Lezione 11
Duplicazione genica ed espansione
del genoma
• Lynch Capitolo 9
• Grauer and Li Capitolo 6
Modalità di duplicazione genica
1. Duplicazione intragenica
2. Duplicazione completa di un gene
3. Parziale duplicazione cromosomica (polisomia paraziale)
4. Duplicazione cromosomica completa (polisomia)
5. Duplicazione genomica (poliploidia)
Regioni interessate
dalla duplicazione
Frequenza
Effetto sulla Fitness
Parte di un gene
Molto
frequente
Intero gene
frequente
Deleterio se cambia il reading
frame.
Deleterio solo in organismi in
cui il genoma è replicato come
un’unica molecola.
Polisomia parziale
raro
Quasi sempre deleterio.
Polisomia
comune
Quasi sempre deleterio.
Poliploidia
comune
L’effetto deleterio dipende dalle
modalità di riproduzione
Equal & Unequal Crossing Over
Domini
Dominio funzionale: una regione specifica in una
proteina che svolge una funzione specifica.
Esempio: dominio di legame del substrato
Dominio strutturale o modulo: una regione ben definita
in una proteina che costituisce un’unità strutturale
stabile e compatta che può essere distinta da tutte le
altre unità.
Dominio funzionale
Definire i confini di un dominio funzionale spesso
non è semplice perchè la funzionalità in molti casi è a
carico di residui aminoacidici che sono sparsi lungo il
polipeptide
Cytochrome P450 2D6
7
Dominio strutturale o modulo
Moduli strutturali sono colineari con la sequenza
aminoacidica di una proteina, quindi un modulo consiste di
una sequenza continua di aminoacidi
Se la funzionalità è a carico di un modulo una
duplicazione aumenterà il numero di segmenti
funzionali.
Se la funzionalità è a carico di residui aminoacidici
distribuiti in diversi moduli una duplicazione potrebbe
non essere efficace dal punto di vista funzionale
Possibili relazioni tra esoni
di un gene e domini
strutturali della proteina
codificata
Intron sliding
a e b: tipici di molte
proteine globulari
c: molto comune
Intron loss
d ed e: molto rari
Intron acquisition
Globine dei vertebrati:
4 domini
3 esoni
Uno stesso esone può codificare più di un
dominio: in questo caso l’esone 3 codifica per
i due domini centrali
Perdita di introni durante l’evoluzione dei geni delle globine
Il gene ancestrale aveva 4 esoni e 3 introni (il numero nel cerchio corrisponde all’introne perso)
Struttura
ancestrale
Duplicazione di domini
Ricostruzione dell’evoluzione di un dominio dinucleotide-binding
della gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi
Duplicazione di domini
immunoglobuline
Possibile origine: duplicazione interna al
gene ancestrale
Funzione attuale molto diversa
Duplicazione di domini
Similarità:
Dominio I e II:
Dominio I e III:
Dominio II e III:
Il gene ovomucoide
AA
46%
33%
30%
nt
66%
42%
50%
L’ovomucoide è un inibitore della tripsina, un enzima che catalizza la digestione delle
proteine. Si trova nell’albume dell’uovo degli uccelli. Il polipeptide può essere diviso in 3
domini, ognuno dei quali può legare una molecola di tripsina o un’altra serin proteasi
Ogni dominio: 2 esoni e un introne
E1
E2 E3
E4
E5 E6
Ensembl:ENSGALG00000003512
Duplicazione da un iniziale dominio
codificato da due esoni
(E1+E2) dup
E1
E2
(E1+E2) dup
E1
E2 E5
E6
Duplicazione di domini
Geni antigelo nei pesci
I fluidi dei teleostei ghiacciano da -1.0 a -0.7 °C
Oceano Antartico: -1.9 °C
Nel sangue dei pesci antartici c’è una proteina che inibisce la crescita dei cristalli di
ghiaccio nei fluidi corporei
Una di queste proteine deriva dall’acquisizione di funzione a seguito di una duplicazione
interna al gene
Ogni gene della famiglia codifica per un precursore (grossa poliproteina)
→Traduzione
→ taglio enzimatico e produzione di numerose glicoproteine
Abbassamento della temperatura dell’Oceano Antartico: 10-14 milioni di anni fa
Comparsa del gene antigelo: 5-14 milioni di anni fa
E’ possibile ricostruirne l’evoluzione perché è relativamente recente
Geni antigelo nei pesci: probabile evoluzione
(molti cambiamenti e funzione completamente nuova in un breve tempo: pressione selettiva)
Da un gene con 6 esoni
Delezione ed ‘esonizzazione’ di 5
nucleotidi intronici (sottolineati):
nuovo gene con 2 esoni
4x Duplicazione di Thr-Ala-Ala
Aggiunta di uno spaziatore (parte
grigia)
Ripetizioni interne = 41 repeats
Duplicazione genica
Destino dei geni duplicati:
1. Tutte le copie mantengono la stessa
funzione.
