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Anno diciottesimo marzo 2013
OtticaFisiopatologica
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Guest Editorial
Biologia Molecolare del Glaucoma:
Ruolo dello Stress ossidativo nel segmento
anteriore nel Glaucoma cronico ad angolo
aperto - Prima parte
Sergio C. SACCÀ1, Aldo VAGGE2, Alberto Izzotti3
Diparitmento Testa/Collo, Ospedale San Martino, Unità Oftalmologica, Genova
Dipartmento di Neuroscienze, Oftalmologia & Genetica, Università di Genova, Clinica Oculistica,
Università di Genova
3
Dipartmento di Scienza della Salute, Facoltà di Medicina, Università di Genova
1
2
Introduzione
I glaucomi sono un gruppo di malattie oculari complesse ed eterogenee
che rappresentano la seconda causa di cecità, che colpisce 75 milioni di
persone nel mondo (Quigley 1999). La prevalenza di glaucoma aumenta
con l’età (Friedman 2006) ed è ampiamente variabile nei diversi reports,
con valori che oscillano da un minimo di 1,9% ad un massimo di
8,8% nella popolazione bianca ottantenne. Il glaucoma è una sindrome
caratterizzata da una progressiva atrofia ottica derivante da un’apoptosi
delle cellule ganglionari della retina (RGCs). Crescenti evidenze derivate
da studi chimici e sperimentali dell’ultimo decennio hanno fortemente
suggerito il ruolo patogenetico delle specie reattive all’ossigeno (ROS).
I radicali liberi possono direttamente indurre la morte dei neuroni con
un meccanismo basato su proteasi e fosfatasi che è distinto dall’apoptosi
(Sèe e Leoffler 2001). Nel glaucoma i radicali liberi possono danneggiare
il trabecolato (TM) (Saccà ed al 2005) mentre a livello del segmento
posteriore dell’occhio elevate concentrazioni di radicali liberi nelle cellule
gliali stimolano il processo apoptotico delle RGCs (Nakazawa 2006).
Il danno finale neurologico si traduce in una progressiva morte delle
RGCs, atrofia degli assoni, degenerazione estesa anche alla corteccia
cerebrale (area visiva), fino ad arrivare alla caratteristica alterazione
papillare ed irreversibile perdita della vista (Weber e Hartman 2005) (Yucel
e al 2000).
In aggiunta alla perdita delle cellule ganglionari, la maggior parte dei tipi
di glaucomi sono caratterizzati da una elevata pressione intraoculare (IOP),
che risulta essere il più importante fattore di rischio della malattia; anche
se non sono ancora del tutto chiari quali siano gli eventi patogenetici che
collegano la IOP con il fenotipo del glaucoma. In alcuni casi, il danno al
trabecolato ha un evidente ruolo chiave nell’incrementare la IOP.
1.0 Anatomia funzionale
La camera anteriore (CA) e posteriore dell’occhio è ricolma di umor
acqueo (UA), un fluido trasparente caratterizzato da una composizione
di ioni molto simile al plasma sanguigno e con due funzioni principali:
procurare i nutrienti alle strutture dell’occhio (cornea, iride e cristallino) e
mantenere la pressione intraoculare. Per tale motivo la CA dell’occhio può
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fig. 1
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Fig. 1
Schema del
Trabecolato corneo
sclerale e bene
evidenti i suoi
rapporti con gli altri
tessuti della Camera
anteriore.
essere considerata come un compartimento vascolare molto specializzato
le cui pareti interne sono composte dagli endoteli dell’iride, della cornea
e del trabecolato (Brendt e O’Donnel 1999). L’UA è secreto dal corpo
ciliare nella camera posteriore dell’occhio, non può attraversare il tessuto
irideo integro e, attraverso la pupilla, arriva nella CA. La maggior parte
di questo liquido entra nella cosiddetta ”via convenzionale del deflusso”;
via composta dal trabecolato iridocorneale (TM), dal tessuto connettivo
del tessuto juxtacanalicolare (JCT), ed infine dal rivestimento endoteliale
delle pareti interne del canale di Schlemm. Da questo, poi, il flusso arriva
ai vasi episclerali ed alle vene episclerali. Questa “via convenzionale” si
distingue da quella “non convenzionale” detta via uveosclerale, perché
quest’ultima si snoda attraverso la radice dell’iride, la faccia anteriore dei
muscoli ciliari, tessuto connettivo interposto tra i fasci del muscolo ciliare
ed infine nello spazio sovra coroideale (Fig. 1). Questo percorso permette
un’uscita di acqueo inferiore al 10% del flusso totale in un occhio di un
adulto (Gabelt e Kauffmann 1989).
