organizzazione e conduzione di uno studio clinico

ORGANIZZAZIONE E
CONDUZIONE DI UNO
STUDIO CLINICO
Ettore Beghi
Laboratorio di Malattie
Neurologiche
COME FURMULARE UN
DISEGNO SPERIMENTALE
• Tradurre un quesito in una precisa ipotesi
scientifica da verificare
• Definizione delle variabili oggetto di
valutazione e controllo dei confonditori
• Specificazione del numero di soggetti da
arruolare e delle modalità di
campionamento
• Scelta della procedura sperimentale
• Definizione delle misure utilizzate e delle
relative analisi statistiche
PROTOCOLLO DI
STUDIO
•
•
•
•
•
Razionale dello studio
Obiettivo/i dello studio
Disegno dello studio
Modalità di conduzione dello studio
Analisi dei dati
• Nota: Il protocollo va sempre scritto
PROBLEMI COMUNI AI
PROTOCOLLI DI STUDIO
•
•
•
•
•
•
•
Popolazione ammessa allo studio
Definizioni di malattia
Misuratori di outcome
Durata dell’osservazione
Dimensione campionaria
Approvazione da parte del comitato etico
Consenso informato
POPOLAZIONE
•
•
•
•
Rappresentatività
Fonti
Valutabilità
Compliance
DIAGRAMMA SULLA IDENTIFICAZIONE
DI UNA MALATTIA NELLA
POPOLAZIONE GENERALE
BIAS
“Any systematic error in the design,
conduct, or analysis of a study that
results in a mistaken estimate of an
exposure’s effect on the risk of
disease”
Schlesselman, 1982
SAMPLING AND BIAS
Measurements
Hypothesis
testing
Target
population
Intended
sample
Actual
sample
Sampling
biases
LA DIAGNOSI
• In presenza di marker diagnostici
specifici, il processo che conduce alla
diagnosi è semplificato
• In assenza di marker diagnostici, la
diagnosi si deve basare sulla
soddisfazione di criteri che implicano un
consenso e un processo di validazione
CARATTERISTICHE CHE
DEFINISCONO L’AFFIDABILITA’ DI UN
TEST DIAGNOSTICO
• VALIDITA’: capacità di individuare come
positivi i soggetti affetti e come negativi i non
affetti
• RIPRODUCIBILITA’: capacità di fornire gli
stessi risultati al cambiare delle circostanze di
esecuzione (1. esame dello stesso paziente
in tempi diversi; 2. Esame dello stesso
paziente da parte di investigatori diversi)
PROTOCOLLI DI RICERCA
CLINICA
Principali disegni di studio
• Studi osservazionali
- Indagini di screening e di frequenza
- Indagini eziologiche
- Studi di prognosi
• Studi sperimentali
- Trial clinici controllati farmacologici
- Trial non farmacologici
INDAGINI EZIOLOGICHE
• Procedure sperimentali volte a stabilire
se uno o più fattori di esposizione sono
da interpretare come potenziali cause di
una determinata condizione clinica
DISEGNO DEGLI STUDI DI
EPIDEMIOLOGIA ANALITICA
INTERAZIONE
• Si riferisce ad una variazione dell’incidenza di
malattia che, in presenza di due o più fattori
di esposizione, è diversa dalla somma dei
singoli effetti
• Si parla di sinergismo se l’effetto combinato è
maggiore della somma dei singoli effetti
• Si parla di antagonismo se l’effetto combinato
è minore della somma dei singoli effetti
CONFONDIMENTO
• E’ il termine riferito agli effetti di una
variabile estranea che in tutto o in parte
giustifica l’effetto apparente di un fattore
di esposizione o di un trattamento
• Un confonditore soddisfa tre requisiti:
- Può essere correlato alla malattia
- Non è conseguente all’esposizione
- Non è correlato al trattamento
PRINCIPALI
CONFONDITORI
•
•
•
•
•
Età
Sesso
Fattori eziologici
Severità clinica
Centro di riferimento (studi multicentrici)
COME CONTROLLARE I
CONFONDITORI
• Eliminarli mediante esclusione durante
l’arruolamento
• Randomizzare i pazienti (trial terapeutici)
