Fisiologia Genarale
Prof.ssa Vellea Franca Sacchi
Dipartimento di scienze molecolari applicate
ai biosistemi
DISMAB
Via Trentacoste 2 Milano
Tel. 02-503 15782,
E-mail [email protected]
http://users.unimi.it/fisibioc/30coste.htm
Testi consigliati
• Fisiologia molecole cellule e sistemiD’Angelo Peres, edi.ermes
• Fisiolologia umana- Silverthorn, CEA
• Principi di Neuroscienze- Kandel Schwarts
Jessell, C.E.A.
Organizzazione del corso
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Lezioni
Seminari
Programma
Esame
Nei metazoi l’integrazione delle
funzioni di organi e tessuti è
realizzata dal sistema nervoso e
dal sistema endocrino
Il sistema nervoso e il sistema
endocrino sono dei sistemi di
comunicazione
I due sistemi interagiscono
Proprietà emergenti
• I sistemi complessi possono avere
proprietà emergenti che non possono
essere previste sulla base della
conoscenza delle componenti del sistema
• Emozioni
• Interazioni tra ormoni:ormoni permissivi
Endocrinologia generale
Nasce come disciplina scientifica
nel XIX secolo: castrazione
Come si scopre un ormone?
• Rimozione della ghiandola endocrina
• Riimpianto della ghiandola o
somministrazione estratto
• Purificazione dell’ormone
• Test biologico dell’effetto
Gli ormoni agiscono a basse
concentrazioni
• Nano-pico- femto molare
• 10-9, 10-12, 10-15 molare
Gli ormoni possono essere classificati
in vari modi:
•
In base alla sede di produzione ipofisarici,gonadici,surrenalici
pancreatici,tiroidei
•
in base al recettore
di membrana o intracellulare
•
In base alla struttura chimica
ormoni peptidici, steroidei o derivati da amminoacidi
Conservazione evolutiva degli ormoni: ormoni di altri organismi possono
essere attivi nell’uomo (insulina estratta dal pancreas bovino)
ormone
neurotrasmettitore
neuroormone
Neurotrasmissione sinaptica
Neurosecrezione endocrina
Le ghiandole Endocrine
Altre modalità di produzione e
d’azione degli ormoni
• Cellule endocrine sono sparse in vari tessuti (intestino,
rene, cuore)
• Alcuni organi producono ormoni (fegato insuline like growth factor
IGF-1 , tessuto adiposo leptina)
• Alcuni ormoni sono prodotti da neuroni
• Non sempre gli ormoni sono immessi nel sangue
(paracrinia, autocrinia) citochine, prodotte se necessarie
• Lo stesso ormone può essere prodotto in varie sedi
(somatostatina : ipotalamo, pancreas, intestino)
Immunocitochimica nello studio
degli ormoni
• Utilizzando anticorpi marcati
• Su colture cellulari o sezioni di tessuto
• Si è scoperto che molti ormoni sono
sintetizzati in vari distretti
• E.g. colecistochinina CCK (Intestino,
tessuto nervoso)
Ormoni sessuali
Solo le cellule che contengono il
recettore specifico rispondono a
un dato ormone
I recettori ormonali
Localizzazione dei recettori per molecole lipofile e lipofobe
Recettori citoplasmatici
E nucleari
Recettori di membrana
I recettori ormonali
O. steroidei
Lento
trascrizione
O. peptidici
O. derivati aa
Rapido
Attivazione
Enzimi
Trasportatori
Canali
SR: subunità recettrice SE: subunità effettrice SA: subunità di accoppiamento
Recettore: specifico, saturabile, legame reversibile
Ormoni derivati da aa
• Tirosina
• Triptofano
• 2 tirosina + I
noradrenalina, adrenalina
melatonina
tiroxina (T3 T4)
Gli ormoni steroidei
ciclopentanoperidrofenantrene
Ormoni steroidei
ciclopentanoperidrofenantrene
•
•
•
•
•
•
•
•
Surrene glomerulare
Surrene fascicolata
Testicolo
Ovaio
Cute
Placenta
mineralcorticoidi
glucocorticoidi
testosterone
progesterone
estrogeni
“vitamina D”
gonadotropina
corionica
MECCANISMO D’AZIONE DI UN ORMONE STEROIDEO
Effetti non genomici
Ormoni peptidici
• Da 3 aa (TRH ormone ipotalamico rilasciante la tireotropina) a
varie subunità
• Origine poligenica (subunità delle gonadotropine)
• Più ormoni possono derivare da un solo
gene (splicing alternativo, calcitonina e peptide correlato)
Sintesi di un ormone peptidico: preproormone, proormone, ormone+peptidi, rilascio
Sintesi e maturazione di ormoni peptidici
TRH
ACTH
insulina
Catena A 21 aa catena B30 aa
MECCANISMO D’AZIONE DI UN ORMONE PEPTIDICO
La secrezione degli ormoni è regolata
