Sindromi paraneoplastiche - Società Italiana di Medicina Interna

Sindromi paraneoplastiche: teorie eziopatogenetiche,
inquadramento clinico e approccio terapeutico
Gaelle Flore Ketchandja Ngonga, Daniela Ferrari, Lorenzo Lorusso, Chiara Gasparetto*§, Eva Neznama*,
Manuela D’Abramo*, Giovanni Ricevuti*§
Paraneoplastic syndromes are uncommon diseases with different pathogenesis and clinical manifestations, correlated with neoplasms but not due to the tumor, metastasis or other distant effects.
The aim of the present article is to describe the main paraneoplastic syndromes (neurological,
endocrine-metabolic, rheumatological, osteo-articular, dermatological, hematological, vascular and
nephrological), the associated pathogenetic theories (theory of the common embryonal sketches,
theory of reactivation of the information and autoimmune theory) and the most important therapeutic approaches, on the basis of the literature.
Experimental works, reviews and clinical observations, in some cases still in progress, regarding
the described syndromes, their pathogenesis and their therapeutic approach have been examined.
No meta-analyses regarding paraneoplastic syndromes have been published in the literature.
The better described pathogenesis is the autoimmune one, characteristic of neurological, nephrologic and some dermatologic syndromes, for which the clinical and laboratory findings have been
well supported. The pathogenetic theories associated with the other syndromes have been correlated on the basis of the literature.
Paraneoplastic syndromes are important because their identification permits an early diagnosis
of tumors and rapid treatment, with a largely improved prognosis and life expectancy for the patient.
They often represent the only signal of a silent neoplasm; sometimes they precede the tumor itself.
More studies are necessary for a better definition of their clinical aspects and pathogenesis and
to delineate standard guidelines for a diagnostic-therapeutic approach to these diseases.
(Ann Ital Med Int 2005; 20: 28-38)
Key words: Paraneoplastic syndromes; Pathogenesis; Tumor.
Introduzione
essere interpretata come spia della ripresa di malattia2.
L’obiettivo del medico è mirato alla diagnosi precoce del
tumore grazie al riconoscimento di tali manifestazioni
paraneoplastiche, in modo da poter trattare la neoplasia il
più precocemente possibile.
Le sindromi paraneoplastiche possono colpire qualsiasi organo o tessuto, con meccanismi diversi. La maggior
parte sono dovute alla produzione, da parte del tumore, di
sostanze che mimano ormoni fisiologici o che interferiscono con proteine circolanti1; alcune sono su base autoimmunitaria.
Per spiegare la patogenesi delle varie sindromi sono state formulate diverse teorie.
Secondo la teoria degli abbozzi embrionali comuni2, gli
apudomi, tumori derivanti dalle cellule neuroendocrine del
cosiddetto sistema APUD (amine precursor uptake and decarboxilation), sono in grado di produrre ormoni ectopici quali glucagone, insulina, gastrina, peptide intestinale
vasoattivo. Tali cellule derivano dalla cresta neurale; durante la vita fetale migrano attraverso la mucosa intestinale, si distribuiscono in tutto l’organismo e normalmente producono amine biogene e piccoli ormoni polipeptidici3. Tra gli apudomi ricordiamo gli adenomi ipofisari secernenti, il carcinoma broncogeno e i più rari gastrinomi,
Le sindromi paraneoplastiche comprendono una serie di
sintomi e segni legati al danno di organi o tessuti lontano dal sito di origine di un tumore maligno, non dovuti a
metastasi e, in alcune sindromi (quelle neurologiche),
neppure ad altri effetti a distanza del tumore stesso1. I tumori che più frequentemente possono dare manifestazioni paraneoplastiche sono le neoplasie polmonari (in particolare il carcinoma del polmone a piccole cellule-SCLC),
i tumori urogenitali (vescica, prostata, testicolo, rene, utero, ovaio), gastrointestinali (stomaco, colon, fegato, pancreas), emolinfopoietici (leucemie, linfomi, mielomi), il
carcinoma della mammella e i tumori timici.
La comparsa delle manifestazioni paraneoplastiche può
precedere la scoperta della neoplasia, che viene diagnosticata in fase precoce, o può corrispondere ad una disseminazione o estensione della malattia. Se la sindrome
esordisce durante la fase successiva alla chemioterapia, può
U.O. di Neurologia (Direttore: Dr. Renato Besana), A.O. “Mellino
Mellini” di Chiari (BS), *Dipartimento di Medicina Interna e Terapia
Medica, Clinica Medica Generale, Polo Didattico Città di Pavia
(Direttore: Prof. Giovanni Ricevuti), Università degli Studi,
§Laboratorio di Fisiopatologia Cellulare ed Immunologia Clinica
(Responsabile Scientifico: Prof. Giovanni Ricevuti), IRCCS
Policlinico San Matteo di Pavia
© 2005 CEPI Srl
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Gaelle Flore Ketchandja Ngonga et al.
vipomi e insulinomi. La produzione in eccesso di ormoni simili a quelli fisiologici, che competono per il legame
con il recettore, innesca un meccanismo a feedback negativo sulla ghiandola normalmente implicata nella loro
produzione2.
La teoria della riattivazione dell’informazione si basa,
invece, sull’ipotesi di una deregolazione cellulare che
reintroduce uno stato di pluripotenzialità. In questo modo, un carcinoma polmonare come, per esempio, l’SCLC,
può sintetizzare diverse sostanze, determinando la produzione ectopica di mediatori chimici e ormoni, quali
l’ormone adrenocorticotropo (ACTH), l’ormone melanostimolante, il paratormone (PTH), la calcitonina, l’ormone luteinizzante, l’ormone follicolostimolante. Altri
tumori, come quelli uterini ed ovarici, riacquistano la capacità di produrre eritropoietina e renina, come un carcinoma renale2.
Infine, una terza teoria spiega le sindromi paraneoplastiche come manifestazioni su base autoimmunitaria.
Secondo tale ipotesi, le sindromi paraneoplastiche deriverebbero dall’attivazione del sistema immunitario indotta dal contatto tra il mesenchima e le cellule epiteliali o del neuroectoderma, invase dal tumore attraverso la
membrana basale o la barriera ematoencefalica. La teoria
autoimmunitaria spiegherebbe diverse sindromi paraneoplastiche, in particolare quelle neurologiche, nefrologiche e dermatologiche.
• Autoanticorpi diretti contro costituenti citoplasmatici e
nucleari. Tali anticorpi sono valutabili come specifici
marker tumorali. Essi sono rappresentati, per esempio, da
anticorpi anti-cellule di Purkinje di tipo 1 (anti-Yo o PCA
1), anticorpi anti-nucleo neuronale di tipo 1 (anti-Hu o
ANNA 1) e di tipo 2 (anti-Ri o ANNA 2).
• Autoanticorpi non organo specifici. Anticorpi anti-nucleo, anti-muscolo liscio, anti-mitocondri sono frequentemente associati a timoma, SCLC, epatoma e melanoma.
Il rilievo degli anticorpi viene fatto sia tramite immunoistochimica sia tramite Western blot; entrambe le tecniche sono necessarie per la diagnosi, come stabilito dalla Società Internazionale di Neuroimmunologia in un
convegno tenutosi a Rotterdam nel 19948.
L’ipotesi immunologica è supportata da alcune osservazioni, in particolare dal riscontro di autoanticorpi nel liquor e nel siero dei pazienti, dalla presenza di pleocitosi
reattiva nel liquor e di infiltrati infiammatori perivascolari e interstiziali a livello del sistema nervoso centrale4,6,9 con distruzione neuronale10.
