Lezione 11 - Sito dei docenti di Unife
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Lezione 11 Duplicazione genica ed espansione del genoma • Lynch Capitolo 9 • Grauer and Li Capitolo 6 Modalità di duplicazione genica 1. Duplicazione intragenica 2. Duplicazione completa di un gene 3. Parziale duplicazione cromosomica (polisomia paraziale) 4. Duplicazione cromosomica completa (polisomia) 5. Duplicazione genomica (poliploidia) Regioni interessate dalla duplicazione Frequenza Effetto sulla Fitness Parte di un gene Molto frequente Intero gene frequente Deleterio se cambia il reading frame. Deleterio solo in organismi in cui il genoma è replicato come un’unica molecola. Polisomia parziale raro Quasi sempre deleterio. Polisomia comune Quasi sempre deleterio. Poliploidia comune L’effetto deleterio dipende dalle modalità di riproduzione Equal & Unequal Crossing Over Domini Dominio funzionale: una regione specifica in una proteina che svolge una funzione specifica. Esempio: dominio di legame del substrato Dominio strutturale o modulo: una regione ben definita in una proteina che costituisce un’unità strutturale stabile e compatta che può essere distinta da tutte le altre unità. Dominio funzionale Definire i confini di un dominio funzionale spesso non è semplice perchè la funzionalità in molti casi è a carico di residui aminoacidici che sono sparsi lungo il polipeptide Cytochrome P450 2D6 7 Dominio strutturale o modulo Moduli strutturali sono colineari con la sequenza aminoacidica di una proteina, quindi un modulo consiste di una sequenza continua di aminoacidi Se la funzionalità è a carico di un modulo una duplicazione aumenterà il numero di segmenti funzionali. Se la funzionalità è a carico di residui aminoacidici distribuiti in diversi moduli una duplicazione potrebbe non essere efficace dal punto di vista funzionale Possibili relazioni tra esoni di un gene e domini strutturali della proteina codificata Intron sliding a e b: tipici di molte proteine globulari c: molto comune Intron loss d ed e: molto rari Intron acquisition Globine dei vertebrati: 4 domini 3 esoni Uno stesso esone può codificare più di un dominio: in questo caso l’esone 3 codifica per i due domini centrali Perdita di introni durante l’evoluzione dei geni delle globine Il gene ancestrale aveva 4 esoni e 3 introni (il numero nel cerchio corrisponde all’introne perso) Struttura ancestrale Duplicazione di domini Ricostruzione dell’evoluzione di un dominio dinucleotide-binding della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi Duplicazione di domini immunoglobuline Possibile origine: duplicazione interna al gene ancestrale Funzione attuale molto diversa Duplicazione di domini Similarità: Dominio I e II: Dominio I e III: Dominio II e III: Il gene ovomucoide AA 46% 33% 30% nt 66% 42% 50% L’ovomucoide è un inibitore della tripsina, un enzima che catalizza la digestione delle proteine. Si trova nell’albume dell’uovo degli uccelli. Il polipeptide può essere diviso in 3 domini, ognuno dei quali può legare una molecola di tripsina o un’altra serin proteasi Ogni dominio: 2 esoni e un introne E1 E2 E3 E4 E5 E6 Ensembl:ENSGALG00000003512 Duplicazione da un iniziale dominio codificato da due esoni (E1+E2) dup E1 E2 (E1+E2) dup E1 E2 E5 E6 Duplicazione di domini Geni antigelo nei pesci I fluidi dei teleostei ghiacciano da -1.0 a -0.7 °C Oceano Antartico: -1.9 °C Nel sangue dei pesci antartici c’è una proteina che inibisce la crescita dei cristalli di ghiaccio nei fluidi corporei Una di queste proteine deriva dall’acquisizione di funzione a seguito di una duplicazione interna al gene Ogni gene della famiglia codifica per un precursore (grossa poliproteina) →Traduzione → taglio enzimatico e produzione di numerose glicoproteine Abbassamento della temperatura dell’Oceano Antartico: 10-14 milioni di anni fa Comparsa del gene antigelo: 5-14 milioni di anni fa E’ possibile ricostruirne l’evoluzione perché è relativamente recente Geni antigelo nei pesci: probabile evoluzione (molti cambiamenti e funzione completamente nuova in un breve tempo: pressione selettiva) Da un gene con 6 esoni Delezione ed ‘esonizzazione’ di 5 nucleotidi intronici (sottolineati): nuovo gene con 2 esoni 4x Duplicazione di Thr-Ala-Ala Aggiunta di uno spaziatore (parte grigia) Ripetizioni interne = 41 repeats Duplicazione genica Destino dei geni duplicati: 1. Tutte le copie mantengono la stessa funzione. 