• Stratificare i pazienti all’ammissione sulla
base della loro presenza o assenza
• “Controllarli” in un modello di analisi
multivariata
ODDS RATIO (OR)
• E’ la misura dell’associazione tra malattia e
esposizione negli studi caso-controllo
• Si approssima al rischio relativo nelle malattie
rare
• Nella tabella 2 x 2
Malattia
Esposiz
Sì
No
Sì
A
B
No
C
D
• il rischio di esposizione è A/C nei casi e B/D nei
controlli; il rapporto tra i rischi è pertanto:
OR = (A/C) : (B/D) = AD / BC
RELATIVE RISK (RR)
• The relative risk is the ratio
between the rate (risk) of disease in
those with the exposure factor and
the rate (risk) of disease in those
without the factor
RR = R (exp) / R (nexp)
ANALISI DEI DATI
• Qualsiasi associazione tra malattia ed
esposizione può essere:
- causale
- non causale ma dovuta ad altro fattore
causale (confonditore)
- artefattuale per un disegno di studio
improprio o un’analisi dei dati errata
DIMENSIONE CAMPIONARIA
• Uno studio deve essere sufficientemente
ampio da evitare due potenziali errori:
- assumere che la malattia è associata
all’esposizione quando non lo è (errore
alfa)
- assumere che non vi sia associazione
quando questa è presente (errore beta)
CALCOLO DELLA POTENZA
DELLO STUDIO
• E’ basato sulla conoscenza di 4 parametri:
- la frequenza del fattore di esposizione
attesa nella popolazione (controlli)
- la variazione di tale frequenza
giudicata significativa nei casi
- la significatività statistica (alfa)
- la potenza dello studio (1 - beta)
STUDI DI PROGNOSI
• Indagini volte a definire il decorso di una
determinata condizione clinica ed i
fattori che lo governano
DURATA
DELL’OSSERVAZIONE
• In grado di soddisfare gli obiettivi dello
studio
• Compatibile con le esigenze del
paziente
• Compatibile con le esigenze del medico
• In linea con i costi dello studio
MISURATORI DI
OUTCOME
• Si intendono quelle variabili che
segnano il decorso di una malattia e
sulle quali sono verificati gli effetti di un
intervento terapeutico (“end-point”)
CARATTERISTICHE DEI
MISURATORI DI
OUTCOME
• Eventi misurabili
• Eventi oggettivabili
• Eventi con probabilità di occorrenza nel
corso del periodo di osservazione
INDICATORI
PROGNOSTICI
• Sono per definizione variabili che influenzano
la storia naturale della malattia
• Nei trial terapeutici devono essere
debitamente controllati poiché possono
influenzare (in senso positivo o negativo) gli
effetti del trattamento
• Nel protocollo dello studio deve essere
precisato come sono controllati i fattori
prognostici
END-POINT
• Gli esiti (“end-point”) sono le unità di misura
dell’efficacia terapeutica
• Devono essere, ove possibile, frutto di
osservazioni accurate (rispondenti al vero) e
riproducibili (confermabili da osservatori
diversi)
• L’esigenza di ottenere osservazioni accurate
e riproducibili giustifica l’uso di end-point
“hard” piuttosto che “soft”
• Si dividono in “primari” (la misura principale
dell’efficacia terapeutica) e “secondari”
REQUISITI PRINCIPALI
DI UN END-POINT
• Corrispondenza con l’obiettivo
scientifico del trial
• Identificare i “responder” al trattamento
• Modalità di valutazione accurata e libera
da bias
• Elevata probabilità di occorrenza nei
tempi di durata del trial
END-POINT
SURROGATI
• Indicatori non clinici che sostituiscono i rilevatori
clinici di efficacia terapeutica
• Sostituiscono gli end-point clinici quando questi
siano inaccessibili per tempi e/o costi eccessivi o
per difficoltà di misurazione
• A differenza degli end-point clinici (che valutano il
