chemioterapia - 12 - Dipartimento di Farmacia

Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
CHEMIOTERAPIA - 12
Anticorpi monoclonali
Jean-François Desaphy
Risposta Immunitaria
Il sistema immunitario è una rete di organi, tessuti, cellule e molecole solubili
responsabili delle risposte immunitarie
INCONTRO CON SOSTANZE ESTRANEE O ANTIGENI
RISPOSTA IMMUNITARIA
UMORALE
mediata da linfociti B
che producono anticorpi
CELLULARE
mediata da linfociti T
2011©J-F.DESAPHY
Risposta Immunitaria
2011©J-F.DESAPHY
Risposta Immunitaria
L’anticorpo o immunoglobulina è una proteina secreta dalle plasmacellule (derivanti dai linfociti B),
la cui struttura quaternaria assume una forma a Y.
antigene
Regione variabile:
Riconoscimento
dell’antigene
Regione costante:
Riconoscimento
dei recettori
2011©J-F.DESAPHY
Reazioni mediate da anticorpi
2011©J-F.DESAPHY
Immunizzazione
Il principio della vaccinazione consiste nel
simulare un’infezione in maniera tale da attivare
lo specifico meccanismo naturale dell’ospite
contro il patogeno. Si tratta di una
immunizzazione attiva che determina
una risposta di lunga durata
L’immunizzazione passiva basata sull’uso di
anticorpi monoclonali (IgG) permette una
immunizzazione di breve durata
Passiva: anticorpi
Attiva: immunogeni
Prevenzione
Terapia
Prevenzione
Terapia
Malattie infettive
Malattie infettive
Malattie infettive
Malattie infettive
Cancro
Cancro
Immunosoppressione
Cancro
RICERCA
Gravidanza
RICERCA, MELANOMA
Allergie
RICERCA
Altre malattie
2011©J-F.DESAPHY
Melanoma
Dacabarzina
agente alchilante
IFNα (biotecnologico)
Stimolazione
sistema immunitario
Peptidi antigenici derivanti
da una proteina prodotta
dal tumore
Innesto della risposta
immunitaria
estratto
2011© J.F. DESAPHY
Melanoma
Corriere.it
03/04/2015
2015© J.F. DESAPHY
Melanoma
NOME: Ipilimumab
MOA:
mAb umano diretto contro
proteina CTLA-4
Desinibizione del SI
INDICAZIONE (FDA):
Melanoma avanzato
farmacoresistente
(II linea)
(trial clinici in corso per altri
tipi di cancro)
2011© J.F. DESAPHY
Immunizzazione passiva
Anticorpi monoclonali (mAb)
La risposta immunitaria naturale è policlonale.
Il sistema immunitario produce anticorpi da diversi
cloni di cellule B che riconoscono parti diverse
della proteina antigenica
Gli anticorpi monoclonali sono invece sintetizzati da
una popolazione di cellule identiche (clone)
e tutti riconoscono lo stesso specifico antigeno
2011©J-F.DESAPHY
Sintesi dei mAb
2011©J-F.DESAPHY
Milstein & Kohler, 1975
HGPRT: ipoxantina guanina fosforibosil trasferasi
PEG: polietilenglicole
HAT: ipoxantine, aminopteridina, timidina
Struttura degli anticorpi
a) Struttura dell’immunoglobulina IgG umana (150 kD)
VL, CL: catene leggere (25 kD)
VH, CH: catene pesanti (50 kD)
Fc: porzione effettrice
b) Struttura dei segmenti Fab, F(ab’)2 e scFv
VL, VH: domini variabili che costituiscono le regioni
determinando la complementarietà (CDR) con l’antigene
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
mAb e derivati
IgG completa
Frammento Fab
Produzione più difficile
Immunogenicità elevata
Emivita lunga
Zona effettrice attiva
Terapia, attivazione complemento, citotossicità
Frammento scFv
Produzione più facile
Buona penetrazione nel tumore
Immunogenicità ridotta
Emivita breve
Diagnosi e radioterapia
Anticorpi monoclonali
2011©J-F.DESAPHY
Possibili meccanismi d’azione degli mAb
1. Inibizione/antagonismo/neutralizzazione:
Inattivazione di un enzima, recettore, proteina
2. Citotossicità via attivazione di complemento / opsonizzazione
3. indirizzamento di una sostanza attiva
farmaco / radioisotopo / enzima / citochina
Cancro colorettale recidivo evidenziato
con mAb marcato con 111Indium diretto
