Dialoghi in Farmacologia Medica
Farmaci antidepressivi
10 febbraio 2009
Sala Convegni- Istituto Clinico Città di Brescia
TAVOLA ROTONDA
Uso, abuso o mancato uso dei farmaci antidepressivi?
The “neverending story”
Sandra Sigala
Scuola di Specializzazione in Farmacologia Medica, Facolta’ di
Medicina e Chirurgia, Universita’ degli Studi di Brescia
Farmacologia Medica, Istituto Clinico Citta’ di Brescia
Centro di Studio e Ricerca D.I.F.F.
I FARMACI ANTIDEPRESSIVI
Il primo farmaco antidepressivo fu l’iproniazide, un farmaco utilizzato per il
trattamento della TBC: Zeller (1951) osservò infatti che l’iproniazide (ed il
suo derivato isoniazide) migliorava il tono dell’umore nei pazienti con TBC
in trattamento. L’isoniazide è infatti un inibitore delle MAO
Verso la fine degli anni ‘50 fu introdotta la
tranilcipromina, un derivato dell’amfetamina,
che era stata sintetizzata per aver un effetto
amfetaminosimile, ma con minor “problemi”
rispetto alla molecola di origine. Ben presto fu
osservata la proprietà antidepressiva della
tranilcipromina, dovuta all’inibizione delle
MAO.
www.csusm.edu
Nello stesso periodo, Hafliger e Schindler
sintetizzarono più di 40 composti alla ricerca di
antiistaminici, sedativi, analgesici e antiparkinson.
Uno di questi era l’ imipramina (derivato dalle
fenotiazine), passata in trial clinico per le sue
proprietà sedative e ipnotiche.
1958 - Nel corso del trial Kuhn osservò che
l’imipramina era relativamente inefficace nei
pazienti psicotici, ma aveva un notevole effetto
terapeutico nei pazienti depressi, definendo il
farmaco timolettico. Da questi studi sono poi
derivati i farmaci appartenenti alla classe degli
antidepressivi triciclici.
1960-70 La comprensione del meccanismo d’azione dei triciclici
ha portato Carlsson a sviluppare farmaci derivati da molecole
con proprietà di antagonisti dell’istamina, con un meccanismo
d’azione più selettivo su 5HT e NA. Nascono gli SSRI: zimelidina
(ritirata per la tossicità), fluoxetina, fluvoxamina, seguiti poi da
citalopram e sertralina.
serotonina
SSRIs
recettore
postsinaptico
Lo sviluppo di SSRI fu rapidamente affiancato da
farmaci selettivi per la NA (NRI) reboxetina e da
SNRI duloxetina, venlafaxina
Fine anni ’90: SSRI di II generazione:
L’isomero attivo del citalopram è la forma
levogira, che è stata quindi messa in
commercio in forma pura e non come
racemo: escitalopram
L’isomero più attivo della fluoxetina è la
forma destrogira: R-fluoxetina. Lo sviluppo
di questo farmaco è stato abbandonato in
fase II per la cardiotossicità (induzione di
aritmie).
ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Mirtazapina Composto tetraciclico strutturalmente non correlato
agli altri antidepressivi.
Ha proprietà antidepressive ed
ansiolitiche. E’ un antagonista dei recettori α2 presinaptici:
l’inibizione del feed back negativo mediato da questi recettori
determina un aumento della NA e 5HT a livello sinaptico.
E’ inoltre un antagonista dei recettori 5HT: debole antagonista dei recettori 5HT1,
potente antagonista dei recettori 5HT2 e 5HT3. E’ un antagonista dei recettori H1.
Bupropione
Non è strutturalmente correlato agli altri
antidepressivi. Il meccanismo d’azione non è completamente
conosciuto. Inibisce il reuptake di DA (ad alte dosi ) e di NA, non
inibisce il reuptake di 5HT.
E’ stato ritirato dal commercio (1985) a causa dell’induzione di
convulsioni e poi re-immesso qualche anno dopo (1989)
Trazodone Sintetizzato in Italia negli anni ’70. Strutturalmente non correlato agli altri
antidepressivi. Ha proprietà antidepressive, ansiolitiche e ipnoinducenti. Inibisce il
reuptake di 5HT, non influenza il reuptake delle altre monoamine. E’ un antagonista
dei recettori 5HT2, dei recettori α adrenergici e debole antagonista dei recettori H1.
Ha una debole attività di rilassamento della muscolatura striata.