beneficio terapeutico), gli EPS misurano la
progressione o l’estensione della malattia
• Devono produrre risultati consistenti con quelli
dei misuratori clinici
Clinical Trial
• Il clinical trial (CT) è un esperimento che testa
un trattamento medico nell’uomo
• Nel CT l’investigatore controlla i fattori che
contribuiscono alla variabilità della patologia
oggetto del trattamento, agli errori sistematici
(bias), alla valutazione dell’outcome, e alle
modalità di analisi
• L’esperimento cerca di risolvere i dubbi del
clinico separando gli effetti del trattamento
dalla influenza di fattori estranei
S. Piantadosi, 1997
CRITERI DI EFFICACIA,
EFFICIENZA E SICUREZZA DI UN
INTERVENTO SANITARIO
• Efficacia: capacità di modificare in senso
positivo la storia naturale di una malattia
• Efficienza: capacità di ottenere un effetto
positivo con il minor spreco di risorse
• Sicurezza: controllo degli effetti indesiderati a
breve, medio e lungo termine, inclusa la
mortalità acuta e a distanza
Necessità di un Gruppo di
Controllo ...
• Uno studio di casistica, senza gruppo di
controllo, può provare l’efficacia di un
trattamento solo quando l’esito della
malattia è costantemente prevedibile in
tempi brevi e l’efficacia del trattamento è
elevata nella maggior parte dei soggetti
affetti ...
Difetti Intrinseci ai Controlli
Storici
• La storia naturale di una malattia cambia in
rapporto ai progressi nella diagnosi, nella
qualità dell’assistenza, e nel livello socio
economico della popolazione
• L’applicazione di criteri di inclusione ed
esclusione simili non è certa
• Vi è rischio di cointervento
• La quantificazione e la motivazione dei “dropout” è difficile
Giudizio di Efficacia di un
Trattamento
• Si basa sull’esame contemporaneo della
storia “naturale” della malattia in
soggetti sottoposti a due diversi
trattamenti:
1. Il trattamento sperimentale
2. Il trattamento di confronto
(miglior trattamento in uso o
“placebo”)
Randomizzazione
• Procedura volta a rimuovere gli errori
sistematici, produrre un confronto bilanciato e
a quantificare gli errori attribuibili al caso
• La randomizzazione esercita un controllo
attivo sui processi seguiti dall’investigatore
nella assegnazione di un trattamento
• Una assegnazione “imparziale” non equivale
sempre ad una assegnazione “bilanciata” del
trattamento (diseguale distribuzione dei fattori
prognostici nei bracci terapeutici)
Blocchi di Randomizzazione
• Sono unità sperimentali selezionate in modo
tale che, se i trattamenti sono equivalenti, le
risposte sono equivalenti
• Sono utilizzati per controllare sbilanciamenti
indesiderati
• Entro ciascun blocco l’assegnazione dei
trattamenti è casuale, così da eliminare
variazioni attribuibili alle diversità tra blocchi
Placebo
• Giustificato dall’osservazione che anche
trattamenti inefficaci possono essere
accompagnati da miglioramenti dovuti a
fluttuazioni casuali e all’aspettativa di un
beneficio terapeutico
• E’ più appropriato in studi di patologie
autolimitantisi, lievi, prive di trattamento e/o
di lunga durata
• Non è eticamente appropriato in presenza di
trattamenti efficaci
Cecità
• Modalità efficace per incrementare
l’obbiettività di un’osservazione, prevenendo
le aspettative del paziente e dello
sperimentatore
• Può riguardare il solo paziente (singola), il
paziente e lo sperimentatore (doppia),
entrambi e chi analizza i dati (tripla)
• E’ particolarmente importante per i trattamenti
che richiedono autovalutazione e per gli endpoint “soft”
End-Point
