Foglio di
informazione
professionale
N.65
5 aprile 1999
IL “CASO” CISAPRIDE
L’ACCUSATO
Cisapride, nota anche come ALIMIX, CIPRIL, PREPULSID.
GENERALITA’
Si tratta di un farmaco procinetico, indicato nel trattamento delle condizioni di alterata motilità del tratto
gastrointestinale superiore (es. reflusso gastroesofageo, dispepsia postprandiale, gastroparesi).
DIFFUSIONE
In Italia, nel 1998 sono state prescritte oltre 7 milioni di confezioni. Sarebbe come dire che l’anno scorso, in ogni
cittadina di 10.000 abitanti, 32 persone, 2 delle quali in età pediatrica, hanno assunto, ogni giorno per 365 giorni, una
dose di cisapride.
PRECEDENTI
Da tempo si conosceva il potenziale aritmogeno della cisapride ed erano già state adottate misure precauzionali
specifiche (modifica del foglietto illustrativo; lettera di avvertenza inviata ad ogni medico negli USA) per evitare che
ciò potesse trasformarsi in un rischio reale per i pazienti.
IL CAPO D’IMPUTAZIONE
Avere provocato la morte di 38 persone negli Stati Uniti. A tante ammontano le segnalazioni dei decessi, per arresto
cardiaco e morte improvvisa, pervenute alla Food and Drug Administration americana al 28/6/1998. Il farmaco viene
ritenuto responsabile anche di effetti indesiderati gravi nei bambini, comprese morti da crisi convulsive, blocco
atrioventricolare e tachicardia ventricolare.
LE CAUSE DI MORTE
Aritmie cardiache gravi. Nei pazienti che assumevano cisapride si sono manifestati disturbi del ritmo cardiaco come
tachicardia e fibrillazione ventricolare, torsioni di punta e prolungamento dell’intervallo QT (il parametro che indica
l’attività elettrica ventricolare).
I COMPLICI
Molti dei pazienti assumevano contemporaneamente altri farmaci in grado di aumentare i livelli plasmatici della
cisapride (per inibizione enzimatica) o di prolungare l’intervallo QT, come:
Antimicotici
Antibiotici
fluconazolo (BIOZOLENE, DIFLUCAN, ELAZOR)
macrolidi, in particolare
itraconazolo (SPORANOX, TRIASPORIN)
eritromicina (es. ERITROCINA)
ketoconazolo (NIZORAL)
claritromicina (KLACID, MACLADIN,
Inibitori delle proteasi
VECLAM)
indinavir (CRIXIVAN)
troleandomicina (TRIOCETIN)
ritonavir (NORVIR)
Antimalarici
saquinavir (INVIRASE)
clorochina (CLOROCHINA BAYER)
Antidepressivi
Antiaritmici
amiodarone (AMIODAR, CORDARONE)
amitriptilina (ADEPRIL, LAROXYL)
chinidina (NATICARDINA, RITMOCOR)
maprotilina (LUDIOMIL)
disopiramide (RITMODAN)
nefazodone (RESERIL)
procainamide (PROCAMIDE)
Antipsicotici
sotalolo (BETADES, SELES BETA)
clorpromazina (LARGACTIL, PROZIN)
tioridazina (MELLERIL, MELLERETTE)
Antistaminici
astemizolo (HISMANAL)
aloperidolo (HALDOL, SERENASE)
loratadina (CLARITYN, FRISTAMIN)
LE CONDIZIONI PREDISPONENTI
Le condizioni predisponenti all’insorgenza di tali pericolose aritmie sono la cardiopatia ischemica, l’insufficienza
cardiaca, disordini elettrolitici come ipopotassiemia e ipomagnesiemia, l’insufficienza renale o respiratoria. Prima di
iniziare il trattamento con cisapride viene consigliata l’esecuzione di un elettrocardiogramma.
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PROVVEDIMENTI CONSEGUENTI
Prima di dar corso alla spedizione di una ricetta di cisapride associata ad un farmaco interagente (vedi lista) il
farmacista deve avvertire il medico e accertarsi della intenzionalità della prescrizione.
CALCIO-ANTAGONISTI A GIUDIZIO
COSA SONO
Sono farmaci capaci di inibire l’afflusso all’interno delle membrane cellulari degli ioni calcio necessari per la
contrattilità cardiaca e il tono vascolare. Il rilasciamento della muscolatura liscia e la conseguente vasodilatazione si
traducono in una riduzione della pressione e in un aumento del flusso coronarico. Loro principali indicazioni sono
l’ipertensione arteriosa e l’angina stabile.
