16_03_Sindrome pseudoesfoliativa un aggiornamento

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Focus on...
SINDROME PSEUDOESFOLIATIVA:
UN AGGIORNAMENTO
Francesco Paolercio*, Francesco Verdoliva, Laura Paolercio
*Associazione Campana Glaucoma
Introduzione: la Sindrome
Pseudoesfoliativa (PEX) è una
malattia sistemica correlata all'età,
caratterizzata dal progressivo
accumulo e deposizione di
materiale extracellulare, biancogrigiastro, all'interno di vari tessuti
ed organi, dei quali l'occhio
costituisce una sede privilegiata e
più facilmente evidenziabile.
Descritta inizialmente da Lindberg
nel 1917, tale affezione fu definita
Pseudoesfoliativa solo nel 1954 da
Dvorak Theobald per distinguerla
dalla più rara e vera forma
esfoliativa che colpiva i soffiatori
di vetro.
Epidemiologia: la PEX è una
malattia diffusa in tutto il mondo
che colpisce all'incirca 60-70
milioni di persone con un tasso di
prevalenza che varia ampiamente
tra i diversi gruppi etnici analizzati.
È più frequente nei Caucasici che
negli Africani; ha una prevalenza
tra il 20% al 25% in Finlandia ed
Islanda, mentre nessun caso è
stato riscontrato tra gli Eschimesi
della Groenlandia; in Cina è
piuttosto rara nel sud e molto più
frequente nelle regioni del nord
dove raggiunge picchi del 5,8%; è
abbastanza comune in Giappone
e Mongolia; nel New Mexico, i
maschi ispanici hanno un rischio
6 volte maggiore di sviluppare una
PEX rispetto agli americani nonispanici; in Francia la prevalenza
complessiva nei soggetti over-70
è del 5.5%, con oscillazioni locali
che vanno dal 20.6% a Brest al
3.6% a Tolone.
Le ragioni di tali ampie variazioni
vanno ricercate non solo nelle
diversità di sesso, età o razza dei
campioni esaminati, ma anche nei
differenti criteri clinico-diagnostici
adottati e nella precisione ed abilità
dell'esaminatore a riconoscere gli
stadi iniziali della PEX.
Tuttavia, la prevalenza della
PEX cresce enormemente
con l'avanzare dell'età in tutte
le popolazioni con un tasso
di incidenza che si stima
raddoppiarsi ogni decade
dopo i 50 anni, mentre non
sembra esserci una significativa
predilezione per il sesso maschile
e femminile.
Genetica: nel corso degli anni
sono stati compiuti numerosi
tentativi di fornire un preciso
modello di trasmissione genetico
della PEX.
Si ritiene, tuttavia, che l'affezione
venga ereditata come tratto
autosomico dominante,
nonostante l'insorgenza tardiva e
la penetranza incompleta pongano
ancora numerosi interrogativi.
Un recente studio genetico
eseguito da Thorleifsson e coll ha
evidenziato la correlazione tra 3
polimorfismi a singolo nucleotide
(SNPs) del gene lysyl oxidase-
like 1 (LOXL1) con l'aumentato
rischio di sviluppare la PEX nella
popolazioni svedesi e islandesi.
Tale evidenza è stata rafforzata
da successivi studi condotti negli
Stati Uniti, in Australia e in Europa.
In particolare, l'enzima LOXL1
è codificato sul cromosoma
15q24.1 ed è parte di una famiglia
di 5 lisil-ossidasi ( LOX, LOXL1,
LOXL2, LOXL3 e LOXL4) che
collettivamente giocano un ruolo
chiave nel cross-linking tra il
collagene e l'elastina nel tessuto
connettivo. LOXL1 catalizza il
cross-linking della tropoelastina
e regola la formazione, nonché
il rimodellamento delle fibre
di elastina, uno dei principali
componenti delle lesioni della PEX.