Altre teorie, ora superate, ipotizzano la produzione di una
sostanza tossica da parte del tumore, come per esempio la
secrezione o l’induzione della secrezione da parte dei
macrofagi di citochine quali l’interleuchina-6 o il fattore
di necrosi tumorale, che possono determinare cachessia e
debolezza muscolare5,9. Un’altra ipotesi, anch’essa decaduta, riguarda la competizione tra il tumore e il sistema nervoso per un substrato essenziale; esempi sono rappresentati da sarcomi avanzati che utilizzano glucosio, inducendo ipoglicemia, o da tumori carcinoidi che competono con il cervello per il triptofano, determinando una sindrome pellagra-simile5,9. Anche infezioni virali opportunistiche sono state considerate quali cause di manifestazioni paraneoplastiche5. La leucoencefalopatia multifocale
progressiva fu inizialmente classificata come tale; si è
poi scoperto che essa è causata dal Papova virus, e che in
realtà la maggior parte dei pazienti con sindromi paraneoplastiche sono immunocompetenti9.
Dal punto di vista clinico, le sindromi neurologiche
paraneoplastiche presentano un esordio subacuto, rapida
evoluzione e stabilizzazione con deficit neurologici multifocali, determinando un severo danno neurologico10. La
nuova classificazione clinica, designata dal protocollo
PNSEURONETWORK (un progetto di ricerca europeo
partito nel 2003, con lo scopo di classificare le sindromi
neurologiche paraneoplastiche dal punto di vista clinico,
laboratoristico ed epidemiologico), distingue le sindromi
neurologiche paraneoplastiche in due forme: classiche
(sindromi spesso associate a tumore) e non classiche, e dal
punto di vista della diagnosi in definite e possibili, a seconda della presenza o meno degli anticorpi onconeurali
e del tumore11. Ogni sindrome è associata a determinati
tipi tumorali e anticorpi onconeurali (Tab. I). I più frequenti
Sindromi neurologiche
Le sindromi neurologiche paraneoplastiche possono
colpire qualsiasi livello del sistema nervoso: centrale, periferico, neuromuscolare. Oggi la teoria più accreditata è
quella autoimmunitaria4. Le cellule tumorali sono in grado di esprimere antigeni che presentano epitopi comuni con
antigeni normalmente espressi dal sistema nervoso e scatenano la risposta immunitaria contro il tumore. Gli anticorpi onconeurali prodotti cross-reagiscono con le proteine
neuronali determinando il danno a livello del sistema nervoso e lo sviluppo della sintomatologia5. Un ruolo è svolto anche dai linfociti T CD8+, responsabili dell’infiltrato infiammatorio che porta a morte i neuroni4,6.
Il riscontro di anticorpi nel siero e nel liquor sostiene
l’ipotesi immunologica; essi vengono distinti, in base alla classificazione americana di Lennon7, in tre classi.
• Autoanticorpi diretti contro costituenti della membrana
plasmatica. Tali anticorpi sono potenzialmente patogeni
per il sistema nervoso. I meglio caratterizzati sono quelli che reagiscono con le proteine-canale di tipo cationico.
Esempi sono gli anticorpi anti-recettore dell’acetilcolina
(anti-AchR), associati a timoma, e gli anticorpi anti-canali
del calcio voltaggio-dipendenti (anti-VGCC), associati a
SCLC.
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Ann Ital Med Int Vol 20, N 1 Gennaio-Marzo 2005
TABELLA I. Sindromi paraneoplastiche neurologiche: ipotesi eziopatogenetica, tumori associati e approccio diagnostico-terapeutico.
Sindromi neurologiche
Ipotesi eziopatogenetica
Sistema nervoso centrale
Encefalomielite*
Teoria autoimmune
Anti-Hu; SCLC, tumori
ginecologici
Anti-Ma2; testicolo
Anti-Hu, anti-Ma2; SCLC
Anti-Yo; mammella, ovaio
Encefalite limbica*
Encefalite del tronco
Degenerazione cerebellare
subacuta*
Opsoclono-mioclono*
Anti-Ri; mammella, ovaio,
SCLC, neuroblastoma
Anti-recoverina; SCLC
Anti-amfifisina; mammella,
SCLC
ANNA-3; SCLC, linfoma di
Hodgkin
Anti-Hu; linfomi, leucemie,
paraproteinemie
Retinopatia associata a cancro
Sindrome dell’uomo rigido
Mielopatia necrotizzante
Malattia del motoneurone
Sistema nervoso periferico
Neuronopatia sensitiva
subacuta*
Neuropatie sensorimotorie
subacute/croniche
Neuropatia e paraproteinemia
Approccio diagnostico
Approccio terapeutico
Ricerca del tumore (esami
strumentali: ecografia, RMN,
TAC, PET)
Ricerca degli anticorpi
onconeurali associati
(immunoistochimica e Western
blot su campioni di sangue e di
liquor)
Esami specifici per ogni
sindrome: TAC, RMN
encefalo, EMG, ENG, TAC
mediastino, PEM, PESS
Rimozione del tumore
Terapia immunosoppressiva
Plasmaferesi
Corticosteroidi
Immunoglobuline endovena
Anticorpi monoclonali
(rituximab)
Teoria autoimmune
Anti-Hu; SCLC, tumori
ginecologici
Ab assenti; linfomi
Anti-MAG; macroglobulinemia
di Waldenstrom, linfomi,
mieloma multiplo
Ab assenti; SCLC, linfomi
Anti-Hu; SCLC
Neuropatia con vasculite
Neuropatie autonomiche
(pseudostruzione
gastrointestinale cronica*,
pandisautonomia acuta)
Giunzione neuromuscolare e
muscolo
Miastenia gravis
Sindrome miasteniforme di
Lambert-Eaton*
Neuromiotonia acquisita
Anticorpi e tumori associati
Teoria autoimmune
Anti-AchR5, anti-titina; timoma
Anti-VGCC; SCLC
Anti-VGKC; timoma, SCLC,
morbo di Hodgkin
Ab = autoanticorpi; AchR = recettori dell’acetilcolina; ANNA = anticorpi anti-nucleo neuronale; anti-Hu = anticorpi anti-nucleo di tipo 1; anti-Ma2 =
anticorpo antinucleo; anti-Ri = anticorpi anti-nucleo neuronale di tipo 2; anti-Yo = anticorpi anti-cellule di Purkinje di tipo 1; EMG = elettromiografia;
ENG = elettroneurografia; MAG = myelinc adhesion glycoprotein; PEM = potenziali evocati motori; PESS = potenziali evocati somato-sensoriali; PET
= tomografia a emissione di positroni; RMN = risonanza magnetica nucleare; SCLC = carcinoma a piccole cellule del polmone; TAC = tomografia assiale computerizzata; VGCC = canali del calcio voltaggio-dipendenti; VGKC = canali del potassio voltaggio-dipendenti.