• Gli esiti (“end-point”) su cui basare il
giudizio di efficacia devono essere, se
possibile, frutto di osservazioni accurate
(rispondenti al vero) e riproducibili
(confermabili da osservatori diversi)
• L’esigenza di ottenere osservazioni
accurate e riproducibili giustifica l’uso di
end-point “hard” piuttosto che “soft”
Analisi Statistica
• La valutazione di efficacia di un
intervento non può che basarsi sul
confronto della frequenza di comparsa
di eventi significativi nel gruppo dei
soggetti trattati e nel gruppo dei controlli
• Il confronto non può prescindere da una
valutazione probabilistica e quindi da
un’analisi statistica dei dati
Analisi “Intention-to-Treat”
• Prevede l’inclusione nell’analisi di tutti i
soggetti randomizzati, ivi inclusi coloro
che hanno interrotto lo studio per
qualsiasi motivo
• Risponde alla necessità di evitare bias
di selezione
• Riflette maggiormente quanto
abitualmente effettuato nella pratica
clinica
Svantaggi di uno Studio Clinico
Controllato Randomizzato
• Selezione della casistica: pazienti spesso non
rappresentativi della reale espressione della
malattia nella popolazione
• Problemi etici: imposti dal disegno di studio
• Complessità organizzativa: alti costi ed
elevato impegno personale
• Applicabilità limitata: disegno applicabile solo
a determinati trattamenti
Principi che Regolano il Calcolo
della Dimensione Campionaria
• Identificazione della misura dell’effetto
terapeutico
• Risultati attesi con la terapia di
confronto
• Differenza attesa tra terapia
sperimentale e di confronto per
esprimere un giudizio di efficacia
• Livello di significatività statistica (alfa)
• Potenza dello studio (1 - beta)
Diverse Fasi dei Trial Clinici
• FASE I: farmacologia clinica e tossicologia
• FASE II: studio preliminare dell’efficacia e
sicurezza clinica del trattamento, “dose
ranging”, farmacocinetica e
farmacodinamica dell’uomo
• FASE III: studio definitivo di effetto del
trattamento
• FASE IV: sorveglianza “post-marketing”
Classificazione degli RCT
• “Explanatory”: hanno lo scopo di
valutare se un trattamento funziona
indipendentemente da altre variabili
elevata validità interna
• “Pragmatic”: hanno lo scopo di valutare
se un trattamento funziona in
condizioni simili alla pratica clinica
elevata validità esterna
Classificazione degli RCT
• Bracci paralleli: i pazienti ricevono un solo trattamento
ed i gruppi a confronto sono trattati
contemporaneamente
• Cross-over: ogni paziente è assegnato in tempi diversi
al trattamento sperimentale e di confronto
• Fattoriale: i pazienti possono essere assegnati a più di
una forma di trattamento
• N of 1: RCT condotti nel singolo paziente il quale è
assegnato al trattamento sperimentale e di confronto
in sequenze dettate dalla randomizzazione
Criteri di Valutazione di un
“Clinical Trial”
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Giustificazione biologica del trattamento
Definizione della malattia in studio
Criteri di selezione espliciti ed adeguati
Definizione degli “end-point”
Gruppo di controllo randomizzato
Doppia cecità (ove possibile)
Valutazione di esiti clinicamente rilevanti
Bilanciamento per variabili prognostiche
Analisi statistica corretta
Adeguata potenza dello studio
Significato clinico dei risultati
Valutazione della Qualità di
un Trial
• CONSORT
(Consolidation of the
Standards of Reporting
Trials)
• 21 item
RCT Research Protocol
•
•
•
•
•
•
•
•
Title Page
Synopsis
Objectives
Introduction & Background
Drug Information
Staging Criteria
Eligibility Criteria