Eziopatogenesi: la specifica
patogenesi e l'esatta
composizione del materiale
esfoliativo (XFM) non sono ancora
conosciuti.
Nella PEX si verifica tipicamente
un accumulo cronico e
patognomonico di materiale
fibrillare extracellulare anomalo
che, sulla base di dati immunoistochimici, risulta costituito da una
complessa struttura glicoproteica/
proteoglicanica che espone
antigeni sia della membrana
basale che dei tessuti elastici.
Tale struttura è stata confermata
da recenti studi di cromatografia
liquida-spettrometria di massa
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che hanno evidenziato costituenti
quali LTBP-1, LTBP-2, fibrillina-1,
fibulina-2, vitronectina, sindecano,
versicano, clusterina, proteina
LOXL1, APO E, C3, e altre proteine.
Tali evidenze danno sostegno
alla teoria elastica microfibrillare
secondo cui, data la somiglianza
strutturale tra il XFM e i principali
componenti del sistema elastico
(es. fibre zonulari ), la PEX può
essere considerata come una
forma di elastosi che colpisce
selettivamente le microfibrille
elastiche. In particolare, l'ulteriore
riscontro di un'aumentata
espressione di geni coinvolti nello
stress cellulare e nel metabolismo
della matrice cellulare a livello dei
tessuti del segmento anteriore
di occhi con PEX, suggerisce
che la sottostante fisiopatologia
sia associata ad un'eccessiva
produzione di componenti elastici
microfibrillari che si aggregano
in fibrille mature attraverso
un'anomala attività enzimatica
di cross-linking; tale processo
conferisce stabilità alla XFM,
prevenendone la degradazione
e facilitandone l'accumulo nel
tempo. L'iperespressione di
TGF-`1, lo squilibrio proteolitico tra
le metalloproteinasi della matrice
(MMPs) e i loro inibitori tissutali
(TIMPs), l'aumentato stress
cellulare ed ossidativo favoriscono,
in ultimo, l'intensificarsi di tale
processo patologico.
Glaucoma: la PEX costituisce la
più comune causa identificabile
di glaucoma ad angolo aperto a
livello mondiale, rappresentando
circa il 20-25% di tutti i casi.
La stretta correlazione tra PEX
e rischio di sviluppare glaucoma
è stata ampiamente dimostrata
da numerosi studi scientifici; in
particolare, si stima che circa il
25% dei pazienti affetti da PEX
sviluppi un'ipertensione oculare ed
un terzo di questi evolva verso un
glaucoma.
Il meccanismo alla base di tale
correlazione, probabilmente, va
ricercato in un blocco trabecolare
al deflusso di umor acqueo da
parte dello XFM.
Studi morfometrici ed
ultrastrutturali hanno evidenziato
la presenza di XFM nello spazio
subendoteliale del canale
di Schlemm e nel tessuto
iuxtacanalicolare, il sito anatomico
di maggiore resistenza al
passaggio di umor acqueo. Tale
area si ispessisce per il graduale
deposito di XFM, la cui entità si
correla proporzionalmente sia con
i livelli di pressione intraoculare che
con l'eventuale presenza e severità
del danno glaucomatoso al nervo
ottico.
Sebbene in molti aspetti questa
forma di glaucoma assomigli al
POAG, sussistono importanti
differenze clinico-prognostiche.
Il Glaucoma Pseudoesfoliativo
(XFG), infatti, si differenzia per
il decorso clinico più grave,
minore responsività alla terapia
medica, migliore risposta alla
trabeculoplastica argon-laser,
maggiore fluttuazione tonometrica
durante le ore diurne, minor
incidenza di soggetti “corticoresponder” e coinvolgimento
tipicamente asimmetrico, sebbene
numerosi studi dimostrino un
interessamento occulto degli occhi
“sani” controlaterali.
Clinica: la PEX coinvolge
attivamente tutti i tessuti del
segmento anteriore e le alterazioni
cliniche sono principalmente
correlate all'accumulo del XFM e
alla dispersione di pigmento.