1.1 Il Trabelcolato
Il TM si trova nel limbus oculare tra la cornea e la sclera ed è
costituito da lamelle di collageno interconnesse, chiamate travate
trabecolari. Queste hanno un core di fibre collagene ed elastiche,
ricoperte da cellule piatte adagiate su una membrana basale. Lo spazio
tra le trabecole è riempito da una matrice extracellulare che viene
attraversato dall’umor acqueo (Chen e Kadlubar 2007). Le trabecole,
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fig. 2
Fig. 2
Fotografia di microscopia elettronica a
scansione del trabecolato sclerocorneale
umano. (magnificazione 2000 X). La via di
deflusso convenzionale consiste in lamelle
trabecolari ricoperte da cellule trabecolari
umane, davanti una zona a più alta
resistenza formata da cellule del trabecolato
juxtacanalicolare e la parete interna del
canale di Schlemm. Questo tessuto ha
proprietà morfologiche e funzionali implicate
nella regolazione dell’efflusso di UA. Le
cellule endoteliali trabecolari sembrano
avere un ruolo di primo piano sull’efflusso
dell’UA: probabilmente, la loro architettura
tridimensionale e la ripartizione in trabecole
aumenta notevolmente la superficie filtrante,
la cui degenerazione, con conseguente
riduzione della cellularità, provoca un
aumento della IOP e glaucoma (Saccà e
Izzotti 2008).
inoltre, sono incapsulate da un singolo strato di cellule simil-endoteliali
(Polansky ed Alvarado 1994). (Fig. 2).
La regione del trabecolato più periferica, o regione cribrosa, non è
costituita dalla tipica struttura a trama, ma piuttosto da parecchi strati
di cellule che alcuni autori affermano essere immerse in una matrice/
materiale extracellulare lasso (Tian 2000). Studi istologici del POAG non
hanno trovato una specifica zona “tappo” a livello della zona di deflusso,
suggerendo piuttosto che possa essere determinata da un disordine della
funzione cellulare fisiologica (Johnson e al 2005). Gli aspetti funzionali
e morfologici delle vie di deflusso dell’acqueo non sono ancora stati del
tutto compresi (Epstein e Roben 1991). Alcuni autori pensano che l'UA
passi attraverso le strutture TM in maniera passiva (Freddo e Johnson
2008 - Tamm 2009) relegando il ruolo del TM a dei filtri passivi. Altri
ancora pensano che il TM sia invece un tessuto che sia attivamente
attraversato da un fluido attivo (Saccà 2005 - Alvarado 2005 ed al). In
ogni caso il locus ad alta resistenza per l'efflusso di UA non è ancora
stato determinato. Risultati sperimentali supportano che la zona a più
alta resistenza presente sia nell'occhio sano che in quello glaucomatoso,
dove comunque risulta aumentata, sia attribuibile alle pareti interne
dell’endotelio, la sua membrana basale, JCT o la combinazione di tutti e
tre i tessuti.
1.2 Il tessuto iuxtacanalicolare
Il JCT è la regione del trabecolato posizionata tra le travate del trabecolato
corneosclerale e la lamina basale della parete interna del canale di Schlemm
(Fig. 3). La sua maggiore compattezza rispetto al trabecolato suggeriscono
una significativa resistenza al deflusso, ma tale aspetto non è supportato
da studi idrodinamici (Ethier ed al 1986 - Seiler and Wollensak 1985).