* sindromi classiche.
sono l’SCLC, i tumori ginecologici e della mammella12,
i tumori ematologici (leucemie, linfomi). Tra gli anticorpi meglio caratterizzati, ricordiamo gli anti-Yo, gli antiHu e gli anti-Ri; anticorpi anti-AchR sono frequentemente riscontrati nella miastenia gravis associata a timoma e anticorpi anti-recoverina si rilevano nella retinopatia associata a cancro, per esempio al melanoma13.
paraneoplastiche più frequenti2. Esse possono essere dovute al rilascio in circolo di ormoni naturali polipeptidici, prodotti ectopicamente dalla neoplasia, in modo indipendente dai normali meccanismi di regolazione. I tumori costituiti da cellule del sistema APUD sono i principali responsabili delle sindromi endocrino-metaboliche
paraneoplastiche con questa patogenesi. La deregolazione cellulare che restaura uno stato di pluripotenzialità, con
possibilità di sintesi da parte delle cellule neoplastiche di
sostanze assai disparate, è un altro meccanismo correlato alla comparsa di queste sindromi. L’SCLC, caratterizzato da una notevole aggressività biologica, è associato a
molte sindromi endocrine, spiegate sulla base di questa pa-
Sindromi endocrino-metaboliche
Le alterazioni dell’equilibrio endocrino e metabolico
comprendono una varietà di sindromi che rappresentano,
insieme alle patologie cutanee e connettivali, le sindromi
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Gaelle Flore Ketchandja Ngonga et al.
togenesi. Una sindrome endocrino-metabolica paraneoplastica peculiare è l’ipercalcemia maligna, in cui il metabolita responsabile della sintomatologia non è tanto
l’ormone naturale (in questo caso il PTH) quanto una
proteina in grado di stimolare il recettore del PTH (PTHrP)2
(Tab. II).
La sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH), è solitamente dovuta ad iperproduzione ectopica di ormone antidiuretico, con ritenzione di
acqua libera e iposmolarità del plasma associata ad iperosmolarità delle urine. La neoplasia principalmente associata a tale produzione è l’SCLC. In alcuni casi però il
tumore secerne il peptide natriuretico atriale, ormone che
inibisce il riassorbimento di sodio nel tubulo prossimale
e la secrezione di renina ed aldosterone. Altre neoplasie
associate a SIADH, in misura minore, sono i carcinomi della testa e del collo14. La clinica della SIADH è principalmente dovuta all’iponatriemia, che può portare addirittura a confusione, crisi comiziali e morte quando grave
(natriemia < 120 mmol/L).
Nella sindrome da ACTH ectopico, altro grande capitolo delle sindromi endocrine paraneoplastiche, la produzione ectopica di ACTH da parte di cellule neoplastiche è responsabile di circa il 15% dei casi di sindrome di
Cushing. La sindrome di Cushing da produzione ectopica di ACTH può essere correlata ad una neoplasia nota
TABELLA II. Sindromi paraneoplastiche endocrino-metaboliche: ipotesi eziopatogenetiche, tumori associati e approccio diagnostico-terapeutico.
Sindromi
endocrino-metaboliche
Ipotesi eziopatogenetiche
Tumori associati
Approccio diagnostico
Approccio terapeutico
SIADH
Teoria della riattivazione
SCLC, carcinomi testa
e collo
Diagnosi di esclusione
in pazienti euvolemici che
non assumono diuretici;
con test di funzionalità tiroidea
e surrenale normale, che
presentano iponatriemia ed urine
concentrate
Rimozione del tumore
Antagonisti ormonali
Sindrome da ipersecrezione
di ACTH
Teoria della riattivazione
SCLC, carcinoidi
bronchiali, ovaio
Valutazione dell’equilibrio
acido-base (alcalosi), degli elettroliti
(ipokaliemia che permette la diagnosi
differenziale con malattia di Cushing),
riscontro di elevati valori di cortisolo
libero urinario che non si riducono
dopo somministrazione di elevati
valori di desametasone
Ricerca del tumore (esami
strumentali: ecografia, RMN,
TAC, PET, scintigrafia)
Teoria degli abbozzi
embrionali comuni
Teoria della riattivazione
Apudomi (tumori
pancreatici a cellule
insulari, SCLC),
mammella, colon,
surrene, carcinoidi
Valori sierici di GHRH e IGF-1
Test di soppressione del GH
Ricerca del tumore (radiodiagnostica)
Ginecomastia (hCG)
Teoria della riattivazione
Testicolo, intestino,
SCLC
Valori sierici di hCG ed estrogeni
Esame clinico e valutazione
strumentale dei testicoli
Ipoglicemia
Teoria degli abbozzi
embrionali comuni
Insulinomi, sarcomi,
tumori vascolari
Clinica
Ricerca del tumore
Sindrome di
Zollinger-Ellison
Teoria degli abbozzi
embrionali comuni
Gastrinomi, carcinoidi
dello stomaco, tumori
gastrointestinali, ovaio
Clinica
Ricerca del tumore
Ipercalcemia maligna
Teoria della riattivazione
Mammella, SCLC,
carcinomi testa e collo,
reni
Ricerca della PTHrP
Acromegalia (GHRH, GH)
da apudomi
da altre neoplasie
ACTH = ormone adrenocorticotropo; GH = ormone della crescita; GHRH = ormone rilasciante l’ormone della crescita; hCG = gonadotropina corionica; IGF-1 = insulin-like growth factor-1; PTHrP = proteina stimolante il recettore del paratormone; SIADH = sindrome da inappropriata secrezione di
ormone antidiuretico.
Altre abbreviazioni come in tabella I.
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Ann Ital Med Int Vol 20, N 1 Gennaio-Marzo 2005
correlata a produzione ectopica di insulin-like growth
factor-2. Responsabili della secrezione di questa sostanza sono principalmente i sarcomi oppure i rari tumori vascolari tipo l’emangiopericitoma epatico21. A sostegno della teoria della riattivazione, è riportato in letteratura che
tale neoplasia è in grado di produrre diverse sostanze (oltre all’insulina, GHRH e serotonina), determinando diverse
sindromi cliniche nello stesso paziente22.
(SCLC) o a tumori più occulti (carcinoidi bronchiali)15.
Altri tumori in grado di produrre ACTH sono i tumori ovarici16. L’ACTH prodotto dall’elaborazione della proopiomelanocortina da parte delle cellule neoplastiche può
essere più o meno funzionale, portando ad una sintomatologia dismetabolica non sempre correlata ai livelli plasmatici di ACTH15. I sintomi sono dovuti all’eccessiva secrezione di glucocorticoidi e mineralcorticoidi dai surreni. Possono definire un quadro tipico della sindrome di
Cushing, oppure, in alcuni pazienti con SCLC, avere una
presentazione più atipica caratterizzata da astenia e perdita di peso. La prognosi di tali pazienti è peggiore in quanto più resistenti alla chemioterapia15.
L’acromegalia ectopica è principalmente correlata alla
produzione ectopica di ormone rilasciante l’ormone della crescita (GHRH). In una minoranza di casi la sindrome può essere dovuta a produzione ectopica dell’ormone
della crescita da parte delle cellule neoplastiche. Le neoplasie associate ad acromegalia sono principalmente apudomi, quali le neoplasie a cellule insulari pancreatiche e
l’SCLC. Altre neoplasie correlate a queste sindromi sono
i carcinomi della mammella, del colon, delle ghiandole surrenali e i carcinoidi17. La misurazione dei valori sierici di
GHRH e insulin-like growth factor-1 e la valutazione dei
livelli dell’ormone della crescita dopo somministrazione
di glucosio permettono di differenziare l’acromegalia da
secrezione ectopica di GHRH (ulteriore incremento dei livelli sierici dell’ormone della crescita) dalla sindrome da
ipersecrezione ectopica dell’ormone della crescita (soppressione dei livelli ematici dell’ormone della crescita)17,18. La clinica è correlata alla crescita dei tessuti molli con alterazioni fisiognomiche conseguenti e sintomi
correlati, quali aumento di dimensioni di piedi e mani, artralgie e cifosi.