Il più importante reperto
diagnostico è rappresentato dalla
deposizione di materiale biancogrigiastro sulla capsula anteriore
del cristallino dove, si possono
distinguere 3 zone, ben visibili in
midriasi farmacologica: un disco
centrale omogeneo, una zona
paracentrale chiara e una zona
periferica granulare; aspetti clinici
intermedi, sono apprezzabili nelle
fasi iniziali.
Si definisce, invece, “mini-PEX”
uno stadio molto precoce di tale
affezione caratterizzato dalla sola
presenza di un difetto focale dello
strato precapsulare, localizzato
tipicamente nel quadrante superonasale.
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Oltre al cristallino, l'XFM è ben
evidente lungo il bordo pupillare
dove si presenta sotto forma di
accumuli furfuracei.
Il riscontro di XFM sui corpi ciliari
e sull'apparato zonulare assume
importanza clinico-prognostica in
quanto, oltre a costituire un segno
precoce di malattia, influenza
negativamente la stabilità di tale
regione anatomica, favorendo
l'insorgenza di complicanze quali
la sublussazione o il dislocamento
del cristallino.
Ulteriori reperti clinici sono
correlati alla perdita di pigmento
irideo e alla sua successiva
deposizione sulle strutture della
camera anteriore.
In circa il 74% dei soggetti affetti
da PEX è possibile osservare la
scomparsa dell'orletto pupillare
associato o meno a difetti di
transilluminazione “tarmati” dello
sfintere irideo secondari allo
sfregamento tra il XFM lenticolare
e le cellule pigmentate iridee delle
aree interessate.
La deposizione di pigmento si
apprezza comunemente sulla
superficie iridea, su cui assume
disposizione spiraliforme e a livello
angolare, dove la pigmentazione
appare più irregolare e meno
definita rispetto alla sindrome da
dispersione di pigmento.
Infine, l'endotelio corneale può
essere sede sia di depositi di XFM
che di pigmento.
Associazioni oculari: sebbene
non siano ancora del tutto
chiare le cause, esiste una forte
associazione tra PEX e cataratta.
Tale correlazione andrebbe
spiegata ipotizzando l'esistenza
di uno scompenso del sistema
antiossidante oculare, come
sottolineato dai ridotti livelli di
acido ascorbico presenti nell'umor
acqueo di soggetti con PEX e
dalla coesistenza di un'aumentata
concentrazione di 8-iso-PGF2_,
noto marker di stress ossidativo.
Anomalie vascolari oculari,
in particolare quelle iridee,
costituiscono la regola nella PEX.
La riduzione di calibro e/o
l'obliterazione del lume dei vasi
oculari favoriscono l'instaurarsi
di fenomeni ipossico-ischemici
rilevabili attraverso indagini
angiografiche, istopatologiche
e polarografiche. Tali alterazioni
comportano l'insorgenza di
una vera e propria iridopatia
pseudoesfoliativa caratterizzata
da una scarsa dilatazione
pupillare, da un irregolare microneovascolarizzazione stromale
e da un'aumentata incidenza di
sinechie posteriori secondarie al
leakage proteico da rottura cronica
della barriera emato-acquosa.
Inoltre, lo stimolo ipossico
sembrerebbe favorire la
proliferazione e la migrazione delle
cellule endoteliali sul trabecolato,
contribuendo all'innalzamento
cronico della IOP e allo sviluppo di
glaucoma.
Associazioni sistemiche: la PEX
è una malattia sistemica della
matrice extracellulare. Studi di
microscopia ottica ed elettronica,
hanno riscontrato la presenza di
depositi di XFM nei setti interstiziali
fibrovascolari di organi quali cuore,
rene, cute, fegato, polmone e
colecisti di pazienti affetti da PEX
oculare.
Una chiara e diretta correlazione
tra la presenza di PEX e
l'insorgenza di una specifica
malattia sistemica non è stata
ancora confermata.