FAMACI ANTIDEPRESSIVI
MECCANISMO D’AZIONE
9 DETERMINANO UN AUMENTO DEI LIVELLI DI MONOAMINE NELLO SPAZIO
INTERSINAPTICO
9 DETERMINANO UN AUMENTO DELLA SINTESI DI FATTORI DI CRESCITA
QUALI VEGF E BDNF
IL RISULTATO E’ IL RIPRISTINO DELLA
PLASTICITA’ NEURONALE, soprattutto a livello
ippocampale, CON
¾ STIMOLAZIONE DEL TROFISMO NEURONALE
¾ NEUROGENESI
Warner-Schmidt and Duman, 2006
Modificata da Nestler et al., Neuron 2002
CENNI DI FARMACOCINETICA
Goodman and Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics, 2006
IL METABOLISMO
CYP3A4:
è l’isoforma
maggiormente implicato nel
metabolismo (per una quota pari al 40-45%)
CYP2D6, CYP2C9 e CYP2C19: insieme si occupano del
40% del metabolismo farmacologico
CYP1A2: metabolizza il 5% dei farmaci
Il CYP2D6 è in grado di metabolizzare potenzialmente tutti i
farmaci antidepressivi
Fluoxetina e paroxetina sono potenti inibitori di CYP2D6 e
di altri isoenzimi CYP (soprattutto fuoxetina)
La fluvoxamina è un potente inibitore di CYP1A2 e CYP2C19
CYP2D6
CYP2C19
Sertralina, citalopram, venlafaxina, mirtazapina e reboxetina presentano
una capacità non significativa di inibizione dei diversi isoenzimi CYP
CYP-mediated quantitative influences on pharmacokinetics of
antidepressant drugs (%dose adjustments)
CYP2D6
CYP2C19
Mol Psychiatry 9, 442–473, 2004
HYPERICUM PERFORATUM
L’attività terapeutica di preparati a base di iperico nelle
depressioni lievi o moderate appare sufficientemente
dimostrata da numerose indagini cliniche, mentre è stata
esclusa la sua efficacia nelle forme depressive gravi
JAMA, 285, 15, 2001. JAMA, 287, 14, 2002
Costituenti dell’Hypericum
Derivati naftodiantronici: ipericina, pseudoipericina e loro
protoforme
Derivati del floroglucinolo : iperforina, adiperforina
Flavonoidi: iperoside, rutina, quercitrina, quercitina, isoquercitina
Biflavoni: biapigenina, amentoflavone
Xantoni
Acidi fenolici: acido caffeico, clorogenico, ferulico
Tannini
Aminoacidi
Vitamine A, C
Terpeni
Il ruolo ed il meccanismo d’azione di questi composti non è ancora ben conosciuto. L’opinione
comune è che l’effetto antidepressivo dell’iperico sia dovuto a diversi costituenti bioattivi.
Inoltre, la farmacocinetica dell’iperforina e degli altri costituenti non è ancora ben nota, così la
capacità di attraversare la barriera ematoencefalica e la concentrazione raggiunta a livello
cerebrale.
Induction of intestinal P-glycoprotein by
St John's wort reduces the oral
bioavailability of talinolol.
Phototoxicity in human retinal
pigment epithelial cells promoted by
hypericin, a component of St.
John's wort.
In vivo studies have determined that
hypericin is phototoxic to skin and our
previous in vitro studies with lens tissues
have determined that it is potentially
phototoxic to the human lens. Ingested
SJW is potentially phototoxic to the retina
and could contribute to retinal or early
macular degeneration.
Photochem Photobiol. 83:706, 2007
St John's wort (SJW) is known to induce
cytochrome P450 (CYP) 3A4, CYP2C9 and Pglycoprotein through pregnane X-receptor
activation. Our study evaluated the effects of
long-term SJW administration on oral and
intravenous
pharmacokinetics
of
the
nonmetabolized in vivo probe of Pglycoprotein, talinolol, in relation to intestinal
P-glycoprotein expression.
Clin Pharmacol Ther. 81:669, 2007
Safety and efficacy of St. John's wort
(hypericum) during pregnancy and lactation.
This is one article in a series that systematically
reviews the evidence for commonly used herbs
during pregnancy and lactation…CONCLUSIONS:
Caution is warranted with the use of St John's wort
during pregnancy until further high quality human
research is conducted to determine its safety. St
John's wort use during lactation appears to be of
minimal risk, but may cause side effects. Caution is
warranted when using medications along with St
John's wort.
Can J Clin Pharmacol.13:e268, 2006
SSIVI
E
R
P
NTIDE CACI
A
I
C
MA
EFFI
O
I FAR
N
SO
NON
I RISULTATI DEGLI STUDI CLINICI SUGLI
ANTIDEPRESSIVI SONO STATI “GONFIATI” PER
FAVORIRNE LA VENDITA
NON
ANTIDEPRESSIVO? NO, GRAZIE. MEGLIO
QUATTRO CHIACCHIERE CON GLI AMICI
I NUO
V
HANN I ANTIDEP
R
O EFF
ETTI ESSIVI
COLL
ATER
ALI
GLI ANTIDEPRESSIVI AUMENTANO
IL RISCHIO DI SUICIDIO
SONO
I NUOVI ANTIDEPRESSIVI
SICURI ED EFFICACI
July 2005:
FDA Alert – Suicidal Thoughts or Actions in Children and
Adults
All patients being treated with any type of antidepressants should be observed closely for clinical
worsening and suicidality especially during the first few months of therapy and when the dose is
modified.