Altra sindrome paraneoplastica endocrina da produzione ormonale ectopica è la ginecomastia19. Responsabili di
questa sindrome sono la gonadotropina corionica (hCG) o
gli estrogeni. In rare occasioni il tumore all’origine della sindrome non produce ormoni ma contiene un’attività enzimatica che converte gli androgeni presenti in circolo in estrogeni (epatomi). Le neoplasie associate alla ginecomastia da
produzione ectopica di hCG o estrogeni (3% delle ginecomastie) sono i carcinomi del testicolo principalmente, i tumori intestinali, l’SCLC e l’emangiopericitoma. La secrezione di hCG può provocare, oltre a ginecomastia, pubertà
precoce nei bambini, oligoamenorrea nelle donne fertili, e
talora ipertiroidismo20, per l’analogia tra la catena beta
dell’hCG e la corrispondente catena delle altre gonadotropine (l’ormone follicolostimolante, l’ormone luteinizzante) e dell’ormone tireostimolante.
L’ipoglicemia paraneoplastica è un altro capitolo delle sindromi endocrine. È principalmente correlata all’iperproduzione di insulina da parte di insulinomi. Frequente
è anche l’ipoglicemia da neoplasie a cellule non insulari,
Sindrome di Zollinger-Ellison
I gastrinomi sono i più comuni tumori ormono-secernenti
delle isole pancreatiche (circa l’80% dei tumori secernenti
gastrina). La sindrome correlata è spesso associate alle sindromi MEN I (iperplasia o tumori delle paratiroidi e delle cellule delle isole pancreatiche, più raramente si associano neoplasie dell’ipofisi, della corteccia surrenale e della tiroide) o ai carcinoidi dello stomaco2. Tali pazienti hanno una prognosi peggiore in quanto risulta più difficile
l’escissione chirurgica del tumore23. Gli altri tumori correlati alla sindrome di Zollinger-Ellison sono le neoplasie gastroenteriche (milza, tenue distale, fegato) o
dell’ovaio (cistoadenoma mucinoso)2. La malattia ulcerosa
da ipersecrezione di gastrina si presenta in quasi tutti i pazienti con gastrinoma. Il controllo dell’ipersecrezione
acida gastrica è importante per la risoluzione delle lesioni ulcerose23.
L’ipercalcemia maligna, benché elencata per ultima,
rappresenta la più comune delle sindromi paraneoplastiche e corrisponde al 40% di tutte le forme di ipercalcemia.
A differenza delle altre sindromi paraneoplastiche endocrino-metaboliche trattate finora, l’ipercalcemia maligna
non è dovuta alla produzione ectopica di PTH ma alla sintesi di una proteina correlata al PTH, la PTHrP, che interagisce con i recettori dell’ormone nei casi di tumori solidi24. Un’altra patogenesi meno frequente di questa sindrome è l’attività extrarenale della 25-OH D alfa-idrossilasi
nelle neoplasie ematologiche. L’ipercalcemia umorale
può essere la prima manifestazione clinica di una neoplasia
sconosciuta25. Si associa frequentemente alle neoplasie
mammarie, polmonari (specie SCLC), della testa e del collo, dei reni, del fegato e dell’utero2,24. I pazienti sviluppano
spesso cachessia associata a sintomi tipici quali anoressia,
malessere, nausea, stipsi, poliuria, polidipsia e confusione correlata all’ipercalcemia e alla produzione di varie citochine. Un approccio terapeutico sperimentale prevede
la somministrazione di anticorpi anti-PTHrP25.
La diagnosi di sindrome paraneoplastica endocrina è essenzialmente una diagnosi di esclusione. Si basa sulla
clinica, la valutazione delle alterazioni laboratoristiche dei
valori ematici degli ormoni coinvolti, degli elettroliti e
dell’equilibrio acido-base, e/o delle sostanze correlate a tali ormoni.
32
Gaelle Flore Ketchandja Ngonga et al.
Fondamentale è la ricerca del tumore con la radiodiagnostica, anche se non sempre viene scoperto (la sindrome paraneoplastica può comparire prima del tumore).
tore chiamato “fosfatonina”27 che, secondo studi più recenti, sembra corrispondere al fibroblast growth factor-23
(FGF-23) implicato nella perdita di fosfato da parte del rene30. Le alterazioni laboratoristiche riscontrate sono una
grave ipofosfatemia ed iperfosfaturia indotta dalla fosfatonina, alterati livelli di vitamina D (inibizione del metabolita attivo con valori ematici normali del precursore), normocalcemia, elevati livelli di fosfatasi alcalina con PTH
normale. Clinicamente è caratterizzata da debolezza muscolare, dolore agli arti inferiori e alla schiena, osteomalacia27. I tumori associati sono solitamente di origine mesenchimale (osteoblastomi, osteosarcomi, neoplasie a cellule giganti, emangiopericitomi), che si possono sviluppare nei tessuti molli o in diverse sedi ossee30. L’asportazione del tumore determina una normalizzazione della
clinica e dei valori laboratoristici alterati. Una terapia
con vitamina D od octreotide è stata proposta nei pazienti con alterazioni clinico-laboratoristiche persistenti da
asportazione incompleta del tumore27.
La porpora di Schonlein-Henoch, caratterizzata da un
quadro di vasculite, è una sindrome che si può presentare in associazione a svariate neoplasie. La patogenesi è su
base autoimmune con la formazione di immunocomplessi da antigeni tumorali o da produzione anomala di immunoglobulina (Ig)A31. Le neoplasie associate a questa sindrome sono per lo più tumori solidi (del polmone, della
prostata, della mammella, e meno frequenti del rene, dello stomaco, o del piccolo intestino). Le neoplasie ematologiche correlate a questa sindrome sono per lo più linfomi (di Hodgkin o non-Hodgkin)31.
Sindromi reumatologiche ed osteoarticolari
Sono sindromi paraneoplastiche abbastanza rare e sono generalmente conseguenti ad una disregolazione ed attivazione cronica del sistema immunitario (porpora di
Schonlein-Henoch), oppure all’iperproduzione di alcune
sostanze, tra cui fattori di crescita (osteoartropatia ipertrofica)26, o di sostanze biologicamente attive quali la
“fosfatonina” (osteomalacia paraneoplastica)27 (Tab. III).
L’osteoartropatia ipertrofica è caratterizzata da ippocratismo digitale che può manifestarsi come unico segno
oppure associato a neoformazione di osso periostale (estremità distali delle ossa lunghe di avambraccio e gamba),
edema delle parti molli ed artrite26. Tale sindrome può essere idiopatica o secondaria. Nelle forme secondarie, molto più frequenti di quelle idiopatiche, si collocano anche
forme associate a malattie neoplastiche, in particolare a carcinoma del polmone, adenocarcinomi, come il carcinoma
dello stomaco28, carcinoma a cellule renali26. Sarebbe
dovuta a danno endoteliale secondario a produzione di fattori di crescita29 e citochine26.
L’osteomalacia oncogenica è una rara sindrome paraneoplastica nella quale i tumori dell’osso o dei tessuti
molli sono in grado di produrre fattori circolanti, responsabili di osteomalacia o rachitismo vitamina D-resistente. Responsabile del quadro clinico-laboratoristico è un fat-
TABELLA III. Sindromi reumatologiche-osteoarticolari paraneoplastiche: ipotesi eziopatogenetiche, tumori associati e approccio diagnosticoterapeutico.
