Targeting soluble Aβ peptide with Tramiprosate for the

NEUROBIOLOGY
OF
AGING
Neurobiology of Aging 28 (2007) 537–547
Targeting soluble Aβ peptide with Tramiprosate for the
treatment of brain amyloidosis
Francine Gervais, Julie Paquette, Céline Morissette, Pascale Krzywkowski,
Mathilde Yu, Mounia Azzi, Diane Lacombea, Xianqi Kong,
Ahmed Aman, Julie Laurin, Walter A. Szarek, Patrick Tremblay
Abstract
Il peptide β amiloide (Aβ) è il costituente principale delle placche senili nella malattia
di Alzheimer (AD). La neurotossicità è dovuta al passaggio conformazionale del
peptide Aβ da random-coil a foglietto β e alla sua conseguente oligomerizzazione.
Tra una serie di composti ionici in grado di interagire con la forma solubile di Aβ, il
Tramiprosato o Omotaurina (acido 3-amino-1-propansulfonico; 3APS) è stato testato
per la sua proprietà di mantenere la proteina Aβ in una forma non fibrillare, diminuire
la morte cellulare indotta da Aβ42 in colture di cellule neuronali e inibire la
deposizione di amiloide. Il Tramiprosato ha dimostrato di attraversare la barriera
ematoencefalica in modelli di topo. Il trattamento di topi TgCRND8 con Tramiprosato
ha mostrato una significativa riduzione (circa 30%) di placche amiloidi nel cervello e
una significativa diminuzione dei livelli cerebrali di Aβ40 e Aβ42 solubile e insolubile
(circa 20-30%). Inoltre è stata riscontrata una riduzione dose-dipendente (fino a 60%)
dei livelli plasmatici di Aβ, suggerendo che il Tramiprosato influenzi la riserva
centrale di Aβ, cambiando o il suo efflusso o il suo metabolismo cerebrale. Il
Tramiprosato rappresenta una nuova promettente classe terapeutica di farmaci per
il trattamento di AD.
L’Omotaurina inibisce la transizione conformazionale
del peptide Aß da una struttura α-elica e random-coil
ad una struttura a foglietto ß con conseguente
oligomerizzazione
foglietto ß
α-elica
Omotaurina
Il trattamento con Omotaurina riduce i livelli cerebrali
di Aß solubile e insolubile
Soluble
P = 0,014
Aβ40 levels (ng/ml)
500
A
↓ 30%
800
300
C
200
↓ 31%
600
400
100
200
0
0
500
P = 0,033
4000
Aβ42 levels (ng/ml)
P = 0,035
1200
1000
400
0
B
Insoluble
0
500
P = 0,029
18000
15000
3000
12000
↓ 25%
2000
D
1000
9000
↓ 22%
6000
3000
0
0
500
3APS dose (mg/kg/d)
0
0
500
3APS dose (mg/kg/d)
L’Aß40 solubile (A) e l’Aß42 (B); l’Aß40 insolubile (C) e l’Aß42 (D) sono state recuperate da omogenati cerebrali nei
controlli (0 mg/kg/d) o negli animali trattati (500 mg/kg/d) per 9 settimane.
In figura i livelli della proteina Aß40 e Aß42 dopo 8 settimane
di trattamento con veicolo o con Omotaurina (30 o 100 mg/gk/d).
I livelli plasmatici sono stati determinati con ELISA.
I risultati sono espressi come pg Aß/ml nel plasma.
1600
Aβ40 and Aβ42 levels (pg/ml)
Il trattamento con Omotaurina
riduce i livelli di proteina
Aß amiloide nel plasma
in topi trasgenici TgCRND8
Aβ40
Aβ42
1400
1200
37%
1000
800
31%
600
***
61%
***
67%
400
200
0
Vehicle
30
100
3APS (mg/kg/day)
L’Omotaurina riduce la formazione di placche corticali
di Aß in un modello di topo
*
ii
20
0.5
18
0.4
16
Aβ deposits (%)
A
Aβ deposits (no. of plaques)
i
14
12
10
8
0.2
0.1
6
4
0.3
0.0
0
30
3APS (mg/kg/d)
100
0
30
100
3APS (mg/kg/d)
B
(A) numero di placche per l’intera sezione neocorticale (i) e percentuale di superficie corticale occupata da placche (ii).
I puntini rappresentano i valori dei singoli animali e le barre rappresentano i valori medi.
(B) Deposizione di Aß cerebrale nei controlli (i) e in topi trattati per 8 settimane con Omotaurina 30 mg/kg/d (ii) o 100
mg/kg/d (iii). Fotomicrografia a campo illuminato (iv,v,vi) corrispondenti a (i,ii,iii).
Abbreviazioni: CC = corpo calloso; RS = corteccia retrospleniale; V2 = corteccia visiva secondaria.