2. Alcune copie scompaiono.
X
3. Alcune copie evolvono con una nuova
funzione.
Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione
Numbers of rRNA and tRNA genes per haploid genome in various organisms
__________________________________________________________________________
Genome Source
Number of
Number of Approximate
rRNA sets
tRNA genesa genome size (bp)
__________________________________________________________________________
Human mitochondrion
1
22
2 104
Nicotiana tabacum chloroplast
2
37
2 105
Escherichia coli
7
~ 100
4 106
Neurospora crassa
~ 100
~ 2,600
2 107
Saccharomyces cerevisiae
~ 140
~ 360
5 107
Caenorhabditis elegans
~ 55
~ 300
8 107
Tetrahymena thermophila
1
~ 800c 2 108
Drosophila melanogaster
120-240
590-900
2 108
Physarum polycephalum
80-280
~ 1,050
5 108
Euglena gracilis
800-1,000 ~ 740 2 109
Human
~ 300
~ 1,300
3 109
Rattus norvegicus
150-170
~ 6,500
3 109
Xenopus laevis
500-760
6,500-7,800
8 109
__________________________________________________________________________
Tutte le copie sono molto simili: selezione purificante o evoluzione concertata?
Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione
Opsine
Opsina
λ (nm)
Stimolata dalla luce
Rossa
560
Rossa
Verde
530
Blu
430
Blu
cromosoma
Gialla
Bianca
X
Gialla
Bianca
X
Bianca
autosoma
96%
identità
aminoacidi
500 MYA
43%
Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione
25-35 milioni di anni fa
New world monkeys (NWM)
Old world monkeys (OWM)
Dopo 25-35
milioni di
anni fa
Autos
1 autosomico
1 X-linked polimorfico!
Nelle NWM c’è polimorfismo (più
alleli con sensibilità diverse alla
luce) per il gene sull’X
Solo le femmine eterozigote
possono essere tricromiche, i
maschi sono sempre dicromici
X
X
Nelle OWM la tricromia è
possibile in entrambi i sessi grazie
alla duplicazione dei geni sull’X
Duplicazione genica: Tutte le copie mantengono la stessa funzione
Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie
Ci sono ~7000 malattie genetiche documentate in letteratura che
testimoniano come una mutazione possa distruggere la funzione di
un gene che codifica per una proteina.
PERO’:
“As long as there are other copies of a gene that function normally, a
duplicate gene may accumulate deleterious mutations and become
nonfunctional without adversely affecting the fitness of the
organism.”
J. B. S. Haldane (1933)
“Because deleterious mutations occur far more often than
advantageous ones, a redundant duplicate gene is more likely to
become nonfunctional than to evolve into a new gene.”
Susumu Ohno (1972)
Pseudogeni
Processati
Geni retrotrasposti (es.
LINE e SINE)
Molto comuni
Non processati
(duplicated)
Perdita di funzione per
silenziamento di un
gene post-duplicazione
Comuni
Unitari
L’unica copia rimasta è
uno pseudogene
Molto rari
Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie
Pseudogeni unitari
Come si può fissare in una popolazione la perdita di un gene?
Per deriva se la selezione è rilassata
Ipoascorbemia o scrobuto = incapacità di sintetisi dell’acido ascorbico
Cavie
Uomo
Trote
si ammalano di scorbuto se non assumo acido ascorbico (vitamina C)
X
Lo pseudogene non ha una controparte funzionante: pseudogene unitario
Mutazioni diverse in uomo e cavia: perdita di funzione in momenti diversi
Duplicazione genica: perdita di funzione di una delle copie
Pseudogeni non processati
Molti esempi nelle globine
Polyadenilation
signal
Evoluzione delle globine
Clusters separati (Mammiferi e
uccelli)
Espansione del cluster
Separazione di
geni
geni uniti (Xenopus)
Duplicazione e
divergenza
Fusione di
esoni
Globina singola (lamprede) o globina ancestrale
(mioglobina)
Leghemoglobina (piante)
700 600 500 400 300 200 100 milioni di anni
Storia evolutiva dei geni delle globine umane
Prima dell’emergenza degli anellidi
Duplicazione genica
Divergenza tra tipi
adulti e non
Muscolare
Globulare
Monomerica
Hb: trasporto O2 nel sangue, tetramerica
Nell’uomo
Meccanismi alla base dell’evoluzione concertata:
conversione genica
Meccanismi alla base dell’evoluzione concertata: crossing
over ineguale
Evoluzione concertatata
