NEUROBIOLOGY OF AGING Neurobiology of Aging 28 (2007) 537–547 Targeting soluble Aβ peptide with Tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis Francine Gervais, Julie Paquette, Céline Morissette, Pascale Krzywkowski, Mathilde Yu, Mounia Azzi, Diane Lacombea, Xianqi Kong, Ahmed Aman, Julie Laurin, Walter A. Szarek, Patrick Tremblay Abstract Il peptide β amiloide (Aβ) è il costituente principale delle placche senili nella malattia di Alzheimer (AD). La neurotossicità è dovuta al passaggio conformazionale del peptide Aβ da random-coil a foglietto β e alla sua conseguente oligomerizzazione. Tra una serie di composti ionici in grado di interagire con la forma solubile di Aβ, il Tramiprosato o Omotaurina (acido 3-amino-1-propansulfonico; 3APS) è stato testato per la sua proprietà di mantenere la proteina Aβ in una forma non fibrillare, diminuire la morte cellulare indotta da Aβ42 in colture di cellule neuronali e inibire la deposizione di amiloide. Il Tramiprosato ha dimostrato di attraversare la barriera ematoencefalica in modelli di topo. Il trattamento di topi TgCRND8 con Tramiprosato ha mostrato una significativa riduzione (circa 30%) di placche amiloidi nel cervello e una significativa diminuzione dei livelli cerebrali di Aβ40 e Aβ42 solubile e insolubile (circa 20-30%). Inoltre è stata riscontrata una riduzione dose-dipendente (fino a 60%) dei livelli plasmatici di Aβ, suggerendo che il Tramiprosato influenzi la riserva centrale di Aβ, cambiando o il suo efflusso o il suo metabolismo cerebrale. Il Tramiprosato rappresenta una nuova promettente classe terapeutica di farmaci per il trattamento di AD. L’Omotaurina inibisce la transizione conformazionale del peptide Aß da una struttura α-elica e random-coil ad una struttura a foglietto ß con conseguente oligomerizzazione foglietto ß α-elica Omotaurina Il trattamento con Omotaurina riduce i livelli cerebrali di Aß solubile e insolubile Soluble P = 0,014 Aβ40 levels (ng/ml) 500 A ↓ 30% 800 300 C 200 ↓ 31% 600 400 100 200 0 0 500 P = 0,033 4000 Aβ42 levels (ng/ml) P = 0,035 1200 1000 400 0 B Insoluble 0 500 P = 0,029 18000 15000 3000 12000 ↓ 25% 2000 D 1000 9000 ↓ 22% 6000 3000 0 0 500 3APS dose (mg/kg/d) 0 0 500 3APS dose (mg/kg/d) L’Aß40 solubile (A) e l’Aß42 (B); l’Aß40 insolubile (C) e l’Aß42 (D) sono state recuperate da omogenati cerebrali nei controlli (0 mg/kg/d) o negli animali trattati (500 mg/kg/d) per 9 settimane. In figura i livelli della proteina Aß40 e Aß42 dopo 8 settimane di trattamento con veicolo o con Omotaurina (30 o 100 mg/gk/d). I livelli plasmatici sono stati determinati con ELISA. I risultati sono espressi come pg Aß/ml nel plasma. 1600 Aβ40 and Aβ42 levels (pg/ml) Il trattamento con Omotaurina riduce i livelli di proteina Aß amiloide nel plasma in topi trasgenici TgCRND8 Aβ40 Aβ42 1400 1200 37% 1000 800 31% 600 *** 61% *** 67% 400 200 0 Vehicle 30 100 3APS (mg/kg/day) L’Omotaurina riduce la formazione di placche corticali di Aß in un modello di topo * ii 20 0.5 18 0.4 16 Aβ deposits (%) A Aβ deposits (no. of plaques) i 14 12 10 8 0.2 0.1 6 4 0.3 0.0 0 30 3APS (mg/kg/d) 100 0 30 100 3APS (mg/kg/d) B (A) numero di placche per l’intera sezione neocorticale (i) e percentuale di superficie corticale occupata da placche (ii). I puntini rappresentano i valori dei singoli animali e le barre rappresentano i valori medi. (B) Deposizione di Aß cerebrale nei controlli (i) e in topi trattati per 8 settimane con Omotaurina 30 mg/kg/d (ii) o 100 mg/kg/d (iii). Fotomicrografia a campo illuminato (iv,v,vi) corrispondenti a (i,ii,iii). Abbreviazioni: CC = corpo calloso; RS = corteccia retrospleniale; V2 = corteccia visiva secondaria.