2. Alcune copie scompaiono. X 3. Alcune copie evolvono con una nuova funzione. Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione Numbers of rRNA and tRNA genes per haploid genome in various organisms __________________________________________________________________________ Genome Source Number of Number of Approximate rRNA sets tRNA genesa genome size (bp) __________________________________________________________________________ Human mitochondrion 1 22 2 104 Nicotiana tabacum chloroplast 2 37 2 105 Escherichia coli 7 ~ 100 4 106 Neurospora crassa ~ 100 ~ 2,600 2 107 Saccharomyces cerevisiae ~ 140 ~ 360 5 107 Caenorhabditis elegans ~ 55 ~ 300 8 107 Tetrahymena thermophila 1 ~ 800c 2 108 Drosophila melanogaster 120-240 590-900 2 108 Physarum polycephalum 80-280 ~ 1,050 5 108 Euglena gracilis 800-1,000 ~ 740 2 109 Human ~ 300 ~ 1,300 3 109 Rattus norvegicus 150-170 ~ 6,500 3 109 Xenopus laevis 500-760 6,500-7,800 8 109 __________________________________________________________________________ Tutte le copie sono molto simili: selezione purificante o evoluzione concertata? Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione Opsine Opsina λ (nm) Stimolata dalla luce Rossa 560 Rossa Verde 530 Blu 430 Blu cromosoma Gialla Bianca X Gialla Bianca X Bianca autosoma 96% identità aminoacidi 500 MYA 43% Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione 25-35 milioni di anni fa New world monkeys (NWM) Old world monkeys (OWM) Dopo 25-35 milioni di anni fa Autos 1 autosomico 1 X-linked polimorfico! Nelle NWM c’è polimorfismo (più alleli con sensibilità diverse alla luce) per il gene sull’X Solo le femmine eterozigote possono essere tricromiche, i maschi sono sempre dicromici X X Nelle OWM la tricromia è possibile in entrambi i sessi grazie alla duplicazione dei geni sull’X Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie Ci sono ~7000 malattie genetiche documentate in letteratura che testimoniano come una mutazione possa distruggere la funzione di un gene che codifica per una proteina. PERO’: “As long as there are other copies of a gene that function normally, a duplicate gene may accumulate deleterious mutations and become nonfunctional without adversely affecting the fitness of the organism.” J. B. S. Haldane (1933) “Because deleterious mutations occur far more often than advantageous ones, a redundant duplicate gene is more likely to become nonfunctional than to evolve into a new gene.” Susumu Ohno (1972) Pseudogeni Processati Geni retrotrasposti (es. LINE e SINE) Molto comuni Non processati (duplicated) Perdita di funzione per silenziamento di un gene post-duplicazione Comuni Unitari L’unica copia rimasta è uno pseudogene Molto rari Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie Pseudogeni unitari Come si può fissare in una popolazione la perdita di un gene? Per deriva se la selezione è rilassata Ipoascorbemia o scrobuto = incapacità di sintetisi dell’acido ascorbico Cavie Uomo Trote si ammalano di scorbuto se non assumo acido ascorbico (vitamina C) X Lo pseudogene non ha una controparte funzionante: pseudogene unitario Mutazioni diverse in uomo e cavia: perdita di funzione in momenti diversi Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie Pseudogeni non processati Molti esempi nelle globine Polyadenilation signal Evoluzione delle globine Clusters separati (Mammiferi e uccelli) Espansione del cluster Separazione di geni geni uniti (Xenopus) Duplicazione e divergenza Fusione di esoni Globina singola (lamprede) o globina ancestrale (mioglobina) Leghemoglobina (piante) 700 600 500 400 300 200 100 milioni di anni Storia evolutiva dei geni delle globine umane Prima dell’emergenza degli anellidi Duplicazione genica Divergenza tra tipi adulti e non Muscolare Globulare Monomerica Hb: trasporto O2 nel sangue, tetramerica Nell’uomo Meccanismi alla base dell’evoluzione concertata: conversione genica Meccanismi alla base dell’evoluzione concertata: crossing over ineguale Evoluzione concertatata