Sindromi reumatologiche
osteoarticolari
Ipotesi eziopatogenetiche
Tumori associati
Approccio diagnostico
Approccio terapeutico
Osteoartropatia ipertrofica
Teoria della riattivazione
SCLC
Clinica
Ricerca del tumore
Rx, scintigrafia ossea
(diagnosi differenziale con altre
artropatie)
Rimozione del tumore
(stabilizzazione
della clinica)
Antinfiammatori
Porpora di
Schonlein-Henoch
Teoria autoimmune
Polmone, prostata,
mammella, rene,
stomaco, intestino,
linfomi
Ricerca di immunocomplessi
nel siero
Ricerca del tumore
Rimozione del tumore
Analgesici
Immunosoppressori
ed alte dosi di Ig
(nei casi con
interessamento renale)
Osteomalacia oncogenica
Teoria della riattivazione
Tumori mesenchimali,
prostata, polmone
Clinica
Alterazioni laboratoristiche
(Ca, P, vitamina D)
Rx, scintigrafia ossea
(con tecnezio 99m, octreotide),
TAC, RMN
Vitamina D, octreotide
Ca = calcio; Ig = immunoglobulina; P = fosforo; Rx = radiografia.
Altre abbreviazioni come in tabella I.
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Ann Ital Med Int Vol 20, N 1 Gennaio-Marzo 2005
Sindromi dermatologiche
lità, responsabile delle lesioni cutanee. L’identificazione di
questa sindrome è molto importante in quanto è spesso correlata a neoplasie altamente maligne34.
Nel lupus eritematoso cutaneo subacuto i tumori associati producono un antigene che presenta epitopi comuni
con ribonucleoproteine citoplasmatiche, le quali traslocano
verso la membrana cellulare dei cheratinociti sotto l’azione dei raggi ultravioletti [cosiddette proteine SS-A (Ro)].
L’interazione tra tali antigeni espressi sulla superficie
cellulare e linfociti T helper specifici induce la formazione
di anticorpi anti-SS-A (Ro) tramite l’attivazione di linfociti B. Ne consegue una risposta autoimmune con formazione di eritemi oppure di lesioni papulosquamose o anulari fotosensibili. Le neoplasie frequentemente associate
a questa sindrome sono i carcinomi bronchiali e mammari36.
L’eritema nodoso, variante molto frequente di panniculite, consiste in un’alterata reazione cutanea di ipersensibilità innescata da vari stimoli antigenici, che si manifesta con lesioni nodulari infiammatorie localizzate soprattutto agli arti inferiori (probabilmente per fattori emodinamici). La sindrome paraneoplastica si associa soprattutto a tumori ematologici (linfomi)37. Dal punto di vista patologico, si ha deposizione di Ig e complemento a
livello dei vasi profondi; in alcuni pazienti si trovano immunocomplessi circolanti, dati che confermano l’ipotesi
immunologica38.
Le sindromi dermatologiche paraneoplastiche possono
manifestarsi prima, in contemporanea o dopo la comparsa del processo neoplastico. Sono dovute principalmente
a disregolazione immunitaria secondaria alla neoplasia32,
oppure a produzione di ormoni o peptidi ormono-simili
(Tab. IV).
Il pemfigo paraneoplastico è una dermatite bollosa caratterizzato dalla presenza di lesioni polimorfe mucocutanee estese, simili a quelle caratteristiche del pemfigo volgare, del pemfigoide o dell’eritema polimorfo; tipiche
sono le erosioni mucosali. Si tratta di un disordine autoimmunitario che insorge in seguito all’azione di anticorpi
diretti contro le proteine di membrana delle cellule epiteliali
quali le desmoplachine33. È principalmente correlato a tumori di origine ematologica (leucemia linfatica cronicaLLC, linfomi non-Hodgkin)32.
L’acanthosis nigricans è caratterizzata da lesioni cutanee
verrucoidi iperpigmentate localizzate, che prediligono collo, ascelle, inguine e mucose e può essere associata a svariate patologie tra cui quelle neoplastiche. In particolare,
il riscontro di lesioni della lingua e della mucosa orale è altamente indicativa di neoplasie concomitanti34. È la più frequente manifestazione dermatologica paraneoplastica e si
associa principalmente a neoplasie maligne dell’apparato
digerente soprattutto dello stomaco e del tratto gastrointestinale35; altre neoplasie associate sono quelle del tratto
genitourinario (utero, ovaio, prostata)34, e raramente i tumori del polmone35. La sindrome è correlata alla produzione
di una sostanza non identificata da parte delle cellule neoplastiche che hanno riacquistato lo stato di pluripotenzia-
Sindromi ematologiche e vascolari
Le neoplasie interagiscono frequentemente sia con gli
elementi corpuscolari del sangue sia con il sistema emo-
TABELLA IV. Sindromi dermatologiche paraneoplastiche: ipotesi eziopatogenetiche, tumori associati e approccio diagnostico-terapeutico.
Sindromi
Ipotesi eziopatogenetiche
Tumori associati
Approccio diagnostico
Pemfigo paraneoplastico
Teoria autoimmune
Leucemie, linfomi
Anamnesi (diagnosi differenziale) Rimozione del tumore
Clinica
Antibioticoterapia
Ricerca del tumore
Terapia cortisonica
Acanthosis nigricans
Teoria della riattivazione
Tumori gastrointestinali,
utero, ovaio, prostata,
mammella, polmone,
linfomi
Ricerca del tumore
Anamnesi clinica
Rimozione del tumore
Lupus eritematoso
cutaneo
Teoria autoimmune
Carcinomi bronchiali,
mammella
Anamnesi e clinica
Ricerca di anticorpi
Rimozione del tumore
Antimalarici
(idrossiclorochina)
Cortisonici,
immunosoppressori,
plasmaferesi nei casi
resistenti
Eritema nodoso migrante
Teoria autoimmune
Linfomi
Ricerca di immunocomplessi
circolanti
Terapia antiblastica
Trattamento topico
(ioduro di potassio)
34
Approccio terapeutico
Gaelle Flore Ketchandja Ngonga et al.
coagulativo, con conseguenti sindromi paraneoplastiche
molto varie. La patogenesi delle sindromi ematologiche
associate a tumori è su base autoimmune o da produzione di sostanze ectopiche. I fenomeni tromboembolici e della coagulazione sono favoriti dalla secrezione di fattori procoagulanti (per esempio il cancer procoagulant, associato a trombosi) e di citochine da parte delle cellule tumorali o delle cellule infiammatorie (per esempio IL-5, associato ad eosinofilia, o eritropoietina, associata a poliglobulia), oppure dall’adesione ed aggregazione piastrinica39 (Tab. V).
Associato ad alcune neoplasie può comparire un incremento degli elementi figurati del sangue. Nel carcinoma
renale, negli epatomi, negli emangiomi cerebellari e, seppure raramente nei seminomi testicolari, si può osservare una poliglobulia il cui meccanismo non è stato ancora
ben identificato40.