Si è osservato piuttosto una minore presenza dei componenti dell’acido
ialuronico nella matrice extracellulare (MEC) (Knepper 1996a) o una
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fig. 3
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Fig. 3
Schematica
rappresentazione della
via convenzionale in
sezione trasversale,
le frecce indicano la
direzione del flusso.
aumentata resistenza dovuta all’eccesso di accumulo di glicosaminoglicani
(Knepper 1996b). Negli occhi umani è possibile che anche altri componenti
della matrice extracellulare abbiano un ruolo importante nel contribuire ad
una maggiore resistenza al deflusso. Parecchie proteine della MEC possono
contribuire a modificazioni omeostatiche della resistenza al deflusso dell’UA,
innalzando, sottoregolando (Vittal 2005) o abbassando le concentrazioni
di lipidi ossidati a bassa densità e quindi stimolando la MEC a rimodellarsi
(Bachem 1999). È interessante notare come una incrementata sintesi di
fibronectina possa determinare un concomitante incremento di IOP (Fleenor
ed al 2006).
I fattori di crescita (TGFs) sono una famiglia di citochine che controllano la
produzione di una grande varietà di geni MEC, inclusa l’elastina, il collagene,
la fibrillina, laminina e la fibulina.
Una delle sue isoforme, il TGF-ß2, è elevato nell’UA di occhi glaucomatosi
(Tripathi 1994) ed altera il metabolismo dell’ECM (Wordinger 2007).
Il TGF nell’UA è inoltre responsabile della deviazione immunitaria associata
alla camera anteriore, un meccanismo che protegge l’occhio dalle
infiammazioni e dai danni immuno-correlati ai tessuti (Wilbanks 1992).
Infatti, il TGF-ß2 è una delle maggiori citochine immunosoppressive nella
CA e ha un effetto fibrogenico nelle cellule trabecolari (Alexander 1998).
Infine la produzione di ECM nel TM può essere mediata dalla vitamina
C (Epstein et al 1990, Sawaguchi e al 1992). L’acido ascorbico si ritiene
stimoli l’incremento della sintesi di acido ialuronico in cellule TM umane
glaucomatose se comparato con cellule TM umane normali (Schachtschabel
and Binninger 1993). Inoltre l’ascorbato riduce la viscosità dell’acido ialuronico,
incrementando così il deflusso attraverso il trabecolato (McCarty 1998).
Già nel 1966, un ricercatore italiano scoprì che alte dosi di vitamina C
decrementano la IOP (Virno 1966). Altre molecole che sembrano avere un
ruolo molto importante nel rimodellamento del collagene: le metalloproteinasi
(MMPs), le quali sono una famiglia di endoproteasi extracellulari, calcio
e zinco dipendenti, che degradano le proteine della ECM (Nagase and
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fig. 4
Fig. 4
Il passaggio dei liquidi
dalla camera anteriore
(AC) al canale di
Schlemm (SC) attraverso
il trabecolato (TM) è
regolato dagli endoteli
TM e SC che sono
interdipendenti tra loro
attraverso un sistema di
citochine.
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Woessner 1999). Le MMPs comprendono una famiglia di almeno 25
proteine che hanno grande importanza sia per il turnover dell’ECM, sia
per le interazioni tra le cellule e le loro strutture circostanti (Sternlicht e
Werb 2001). Un’incrementata attività dell’MMPs diminuisce la deposizione
di collagene, aumentando cosí il deflusso dell’UA (Saccà e Izzotti 2008).
Non è chiaro come le specifiche molecole dell’ECM siano coinvolte nella
generazione di questa resistenza (Overby e al 1998). In ogni caso il turnover
dell’EMC è indispensabile per il mantenimento di un appropriata resistenza al
deflusso (Bradley et al 1998).
Per analogia con le altre membrane basali nel corpo, la parete interna della
membrana basale ha la potenzialità di generare una significativa porzione di
resistenza al deflusso. Questa non è costante e può essere correlata al flusso
dell’UA dentro il canale di Schlemm (Buller and Johnson, 1994). La resistenza
di questo tessuto sembra essere sostanzialmente limitata (Overby et al 2009).