IL CONTESTO
Da 2 anni i calcio-antagonisti sono al centro di un acceso dibattito internazionale, scatenato da segnalazioni che li hanno
indicati come possibili responsabili di effetti indesiderati molto gravi.
Il fitto susseguirsi di dati e di opinioni diverse è indicativo non solo della rilevanza scientifica dell’argomento, ma anche
degli enormi interessi di mercato che stanno dietro il dibattito: nel mondo il fatturato annuo dei calcio-antagonisti è uno
dei più alti nell’ambito dei farmaci per le patologie cardiovascolari. Nel 1997, in Italia la spesa ha superato i 1.100
miliardi di lire.
LE TESTIMONIANZE CONTRO
Le accuse nei confronti dei calcio-antagonisti provengono da studi retrospettivi. La loro attendibilità non può però avere
la forza di un giudizio clinico definitivo. Questi studi, detti anche osservazionali o epidemiologici, assumono una
importanza rilevante solo quando non esistono adeguati studi randomizzati (prospettici), che sono gli unici attraverso i
quali è possibile definire il profilo beneficio/rischio di un farmaco. Comunque, anche se il più delle volte la prova dei
rischi sull’utilizzo dei calcio-antagonisti è stata prodotta da ricerche che utilizzano metologie in parte discutibili, come
gli studi caso-controllo o le metanalisi, e in qualche caso sono stati accertati errori anche aritmetici nella conta degli
eventi, alcuni fatti non possono essere trascurati.
1. Vi è una impressionante convergenza, da varie fonti, di elementi che indicano eccessi di rischio di diverso tipo:
maggiore incidenza di reinfarti (in particolare dopo l’utilizzo di composti a breve durata d’azione), infarti negli
ipertesi, emorragie gastrointestinali, emorragie postoperatorie, tumori negli anziani ipertesi e mortalità dopo l’
impiego nella fase acuta dell’infarto miocardico.
2. La seconda considerazione che va fatta è relativa alla efficacia clinica dei calcio-antagonisti. Gli studi prospettici
randomizzati non hanno sinora dimostrato la loro capacità di influenzare positivamente obiettivi clinici “forti” come
la mortalità o eventi clinici importanti come ictus e infarti, ma si sono limitati a rilevare dati favorevoli sulla sola
riduzione della pressione arteriosa (che com’è noto non significa di per sé una prevenzione dei rischi cardiovascolari
e una prognosi più favorevole). L’unica eccezione è la diminuzione degli ictus nei pazienti con ipertensione sistolica
isolata, condizione per la quale esistono già da molti anni alternative terapeutiche con efficacia documentata.
3. Non tutti i calcio-antagonisti sono uguali. Alcuni come la nifedipina (es. ADALAT) a breve durata d’azione, possono
provocare indirettamente un’attivazione catecolaminica potenzialmente pericolosa, soprattutto nei pazienti con
cardiopatia ischemica. Al contrario, i calcio-antagonisti non diidropiridinici, come il diltiazem (es. ALTIAZEM,
ANGIZEM, DILZENE, TILDIEM) o il verapamil (ISOPTIN, QUASAR), riducendo la frequenza cardiaca, sembrano
essere più sicuri nei pazienti coronaropatici che non presentino insufficienza ventricolare sinistra. Per i calcioantagonisti più recenti (es. amlodipina, lercanidipina, manidipina, lacidipina), meno studiati, non sembrano
emergere prove che consentano di considerarli dotati di un profilo benefio/rischio più favorevole rispetto a quelli
più “vecchi”.
VERDETTO FINALE
I dati disponibili sulla efficacia e sicurezza dei calcio-antagonisti non giustificano il loro largo impiego come farmaci di
prima scelta nella maggior parte delle patologie cardiovascolari a scapito di farmaci di documentata efficacia preventiva
come diuretici e beta-bloccanti. In attesa che i risultati dei grandi studi comparativi in corso, previsti per inizio secolo,
possano dare un contributo decisivo di condanna o di assoluzione, il giudizio è momentaneamente sospeso.
A cura del Dott. Mauro Miselli, Farmacie Comunali Riunite, Reggio Emilia.
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