Pediatrics - FDA has concluded that suicidal thinking or behavior may increase in pediatric patients
treated with any type of antidepressant, especially early in treatment.
Adults - …An increased risk for suicidal behavior in adults who are being treated with
antidepressant medications. Even before these reports became available, FDA began a complete
review of all available data …. FDA is highlighting that adults being treated with any type of
antidepressant medication, particularly those being treated for depression, should be watched
closely for increased suicidal thinking or behavior.
May 2, 2007: FOR IMMEDIATE RELEASE
FDA Proposes New Warnings About Suicidal Thinking, Behavior in Young
Adults Who Take Antidepressant Medications
The FDA today proposed…update the existing black box warning on their products' labeling to
include warnings about increased risks of …. suicidality, in young adults ages 18 to 24 during
initial treatment.
The proposed labeling changes also include language stating that scientific data did not show this
increased risk in adults older than 24, and that adults ages 65 and older taking antidepressants
have a decreased risk of suicidality.
www.fda.gov/cder/drug
It is more likely that suicidal behavior leads to treatment than that
treatment leads to suicidal behavior
D. Brent Am J Psychiatry, July 2007
“It seems like clinical common sense to carefully evaluate and follow
who take antidepressants, just as it is common sense to conclude
that competent clinicians should continue to prescribe
antidepressants, especially since observational studies show that
depressed patients attempt suicide more commonly before initiating
antidepressants than after beginning them”
Am J Psychiatry 164: 7, 2007
Sono stati analizzati studi con SSRI, Venlafaxina, Mirtazapina e Nefazodone
Depressione maggiore (13 studi, 2910 partecipanti)
Efficacia: 61% di risposta al farmaco, 50% di risposta al placebo
Comportamento suicidario: 3% nel braccio farmaco, 2% nel braccio
placebo
Disturbo ossessivo-compulsivo (OCD) (6 studi, 705 partecipanti)
Efficacia: 52% di risposta al farmaco, 32% di risposta al placebo
Comportamento suicidario: 1% nel braccio farmaco, 0,3% nel braccio
placebo
Disturbi d’ansia non OCD (6 studi, 1136 partecipanti)
Efficacia: 69% di risposta al farmaco, 39% di risposta al placebo
Comportamento suicidario: 1% nel braccio farmaco, 0.2% nel braccio
placebo
E’ stato rilevato un piccolo, ma comunque presente, rischio di
aumento di comportamenti suicidari (nessun suicidio è stato
portato a termine negli studi esaminati), anche se non viene
raggiunta la significatività statistica
L’analisi statistica condotta ha comunque dimostrato che il
profilo rischi totali/benefici dei farmaci antidepressivi è a favore
dei benefici nel trattamento i pazienti pediatrici con diagnosi di
depressione maggiore OCD e disutrbi d’ansia non-OCD
L’efficacia degli antidepressivi è simile nei diversi gruppi
diagnostici, mentre la differenza maggiore era stata osservata
nella risposta al placebo, che è più elevata nei pazienti con
depressione maggiore (50%) rispetto ai pazienti con OCD o con
disturbi d’ansia non-OCD (rispettivamente 32 e 39%).
La risposta al placebo è maggiore negli studi con diversi centri
coinvolti e nei pazienti minori di 12 anni.
E’ una metanalisi di 12 studi, 2862 pazienti (età media: 12.3 anni )
La proporzione dei pazienti che rispondono al placebo, ma non di quelli
che rispondono al farmaco, è significativamente e fortemente correlata al
numero dei centri coinvolti nei diversi studi.
C’è infatti una correlazione positiva tra risposta al placebo e:
9 numero dei pazienti randomizzati,
9 numero dei centri coinvolti in ciascun studio,
9 numero medio di partecipanti per ciascun centro
L’età dei pazienti sembra giocare un ruolo nella risposta al
placebo: si osserva una maggior risposta al placebo nei
bambini rispetto agli adolescenti.
Molti pazienti pediatrici con forme di depressione
moderata potrebbero rispondere ad una terapia di supporto.
Deve essere chiara la necessità di una valutazione
accurata del paziente con una diagnosi di depressione di
tale severità da rendere necessario un trattamento
farmacologico.
L’elevata risposta al placebo non deve far sottovalutare al
clinico questa importante entità clinica o non passi il
messaggio che la depressione maggiore non richieda un
vigoroso intervento quando necessario.
Tuttavia….
“…The complex molecular and cellular changes induced
by repeated antidepressant administration remain
incompletely understood…”
Goodman and Gilman’s
The pharmacological basis of therapeutics,
2006, XI ed