L’ipercoagulabilità (coagulazione intravascolare disseminata-CID) è un’altra alterazione ematologica ad eziologia svariata caratterizzata da eventi trombotici ed emorragici a carico di vari organi, che spesso può anche complicare una malattia tumorale41. Principalmente associati a CID sono i tumori producenti mucina (adenocarcinomi), soprattutto dello stomaco e del pancreas, mentre tra
i tumori ematologici la leucemia promielocitica acuta è correlata ad una coagulopatia simile alla CID, caratterizzata
da iperfibrinolisi. L’ipercoagulabilità è legata alla produzione da parte delle cellule tumorali di fattori tessutali ad
azione tromboplastinica, che favoriscono sia la coagulazione42, sia alterazioni endoteliali dei piccoli vasi (riduzione della trombomodulina espressa dai piccoli vasi e dai
capillari) riscontrati in tali pazienti41. Clinicamente la
sindrome si manifesta con trombosi e diatesi emorragica
per consumo dei fattori della coagulazione42.
TABELLA V. Sindromi ematologiche e vascolari paraneoplastiche: ipotesi eziopatogenetiche, tumori associati e approccio diagnostico-terapeutico.
Sindromi ematologiche
e vascolari
Ipotesi eziopatogenetiche
Tumori associati
Approccio diagnostico
Approccio terapeutico
Poliglobulia
Teoria della riattivazione
Rene, fegato, emangiomi
cerebellari
Ricerca
di alterazioni laboratoristiche
degli elementi corpuscolati
del sangue o del sistema
emocoagulativo,
di fattori e/o Ab o IC,
correlati a tali alterazioni,
del tumore
Rimozione del tumore
Coagulopatia
intravascolare
disseminata
Teoria della riattivazione
Adenocarcinoma stomaco
e pancreas, leucemia
promielocitica acuta
Rimozione del tumore
Terapia sintomatica e
di supporto
Ipereosinofilia
Teoria della riattivazione
Fegato, linfomi
Rimozione del tumore
Corticosteroidi
Trombocitosi, reazioni
leucemoidi
Teoria della riattivazione
Rene
Rimozione del tumore
Antiblastici
Antiaggreganti
Trombocitoferesi in
urgenza
Anemia emolitica
autoimmune
Teoria autoimmune
Leucemia linfatica cronica,
linfomi
Antiblastici
Acido folico
Cortisonici
Splenectomia,
immunosoppressori,
plasmaferesi nei
casi refrattari
Granulocitopenia,
trombocitopenia
Teoria autoimmune
Timomi, linfomi, malattie
linfoproliferative T
Rimozione del tumore,
antiblastici
Fattori stimolanti
l’ematopoiesi
Tromboflebiti
Teoria della riattivazione
Carcinoma del pancreas,
polmone
Rimozione del tumore
Antinfiammatori
Anticoagulanti
Ab = autoanticorpi; IC = immunocomplessi circolanti.
35
Ann Ital Med Int Vol 20, N 1 Gennaio-Marzo 2005
La trombocitosi ed alcune reazioni leucemoidi di tipo
mieloide o, eccezionalmente, linfoide, sono sindromi
ematologiche che possono presentarsi come manifestazioni
precoci di neoplasie occulte (per esempio il carcinoma a
cellule transizionali del rene) o rappresentare un fattore prognostico negativo quando compaiono in neoplasie in fase avanzata43. Secondo la letteratura livelli elevati di anticorpi anticardiolipina nei pazienti con neoplasia nota
potrebbero essere un segnale precoce di imminente evento trombotico. In tali pazienti è stato considerato un approccio terapeutico con eparina a basso peso molecolare44.
Altra alterazione ematologica da iperproduzione di sostanze da parte del tumore è l’ipereosinofilia a volte responsabile della sindrome di Loeffler, con infiltrati polmonari fugaci, tosse e febbricola. È spesso associata a tumori quali i linfomi e il carcinoma epatocellulare44.
Associate, invece, a diminuzione degli elementi figurati
del sangue sono forme di anemia, granulocitopenia e
trombocitopenia, su base autoimmune.
L’anemia emolitica autoimmune si presenta in associazione con disordini immunoproliferativi (sindromi mielodisplastiche, LLC, linfomi a cellule B). È la forma più rappresentativa di anemia paraneoplastica dovuta alla produzione di anticorpi attivi a temperatura corporea (anticorpi
caldi) diretti contro i globuli rossi del paziente stesso oppure a deposizione di immunocomplessi sugli eritrociti38.
La granulocitopenia e la trombocitopenia, principalmente associate a timomi, linfomi e malattie linfoproliferative T e più raramente a carcinomi, hanno, analogamente all’anemia emolitica paraneoplastica, una patogenesi autoimmune, caratterizzata però da una risposta di tipo cellulo-mediata e non umorale38. La granulocitopenia
è raramente sintomatica, mentre la trombocitopenia si
manifesta con petecchie o porpora.
Fra le forme vascolari associate a neoplasie, le più frequenti sono le tromboflebiti di tipo periferico e migrante, solitamente molto dolorose, che regrediscono spontaneamente in poche settimane per ripresentarsi successivamente in altra sede. L’eziopatogenesi è analoga a quella della CID. Sono solitamente associate a neoplasie solide, soprattutto al carcinoma del pancreas e al carcinoma
del polmone41.
Di maggior importanza clinica sono le complicanze
tromboemboliche, legate ad una prognosi peggiore in
quanto rappresentano la seconda causa di morte in pazienti
con neoplasia nota45. La stasi ematica, le alterazioni
dell’emostasi e della parete vasale (triade di Virchow) sono alla base dell’insorgenza delle trombosi venose profonde. Esse sono favorite da alterazioni dell’emostasi ad
eziopatogenesi simile alla CID, presente in tali pazienti,
e sono correlate ai tumori solidi, neoplasie tipicamente associate a queste complicanze vascolari45.
Sindromi nefrologiche
Le manifestazioni nefrologiche di origine paraneoplastica comprendono essenzialmente forme di glomerulonefrite membranosa, nefropatia a depositi di IgA, glomerulosclerosi focale46, sindrome nefrosica secondaria a
glomerulopatia a lesioni minime47 (Tab. VI). Sono state
descritte anche forme di amiloidosi di natura paraneoplastica, da precipitazione di immunocomplessi a livello
dei tubuli renali48.
I tumori associati sono vari, tra cui il carcinoma a cellule renali46 e quelli ematologici (per esempio la LLC47 ed
il morbo di Hodgkin). Il riscontro di depositi di immunocomplessi a IgA o IgM supporta la teoria immunologica.
In uno studio condotto presso l’Università di Pécs
(Ungheria) nel 1999, fu riscontrata come componente antigenica degli immunocomplessi la proteina VHL (Von
Hippel Lindau) associata a carcinoma a cellule renali nei
pazienti che presentavano una nefropatia a IgA. In tali pazienti furono riscontrati anche infiltrati di linfociti T, quale segno locale di attivazione immunologica da parte del
tumore. La correlazione patogenetica tra tale attivazione
immunitaria e lo sviluppo di nefropatia a IgA paraneoplastica fu dimostrata, in alcuni casi, tramite analisi immunoistochimica46.
Anche la sindrome nefrosica secondaria a glomerulopatia
a lesioni minime associata a LLC sembra essere di origine paraneoplastica. Un possibile ruolo eziologico potrebbe essere svolto dai diversi marker di superficie dei
linfociti, che scatenano la risposta immunitaria responsabile delle diverse manifestazioni istologiche renali a se-
TABELLA VI. Sindromi nefrologiche paraneoplastiche: ipotesi eziopatogenetica, tumori associati e approccio diagnostico-terapeutico.