Sulla base degli studi al microscopio elettronico è stato proposto che l’umore
acqueo possa attraversare le pareti interne dell’endotelio del canale di
Schlemm con due meccanismi differenti: un percorso paracellulare attraverso
le giunzioni formate tra le cellule endoteliali (Epstein and Rohen 1991) ed
un percorso transcellulare attraverso pori intracellulari delle cellule stesse
(Johnson ed Erickson 2000). I pori del trabecolato, tuttavia contribuiscono
solo al 10% della resistenza del deflusso acquoso (Sit e al 1997). Inoltre
le caratteristiche dei pori delle pareti interne dipendono dalle condizioni di
fissazione. In particolare la densità dei pori delle pareti interne aumenta
con il volume di fissativo perfuso attraverso la via di deflusso (Johnson e
al 2002). Infine, Scott e altri (2009) forniscono la conferma che la parete
interna e il sottostante tessuto connettivo iuxtacanalicolare lavorano insieme
per regolare la resistenza al deflusso.
1.3. Le cellule endoteliali trabecolari
Secondo Alvarado nella via di deflusso convenzionale dell'umore acqueo ci sono
due barriere di cellule endoteliali che separano la circolazione venosa da quella
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"acquosa" che sono specializzate e posizionate in serie: le cellule del trabecolato
endoteliale (TME) e, successivamente, le cellule endoteliali che formano la cavità
del canale di Schlemm (SCE) (Fig. 4). Tra queste due barriere c’è il tessuto
iuxtacanalicolare che contiene una matrice extracellulare lassa attraverso cui l’UA
scorre (Alvarado e al 2004). Le cellule TME rilasciano fattori nell’UA e queste
molecole di derivazione dalle cellule del TME, si associano tra loro e regolano
attivamente la proprietà di permeabilizzazione delle cellule del SCE. Questi fattori,
dopo il legame alle cellule SCE, ne incrementano la loro permeabilità (Alvarado
2005a), inducendo un aumento del 400% di conducibilità grazie all’attivazione
di specifici geni TME (Alvarado 2005b). In particolare l’interleuchina-1α e 1β ed
il TNFα rilasciato dalle cellule TME induce divisioni e migrazione (Bradley e al
2000) delle cellule vicine alla linea di Schwalbe, mentre introducendo il rilascio
delle metalloproteinasi della matrice (Kelley e al 2007) si ottiene un incremento
del flusso di acqueo attraverso la matrice del tessuto extracellulare vicino le
JCT (Alvarado e al 2005b). In una ricerca condotta dal nostro gruppo, si è
dimostrato che le alterazioni delle molecole dell’umore acqueo sono implicate nella
patogenesi del glaucoma (Izzotti e al 2010a). È stata analizzata l’espressione di
1264 proteine ed è stato rilevato un cambiamento straordinario nella componente
proteica dell’UA dei pazienti glaucomatosi rispetto ai non affetti. Tra le altre, le
citochine descritte da Alvarado e rilasciate dal TME che regolano la permeabilità
della barriera SCE in maniera attiva (Alvarado e al 2005b), sono espresse
maggiormente rispetto ai controlli, probabilmente perché queste sono prodotte
per migliorare l’attività del TM, ed in caso di glaucoma, essendo il TM mal
funzionante, si verifica una iper-espressione di tali citochine nel tentativo di
farlo funzionare meglio.
Il volume delle cellule TM influenza anche la permeabilità del tessuto; infatti le
soluzioni iperosmotiche incrementano e le soluzione ipoosmotiche diminuiscono
la facilità di deflusso (Al-Aswad e al 1998; Gual e al 1997). I meccanismi
molecolari che regolano il bilanciamento dell’acqua in molti tessuti sono
sconosciuti, ma le cellule del TM esprimono l’acquaporina-1, una proteina che
facilita il flusso delle molecole d'acqua all'interno o all'esterno delle cellule
mediante canali che trasportano acqua attraverso membrane e che in ultimo
possono modulare il volume cellulare (Stamer e al 2001). Le acquaporine, inoltre,
favoriscono la migrazione cellulare (Verkman 2005), la proliferazione cellulare, la
neuroeccitazione, il metabolismo dei grassi, l'idratazione ed altre funzioni cellulari
(Tradtrantip e al 2009). L’acquaporina può essere implicata nella patogenesi della
neuropatia ottica glaucomatosa, infatti nei modelli animali un’elevata IOP riduce
la sua espressione (Naka e al 2010).