• Gli ormoni peptidici e le catecolamine surrenaliche
sono immagazzinate in vescicole secretorie,
all’arrivo di un segnale specifico si ha esocitosi
• Gli ormoni tiroidei sono staccati dalla tireoglobulina
e rilasciati in circolo
• Nella cellula steroidogenica, attivazione dei secondi
messaggeri causa la conversione dei precursori
nell’ormone attivo che diffonde
Tutti gli ormoni vengono secreti in modo
pulsatile
La tirosina è il precursore delle catecolamine e degli ormoni tiroidei
Tirosina
4 atomi
di iodio
3 atomi
di iodio
attivo
ORMONI PRODOTTI DAL PANCREAS ENDOCRINO
In assenza di insulina il glucosio non entra nelle cellule adipose
o muscolari
Recettore ad
Attività
chinasica
Negli epatociti il glucosio entra tramite il trasportatore GLUT2
(diffusione facilitata)
Il potenziale di membrana regola la secrezione di insulina
Quando il glucosio ematico è basso non c’è produzione di insulina
La cellula beta è sensore
e produttore
Granuli di insulina
Costituiti da
Unità esameriche
Quando il glucosio ematico è alto viene secreta insulina
depolarizzazione
Il rilascio di un ormone può
dipendere da stimoli
diversi:
Glicemia
Stiramento parete stomaco:
Riflesso nervoso
Produzione di incretine
nell’intestino:
GIP
(glucose-dependent
insulinotropic peptide)
GLP1
(glucagone like peptide)
INSULINA
L’ingestione di glucosio
determina una secrezione
di I. maggiore (50%)
rispetto a
una somministrazione
endovenosa
IL PARATORMONE: esempio di riflesso ormonale semplice
[Ca++] : 2,5 mM
Lo stimolo agisce direttamente
Sulla cellula endocrina che funge
Da sensore e produce l’ormone
Paratormone che va a modificare
La concentrazione plasmatica
Di calcio
L’asse ipotalamo-ipofisario
• Rappresenta l’interfaccia tra SN e S.
endocrino
• Non c’è controllo volontario sul sistema
endocrino, ma le emozioni lo influenzano
Rattini stressati
Ipotalamo e ipofisi
La neuroipofisi fa parte dell’encefalo
L’adenoipofisi deriva da tessuto epiteliale
Asse ipotalamo-ipofisario
L’ipotalamo è connesso:
• all’ipofisi posteriore per via nervosa;
neuroipofisi
• all’ipofisi anteriore per via vascolare
(sistema portale); adenoipofisi
Ipotalamo-ipofisi
SISTEMA PORTALE IPOTALAMO-IPOFISARIO
Neuroni parvicellulari
Neuroni magnocellulari
Ipotalamo-ipofisi-ghiandole-tessuti
Ipotalamo
+ RH
+
IH
-
Adenoipofisi
Tropine
Ghiandole endocrine
ormoni
Principali ormoni secreti dall’ipofisi
L’ipofisi anteriore produce 6 ormoni
principali
L’ipofisi posteriore
Secerne 2 ormoni
Ormone antidiuretico
ossitocina
Ormone della crescita
prolattina
corticotropina
Ormone melanocitaStimolante MSH
tireotropina
Gonadotropine (LH FSH)
Ipotalamo-adenoipofisi
Ipotalamo – ipofisi posteriore o neuroipofisi
A
B
Centri superiori
+
+
Ipotalamo
STIMOLI
(suzione capezzolo,
distensione cervice uterina)
Neuroipofisi
Fibre sensoriali afferenti
Ossitocina
+
Gh. Mammaria
+
Utero
Figura 14.9.1
(A) Struttura dell’ossitocina e della vasopressina. (B) Schema dell’arco riflesso spinale nel controllo della
secrezione di ossitocina.
Ipotalamo
• Le caratteristiche nervose ed endocrine
sfumano le une nelle altre
• Un prodotto di secrezione ha funzione sia
di neurotrasmettitore sinaptico sia di
neuroormone
• Dopamina e GABA possono essere
immessi nel circolo portale ipofisarico e
influenzare l’adenoipofisi
MECCANISMO DI FEEDBACK NEGATIVO
Circuiti a feed-back negativo
Circuito lungo
Circuito breve
Corticotropina releasing
Hormone
Corticotropina
Cortisolo e aldosterone
Androgeni
Tessuti bersaglio: fegato, muscoli, tessuto adiposo
Gluconeogenesi, catabolismo proteine, lipolisi, inibizione osteoblasti,
Effetti antiinfiammatori
ACTH e altri peptidi attivi
melanociti
I glucocorticoidi
Aumentano la
Concentrazione di
glucosio
Il sistema neuroendocrino permette la
sincronizzazione temporale di diversi sistemi
Es. Glucocorticoidi, inducono:
• aumento dell’attenzione (cervello),
• induzione enzimi digestivi pre-pasto (tratto GI)
• induzione enzimi per il metabolismo di zuccheri e
aminoacidi assorbiti (fegato)
• induce glicogenolisi (muscolo),
• induce energia (fegato e muscolo).