Randomization
Procedures
• Treatment Program
• Dosage Modification/Side
Effects
•
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•
•
•
•
Agent Information
Treatment Evaluation
Study Calendar
Statistical Considerations
External Collaborations
Data Recording,
Management % Monitoring
Patient Consent
References
Case Report Forms
Protocol Amendments
NORME GENERALI CHE
REGOLANO LA
RACCOLTA DATI
• Adattare la raccolta dati alla verifica di
una o più ipotesi di lavoro
• Ridurre al minimo la raccolta dati
raccogliendo solo informazioni
meritevoli di elaborazione ed analisi
• Limitare la raccolta dati ad informazioni
valide e riproducibili
ELEMENTI DI ANALISI
DEI DATI
• Data editing: verifica dell’accuratezza,
consistenza e completezza dei dati
• Data summarization: sintesi dei dati in
forma concisa per un’analisi descrittiva
• Data estimation: stima delle misure di
interesse con impiego di test statistici
appropriati
DATA EDITING
• Esame dei dati grezzi alla ricerca di
errori, inconsistenze ed incompletezze
• Dati precodificati, date
• Evitare codifiche manuali (incremento
della possibilità di errore)
• Ricerca di valori e correlazioni
“impossibili” (vincoli in sede di input)
DATA SUMMARIZATION
I
• Esame attento della distribuzione delle
variabili (da cui dipende la scelta dei
test statistici)
• Ricerca di errori e incompletezze
• Distinzione delle variabili in studio dai
confonditori
• Riconoscimento di eventuali interazioni
• Allestimento di tabelle, istogrammi, etc.
DATA SUMMARIZATION
II
• Evitare inferenze derivanti dall’analisi
statistica di questi dati
• Stratificare i dati in sottogruppi che
consentano la migliore descrizione della loro
distribuzione
• Accorpare i dati in categorie più semplici in un
secondo tempo, utilizzando sottogruppi utili
per verificare la presenza di confondimenti ed
interazioni
TIPI DI DATI
Categorici
Esempi:
Sesso
Presenza
di malattia
Numerici
Discreti
Continui
Esempio:
Numero
di stroke
Esempio:
Pressione
arteriosa
SCELTA DEL TEST
STATISTICO - I
Outcome continuo
(es, PA)
Variabile
Indipendente
categorica
Variabile
Indipendente
continua
Univariata
Multivariata
Univariata
T-test
ANOVA
Regressione
multipla
Correlazione
SCELTA DEL TEST
STATISTICO - II
Outcome dicotomico
(es, morte)
Variabile
Indipendente
categorica
Variabile
Indipendente
continua
Univariata
Multivariata
Chi-quadrato
Regressione
logistica
Univariata
T-test
CONDUZIONE PRATICA
Fase di pianificazione
• Curare il protocollo in tutti i suoi aspetti
• Ottemperare alle normative che
disciplinano gli aspetti etici ed il rispetto
della confidenzialità dei dati
• Assicurarsi di avere validi interlocutori
presso i centri periferici
CONDUZIONE PRATICA
Fase di raccolta dati
• Avere una persona dedicata
• Monitorare costantemente la
progressione dello studio
• Mantenere elevato l’interesse dei
collaboratori
• Risolvere rapidamente ogni problema
riguardante la completezza e la qualità
della raccolta dati
CONDUZIONE PRATICA
Fase di analisi
• Iniziare l’analisi solo quando la raccolta
dati è stata completata
• Effettuare solo le analisi richieste dal
protocollo
• Discutere i risultati con i collaboratori
esterni
• Allestire le tabelle che rappresenteranno
i risultati del rapporto scientifico
CONDUZIONE PRATICA
Fase di stesura del
rapporto scientifico
• Elaborare il rapporto scientifico nel
rispetto del protocollo dello studio
• Non stancarsi di rivedere il testo
numerose volte
• Coinvolgere esperti del settore nella
valutazione critica del testo