Sindromi nefrologiche
Ipotesi eziopatogenetica
Tumori associati
Approccio diagnostico
Approccio terapeutico
Glomerulonefrite membranosa
Nefropatia a depositi di IgA
Glomerulosclerosi focale
Sindrome nefrosica secondaria
a glomerulopatia a lesioni minime
Teoria autoimmune
Carcinoma a cellule renali
Clinica
Biopsia renale
Ricerca di depositi di
immunocomplessi
(immunofluorescenza)
Ricerca del tumore
Rimozione del tumore
antiblastici
Terapia di supporto
della sindrome
nefrosica
Leucemia linfatica cronica,
morbo di Hodgkin
IgA = immunoglobulina A.
36
Gaelle Flore Ketchandja Ngonga et al.
e teoria autoimmunitaria) e gli approcci terapeutici più salienti, basandoci su pubblicazioni presenti in letteratura.
Sono stati esaminati lavori sperimentali, rassegne e osservazioni cliniche sulle sindromi descritte, la loro eziopatogenesi e l’approccio terapeutico, in alcuni casi ancora in fase sperimentale. Non sono ancora presenti in letteratura studi di metanalisi sulle sindromi paraneoplastiche.
Le sindromi ad eziopatogenesi meglio delineata sono
quelle su base autoimmunitaria, quali le sindromi neurologiche, nefrologiche ed alcune dermatologiche, supportate da numerose evidenze clinico-laboratoristiche. Per le
altre sindromi le teorie patogenetiche associate sono state correlate sulla base delle fonti tratte dalla letteratura.
Le sindromi paraneoplastiche sono importanti in quanto il loro riconoscimento permette la diagnosi precoce
dei tumori ed il loro trattamento rapido, migliorando di
molto la prognosi e l’aspettativa di vita del paziente.
Rappresentano spesso l’unica spia di neoplasie altrimenti silenti; a volte sono antecedenti alla neoplasia stessa.
Sono necessari ulteriori studi per una migliore definizione del loro quadro clinico, dell’eziopatogenesi e per poter delineare linee guida standardizzate sull’approccio
diagnostico-terapeutico a tali patologie.
conda dell’antigene di superficie espresso47. Nell’associazione con morbo di Hodgkin la patogenesi risiederebbe in anomalie funzionali del sistema T cellulare, comuni in questa malattia.
Terapia
Secondo la letteratura gli approcci terapeutici, diversi
a seconda della sindrome, hanno come priorità l’asportazione del tumore che, nella maggior parte dei casi, porta
ad una regressione o stabilizzazione della sintomatologia
e dei valori di laboratorio alterati. Nelle sindromi ad eziopatogenesi immunitaria è stato recentemente introdotto
l’utilizzo di farmaci immunosoppressori, sedute di plasmaferesi, anticorpi monoclonali. Nelle sindromi con
eziologia diverse vi sono differenti approcci terapeutici,
alcuni dei quali ancora in fase sperimentale. Linee guida
standardizzate per l’approccio terapeutico alle sindromi paraneoplastiche, non sono pertanto ancora state delineate.
Conclusioni
Le sindromi paraneoplastiche sono patologie rare ad
eziopatogenesi svariata, che resta, in alcuni casi, ancora
da definire. Le sindromi per le quali esistono maggiori evidenze clinico-laboratoristiche che supportano l’ipotesi
eziopatogenica associata sono quelle endocrino-metaboliche, neurologiche e nefrologiche. Anche se i dati presenti
finora in letteratura ci hanno permesso di delineare per ogni
sindrome la teoria eziopatogenica corrispondente, si tratta di sindromi che necessitano di ulteriori approfondimenti dal punto di vista eziopatogenetico. Il loro riconoscimento è importante soprattutto per la diagnosi precoce del tumore, così da permettere il trattamento sia della
neoplasia sia delle manifestazioni cliniche correlate il più
precocemente possibile. Di qui l’importanza di definirne
l’esatta origine patogenetica e approntare un corretto iter
diagnostico e terapeutico, per poter stabilizzare o, in alcuni casi, far regredire la sintomatologia legata alle manifestazioni paraneoplastiche.
Parole chiave: Eziopatogenesi; Sindromi paraneoplastiche; Tumore.
Bibliografia
01. Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes involving the
nervous system. N Engl J Med 2003; 349: 1543-54.
02. http://www.occhioclinico.it/occhio/casi/1299com.html
03. Gagel RF. Manifestazioni endocrine dei tumori: secrezione
ormonale “ectopica”. In: Goldman L, Bennett JC, eds. Cecil.
Trattato di medicina interna. Roma: Verduci, 2001: 1148-52.
04. Voltz R. Paraneoplastic neurological syndromes: an update on
diagnosis, pathogenesis, and therapy. Lancet Neurol 2002; 1:
294-305.
05. Posner JB, Dalmau JO. Paraneoplastic syndromes affecting the
central nervous system. Annu Rev Med 1997; 48: 157-66.
06. Sutton I. Paraneoplastic neurological syndromes. Curr Opin
Neurol 2002; 15: 685-90.
07. Lennon VA. Paraneoplastic autoantibodies: the case for a descriptive generic nomenclature. Neurology 1994; 44: 2236-40.
08. Moll JW, Antoine JC, Brashear HR, et al. Guidelines on the
detection of paraneoplastic anti-neuronal-specific antibodies:
report from the Workshop to the Fourth Meeting of the
International Society of Neuro-Immunology on paraneoplastic
neurological disease, held October 22-23, 1994, in Rotterdam,
The Netherlands. Neurology 1995; 45: 1937-41.
Riassunto
Le sindromi paraneoplastiche sono patologie non comuni
ad eziopatogenesi e manifestazioni cliniche svariate, correlate a neoplasie ma non dovute al tumore stesso, a metastasi o, alcune, neppure ad altri effetti a distanza.
Lo scopo della rassegna è quello di descrivere le principali sindromi paraneoplastiche (neurologiche, endocrino-metaboliche, reumatologiche, osteoarticolari, dermatologiche, ematologiche e vascolari, nefrologiche), le teorie patogenetiche associate (teoria degli abbozzi embrionali comuni, teoria della riattivazione dell’informazione
09. Posner JB. Paraneoplastic syndromes. In: Posner JB, ed.
Neurologic complications of cancer. Contemporary neurology
series 45. Philadelphia, PA: FA Davis Company, 1995: 353-85.
10. Posner JB. Immunology of paraneoplastic syndromes: overview.
Ann N Y Acad Sci 2003; 998: 178-86.
11. Graus F, Delattre JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnostic
criteria for paraneoplastic neurological syndromes. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1135-40.
12. Rojas-Marcos I, Rousseau A, Keime-Guibert F, et al. Spectrum
37
Ann Ital Med Int Vol 20, N 1 Gennaio-Marzo 2005
of paraneoplastic neurologic disorders in women with breast and
gynecologic cancer. Medicine (Baltimore) 2003; 82: 216-23.
30. Folpe AL, Fanburg-Smith JC, Billings SD, et al. Most osteomalacia-associated mesenchymal tumors are a single histopathologic entity: an analysis of 32 cases and a comprehensive review
of the literature. Am J Surg Pathol 2004; 28: 1-30.
13. Keltner JL, Thirkill CE, Yip PT. Clinical and immunologic
characteristics of melanoma-associated retinopathy syndrome:
eleven new cases and a review of 51 previously published
cases. J Neuroophthalmol 2001; 21: 173-87.
