisce una precisa indicazione al
trattamento chirurgico con tecnica adrenal-sparing, anche per le forme asintomatiche. In preparazione all’intervento
chirurgico si esegue terapia con alfa-litici, necessaria per la prevenzione dei picchi ipertensivi intra-operatori,
conseguenti alla manipolazione del tumore. Quando il feocromocitoma è presente simultaneamente alle altre
patologie, deve essere rimosso per primo, perché, anche se asintomatico, aumenta notevolmente il rischio di
intervento chirurgico eseguito per il trattamento di altre patologie. Il monitoraggio va effettuato con determinazione
di metanefrine plasmatiche o urinarie, da eseguirsi dopo 3 mesi dall’intervento. Se il risultato è nella norma e il
paziente è asintomatico, va effettuato ogni sei mesi per i tre anni successivi e poi annualmente.
L’iperparatiroidismo primitivo è determinato da iperplasia/adenoma delle cellule principali di più paratiroidi, spesso
è silente e raramente rappresenta la prima manifestazione della sindrome. La diagnosi viene fatta attraverso il rilievo
di elevati valori di PTH e calcemia, solitamente dopo la terza decade di vita. L’atteggiamento terapeutico più diffuso
è comunque la paratiroidectomia subtotale, con conservazione in situ di una ghiandola o di una porzione di
ghiandola, con sorveglianza clinica del possibile iperparatiroidismo recidivo e trattamento cronico dell’eventuale
ipoparatiroidismo permanente.
NEOPLSIA ENDOCRINA MULTIPLA DI TIPO 4
La MEN di tipo 4 è causata da mutazioni germinali in eterozigosi del gene che codifica per la p27, una proteina
responsabile dell’inibizione del ciclo cellulare. Nonostante la mutazione alla base di tale sindrome sia diversa da
quella riscontrata nella MEN-1, il quadro clinico delle due sindromi è sovrapponibile. Caratterizzano la MEN-4 anche
altri tumori maligni, quali angiomiolipoma renale, carcinoma papillare della tiroide e tumori pancreatici.