In ogni caso, una lesione cronica dovuta allo stress cellulare è un aspetto comune
nelle patogenesi di diverse malattie inclusa l’arteriosclerosi, le glomerulonefriti e
le fibrosi polmonari (Dunn 1991; Ross 1995). In corso di glaucoma, il danno delle
vie di deflusso si sviluppa, come il risultato dello stress ossidativo di derivazione
ambientale, o per la disregolazione vascolare, oppure per l’invecchiamento e/o
per processi patogeni (Flammer et al 1999). I cambiamenti molecolari nelle cellule
sopravvissute determinano l’espressione di nuovi geni (Dunn 1991; Ross 1995) in
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dipendenza dalla natura dello stimolo patogeno e dal tipo di tessuto (Mercurio
e Manning 1999; Itoh e Nakao 1999). Gli occhi glaucomatosi presentano un’alta
perdita di cellule TM, maggiore o uguale ai controlli di pari età (Alvarado e
al 1984). Nell’uomo, la diminuzione cellulare del TM è direttamente collegata
all’età (Alvarado e al 1984). Grierson ha calcolato che all’età di 20 anni le cellule
trabecolari sono circa 763000 (Grierson e Howes 1987) ed il numero di cellule
scende a 403000 all’età di 80 anni, con una perdita annuale di circa 6000 unità
(Grierson e al 1982). Il meccanismo di perdita cellulare ed i fattori ambientali che
lo regolamentano non sono ancora conosciuti. Tuttavia questo fenomeno può
essere determinato dalla morte cellulare causata da un insulto nocivo, come un
attacco di radicali liberi (Yan e al 1991; Padgaonkar e al 1994). Nella CA i radicali
liberi e le lipoproteine ossidate vengono considerati la maggiore causa dello stress
tessutale e fungono da segnale locale per l’infiammazione dei tessuti (Xu e al
2009). La sopraregolazione di una gran numero dei geni infiammatori, inclusi i
geni coinvolti nell'attivazione del complemento e nella produzione di citochine/
chemochine infiammatorie determinano, a loro volta, anomalie nella interazione
leucociti endotelio ed infine danni vascolari (Xu e al 2009).
Inoltre il sistema immunitario in generale ed i monociti in particolare, giocano un
ruolo chiave nell'omeostasi del deflusso acqueo: normalmente, presumibilmente
sotto l'influenza di segnali chemiotattici, le citochine e i monociti circolanti
attraverso il trabecolato, regolano la permeabilità delle cellule endoteliali del
canale di Schlemm (Shifera e al 2010) ed i monociti aumentano il deflusso dell’
acqueo (Alvarado e al 2010). Questo meccanismo è più facile da comprendere
se pensiamo alla CA come ad un vaso, e il suo endotelio come a quello di un
vaso specializzato nel quale scorre l'UA; l'endotelio di questo vaso è dato oltre
che da quello corneale ed irideo da quello del TM la cui complessa struttura
rappresenta il sistema per incrementare l'area di contatto tra le cellule TME e
l'UA. Inoltre il TM è composto da elementi contrattili che aiutano a regolare la
facilità del deflusso (Wiederholt e al 2000). Quindi aprendo (come un ventaglio)
e velocizzando le sue aperture, il TM può variare la quantità di cellule coinvolte
nel passaggio di UA dalla CA al CS. Il suo malfunzionamento può portare così
ad un aumento della pressione intraoculare. Infine è necessario ricordare che
questo flusso di fluido non è uguale all'interno del trabecolato e che esistono
delle vie preferenziali a minore resistenza (De Kater e al 1989; Tripathi 1971).
Uno dei fattori che contribuiscono al flusso preferenziale potrebbe essere dato
dai cambiamenti della matrice extracellulare e le sue interazioni con le cellule del
canale di Schlemm nelle regioni dei canali collettori. Quando i canali collettori si
alterano a causa dell’età o di una malattia, altri canali si rendono disponibili per
assumere il loro carico funzionale (Hann e Fausch 2009).
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Anno diciottesimo marzo 2013
Guest Editorial
Biologia Molecolare del Glaucoma: ruolo dello stress ossidativo nel segmento anteriore nel glaucoma cronico ad angolo aperto - Prima parte
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