31. Pertuiset E, Liote F, Launay-Russ E, Kemiche F, Cerf-Payrastre
I, Chesneau AM. Adult Henoch-Schonlein purpura associated
with malignancy. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: 360-7.
14. Mineta H, Miura K, Takebayashi S, et al. Immunoistochemical
analysis of small cell carcinoma of the head and neck: a report
of four patients and a review of sixteen patients in the literature
with ectopic hormone production. Ann Otol Rhinol Laryngol
2001; 110: 76-82.
32. Charlesworth EM. Immune-mediated dermatologic skin disorders
in the senior patient. Allergy Asthma Proc 2000; 21: 271-5.
33. Descamps V, Belaich S. Paraneoplastic pemphigus. Presse Med
1999; 28: 363-7.
15. Terzolo M, Reimondo G, Ali A, et al. Ectopic ACTH syndrome: molecular basis and clinical heterogeneity. Ann Oncol
2001; 12 (Suppl 2): S83-S87.
34. Ramirez-Amador V, Esquivel-Pedraza L, Caballero-Mendoza
E, Berumen-Campos J, Orozco-Topete R, Angeles-Angeles A.
Oral manifestations as a hallmark of malignant acanthosis nigricans. J Oral Pathol Med 1999; 28: 278-81.
16. Sworczak K, Blaut K, Malecha M, Lewczuk A. Ectopic ACTH
syndrome associated with ovarian steroid-cell tumor. J
Endocrinol Invest 2002; 25: 369-72.
35. Bottoni U, Dianzani C, Pranteda G, et al. Florid cutaneous and
mucosal papillomatosis with acanthosis nigricans revealing a primary lung cancer. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000; 14: 2058.
17. Lorcy Y, Perdu S, Sevray B, Cohen R. Acromegaly due to
ectopic GHRH secretion by a bronchial carcinoid tumor: a case
report. Ann Endocrinol (Paris) 2002; 63 (Part 1): 536-9.
18. Bollanti L, Riondino G, Strollo F. Endocrine paraneoplastic syndromes with special reference to the elderly. Endocrine 2001;
14: 151-7.
36. Trueb RF, Trueb RM. Cutaneous paraneoplastic syndrome as
an immunologic phenomenon exemplified by paraneoplastic subacute cutaneous lupus erithematosus. Schweitz Rundsch Med
Prax 1999; 88: 1803-10.
19. Derakshani P, Neubauer S, Braun M, Heidenreich A, Engelmann
U. Giant retroperitoneal hemangiopericytoma with paraneoplastic gynecomastia. Case report and literature review. Urol Int
1999; 62: 223-5.
37. Pileckyte M, Griniute R. Erythema nodosum association with
malignant lymphoma. Medicina (Kaunas) 2003; 39: 438-42.
38. Saif MW, Hopkins JL, Gore SD. Autoimmune phenomena in
patients with myelodysplastic syndromes and chronic
myelomonocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2002; 43: 208392.
20. Derakshani P, Klotz T, Heidenreich A, Engelmann U. Diffuse
metastasized testicular teratoma and paraneoplastic thyreotoxicosis.
Case report and literature review. Urol Int 1999; 63: 265-7.
39. Staszewski H. Hematological paraneoplastic syndromes. Semin
Oncol 1997; 24: 329-33.
21. Kruskal JB, Kane RA. Paraneoplastic hypoglicemia associated
with a hepatic hemangiopericytoma. J Ultrasound Med 2002; 21:
927-32.
40. Kaito K, Otsubo H, Usui N, Kobayashi M. Secondary polycythemia as a paraneoplastic syndrome of testicular seminoma.
Ann Hematol 2004; 83: 55-7.
22. Furrer J, Hattenschwiler A, Komminoth P, Pfammatter T, Wiesli
P. Carcinoid syndrome, acromegaly, and hypoglycemia due to
an insulin-secreting neuroendocrine tumor of the liver. J Clin
Endocrinol Metab 2001; 86: 2227-30.
41. Higuchi I, Niiyama T, Uchida Y, et al. Microvascular endothelial abnormality in skeletal muscle from a patient with gastric
cancer without dermatomyositis. Acta Neuropathol (Berl) 2000;
100: 718-22.
23. Mignon M, Cadiot G. Natural history of gastrinoma: lessons from
the past. Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31 (Suppl 2): S98S103.
42. Handien RI. Difetti della coagulazione e trombosi. In: Harrison,
ed. Principi di medicina interna. Milano: McGraw-Hill Italia,
1999: 850-8.
24. Asanuma N, Hagiwara K, Matsumoto I, et al. PTHrP-producing tumor: squamous cell carcinoma of the liver accompanied
by humoral hypercalcemia of malignancy, increased IL-6 and
leukocytosis. Intern Med 2002; 41: 371-6.
43. Yang MH, Fan FS, Chen PM, et al. Venous gangrene in a
patient with adenocarcinoma of the lung. Jpn J Clin Oncol
2000; 30: 276-8.
25. Sato K, Onuma E, Yocum RC, Ogata E. Treatment of malignancy-associated hypercalcemia and cachexia with humanized
anti-parathyroid hormone-related protein antibody. Semin Oncol
2003; 30 (Suppl 16): 167-73.
44. Bonaventure C, Etienne-Mastroianni B, Alessio A, Scoazec
JY, Boillot O, Dumortier J. Paraneoplastic hypereosinophilia
associated with hepatocellular carcinoma. Gastroenterol Clin Biol
2003; 27: 1167-9.
26. Chen YC, Tiu CM, Bai LY, Liu JH. Hypertrophic polmonary
osteoartropathy associated with disease progression in renal
cell carcinoma. J Chin Med Assoc 2003; 66: 63-6.
45. http://www.aiom.it/doc/pdf/problemidellacoagulazione2003.doc
46. Kiss B, Magyarlaki T, Buzogany I, Fazekas A, Sukosd F, Nagy
J. Paraneoplastic nephropathy associated with adult renal carcinoma (immunologic and clinicopathologic study). Orv Hetil
1999; 140: 75-80.
27. Edmister KA, Sundaram M. Oncogenic osteomalacia. Semin
Musculoskelet Radiol 2002; 6: 191-6.
28. Enomoto M, Takemura H, Suzuki M, et al. Palmar fasciitis
and polyarthritis associated with gastric carcinoma: complete resolution after total gastrectomy. Intern Med 2000; 39: 754-7.
47. Aslam N, Nseir NI, Viverett JF, Bastacky SI, Johnson JP.
Nephrotic syndrome in chronic lymphocytic leukemia: a paraneoplastic syndrome? Clin Nephrol 2000; 54: 492-7.
29. Poszepczynska-Guigne E, Viguier M, Chosidow O, Orcel B,
Emmerich L, Dubertret L. Paraneoplastic acral vascular syndrome: epidemiologic features, clinical manifestations, and disease sequelae. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 47-52.
48. Maesaka JK, Mittal SK, Fishbane S. Paraneoplastic syndromes
of kidney. Semin Oncol 1997; 24: 373-81.
Manoscritto ricevuto il 14.7.2004, accettato il 16.11.2004.
Per la corrispondenza:
Prof. Giovanni Ricevuti, Dipartimento di Medicina Interna e Terapia Medica, Università degli Studi, Clinica Medica Generale, Polo Didattico
Universitario Città di Pavia, Via Parco Vecchio 27, 27100 Pavia. E-mail: [email protected]
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