• Ciò avviene in tempi appropriati per ottimizzare il
comportamento di assunzione di cibo e la
sopravvivenza.
Ritmo circadiano del rilascio di cortisolo
Il cortisolo in circolo è legato a una globulina
Tutte le cellule nucleate hanno recettori citoplasmatici per il cortisolo
Animali privi di ghiandole surrenali non sopavvivono agli stress
Ambientali
Il cortisolo ha un effetto permissivo sul glucagone
Il cortisolo come farmaco
• Immunosopressore (allergie)
• Prevenzione del rigetto nei trapianti
• antiinfiammatorio
Retroazione negativa di un ormone esogeno
Spesso le cellule sono sotto il
controllo di più ormoni
• I risultati di questi effetti non sono
prevedibili perché ci sono interazioni:
• Sinergismo
• Permissività
• antagonismo
Interazione tra ormoni: effetto sinergico
Un ormone permissivo permette aun altro di
espletare pienamente il suo effetto
• Ormone tiroideo
• Ormoni riproduttivi
• O.ripoduttivi +
• O.tiroideo
• Nessun sviluppo
sistema riproduttivo
• Sviluppo sistema
riproduttivo ritardato
• Sviluppo normale
Patologie Endocrine
•
•
•
•
È importante l’equilibrio ormonale
Carenza
Eccesso
Risposta anomala dei tessuti
3 possibili cause di un eccesso di secrezione di cortisolo
dosaggi
Ormone della crescita GH
Fattore rilasciante l’ormone
della crescita
e somatostatina inibente
Ormone della crescita
Gli ormoni attivi sui tessuti
Sono:
IGFs
Fattori di crescita insulino
simili
IGF o somatomedina
(fattori di crescita insulino simile)
Fattori che influenzano la crescita
•
•
•
•
•
•
•
Ormone della crescita
Ormoni tiroidei
Insulina
Ormoni sessuali
Ormoni glucocorticoidi (inibizione)
Condizioni nutrizionali
Fattori genetici
Ormone della crescita GH
•
•
•
•
•
•
•
•
•
191 aa e altri peptidi da 5 geni subraccio lungo cromosoma 17
Emivita 6-20 min
Ritmi circadiani, picco notturno
GH in circolo legato a proteina uguale alla porzione extracellulare
del recettore di membrana (impedisce la filtrazione renale)
Produzione massima alla pubertà
GH specie-specifico (Primati)
Il recettore forma un omodimero e si attiva la trasduzione con
attivazione di fattori di trascrizione
Effetti diretti (forse non ci sono e sono mediati da IGF)
Effetti trofici : produzione di fattori di crescita insulino-simili da parte
del fegato
GH prodotto biotecnologico dal
1985
• Nanismo ipofisario (raro)
• Effetti collaterali
Effetti GH
•
•
•
•
Accrescimento osseo
Sintesi proteica
Mobilizzazione grassi come fonte energia
Liberazione glucosio dal fegato
MELATONINA
Comparazione tra controllo nervoso
ed endocrino
Specificità
Natura del segnale
Velocità
Durata
Codificazione dell’intesità
I feromoni
• Sono secreti nell’ambiente esterno e agiscono
su altri organismi della specie
• L’anemone produce feromoni di allarme
• Le formiche producono feromoni che attraggono
altre formiche
• Le farfalle femmina producono feromoni che
attraggono i maschi anche da grande distanza
• Gli uomini non sembrano produrre feromoni
• Feromoni contro gli insetti
Endocrine disruptors
Endocrine disrupting compounds encompass a variety
of chemical classes, including hormones, plant
constituents, pesticides, compounds used in the
plastics industry and in consumer products, and other
industrial by-products and pollutants.
The theory of endocrine disruption posits that low-dose exposure to chemicals that
interact with hormone receptors can interfere with reproduction, development, and
other hormonally mediated processes. Furthermore, since endogenous hormones are
typically present in the body relatively tiny concentrations, the theory holds that
exposure to relatively small amounts of exogenous hormonally active substances can
disrupt the proper functioning of the body's endocrine system. Thus, an endocrine
disruptor might be able to elicit adverse effects at a much lower doses than a toxicant
acting through a different mechanism.
Un endocrine disruptor agisce a concentrazioni molto basse