contro un antigene di carcinoma
diagnosi
2011©J-F.DESAPHY
mAb approvati dalla FDA (2008)
2011©J-F.DESAPHY
mAb approvati dalla FDA (2008-2013)
Anticorpo
nome
commerciale
Certolizumab pego
Canakinumab
Golimumab
Ofatumumab
Denosumab
cimzia
Ilaris
Simponi
arzerra
prolia, Xgeva
Tocilzumab
Belimumab
actemra
Benlysta
Brentuximab
Adcetris
vedotin
Ipilimumab
yervoy
Pertuzumab
perjeta
Raxibacumab
Obinutuzumab
Ado-trastuzumab emtansine
New
anno
tipo
target
trattamento
umanizzato
umano
umano
umano
umano
TNFa
IL-1B
TNFa
CD20
ligando RANK
2010
2011
umanizzato
umano
2011
chimerico
IL-6R
fattore di attivazione
linfocita B
CD30
morbo di Crohn
CAPS
malattie infiammatorie
leucemia linfocitica cronica
osteoporosi postmenopausa
cancro osseo metastatico
artrite reumatoide
lupus eritematoso sistemico
2011
2012
2012
2013
2013
umano
umanizzato
umano
umanizzato
umanizzato
CTLA-4
HER2
tossina batterica
CD20
HER2
2008
2009
2009
2009
2010
limfomi
melanoma
cancro della mammella HER2+
Anthrax (bacillus anthracis)
leucemia linfocitica cronica
cancro seno metastatico HER2+
mAB diretto contro HER2 coniugato con una sostanza citotossica che
inibisce i microtubuli
2014©J-F.DESAPHY
mAb approvati dalla FDA (2014-2015)
Anticorpo
anno
tipo
Ramucirumab
VEGFR2
Siltuximab
Vedolizumab
2014
umano
(EMA 2015)
2014
chimerico
2014
umanizzato
Pembrolizumab
2014
PD-1 cellule T
melanoma metastatico resistente
umanizzato
target
trattamento
cancro allo stomaco avanzato
cancro polmonare (NSCLC)
IL-6
malattia di Castleman (linfoma)
integrina α4β7
colite ulcerative / malattia di Crohn
azione antiinfiammatoria specifica per il tratto digestivo
immunostimolanti
Nivolumab
2014
umano
(EMA 2015)
PD-1 cellule T
melanoma metastatico resistente
cancro del polmone non a piccole cellule
Blinatumomab
2014
CD19 cellule B
CD3 linfociti T
leucemie da cellule B
murino
New
mAB bispecifico diretto contro CD19 dei linfociti B e CD3 dei linfociti T.
Permette al linfocita citotossico di eliminare selettivamente i linfociti B
Secukinumab
2015
umano
Dinutuximab
2015
chimerico
IL17A
psoriasis
GD2
neuroblastoma in bambini
in combinazione con GM-CSF, IL-2, acido retinoico
2015©J-F.DESAPHY
Trastuzumab
Herceptin®, mAb umanizzato
Indicazione: Carcinoma mammario avanzato, recidivante, o metastatico
uso:
Infusione e.v. ogni 1-3 settimane per 6 o più volte
emivita 2-12 giorni
da solo o in combinazione con chemioterapia (taxano, antracicline …)
Bersaglio:
recettore HER2 per EGF (fattore di crescita dell’epidermide)
sovra-espresso nel 20 % dei tumori mammari
Si lega sulla superficie esterna del recettore, bloccandone la
dimerizzazione e quindi l’attivazione.
Effetti collaterali
sindrome semi-influenzale (febbre, brividi) (antidoto: tachipirina)
dolori lievi a livello tumorale (antidoto: analgesico)
diarrea lieve, cefalea
in combinazione con chemioterapici, insufficienza cardiaca con
difficoltà respiratoria, dolore anginoso, ipotensione
2011©J-F.DESAPHY
Trastuzumab
1) Il complesso HER2-mAb viene internalizzato nella cellula, poi degradato (downregulation). Arresto del ciclo cellulare in G1
2) Viene attivato la risposta immunitaria anticorpo-mediata. Distruzione della cellula
tumorale da cellule linfociti NK (natural killer)
3) Ridotta produzione di VEGF con riduzione della vascolarizzazione e del rischio di
metastasi.
2011©J-F.DESAPHY
mAb: effetti tossici
REAZIONI IMMUNITARIE:
Più frequenti con mAb murini o chimerici, essendo riconosciuti come estranei:
reazioni anafilattiche mediate da IgE
reazioni anafilattoidi:
malattia del siero
(eruzioni cutanei, artralgia, febbre, gonfiore linfonodi, ipotensione)
sindrome da lisi tumorale (TLS)
(ipercalemia, iperfosfatemia, iperuricemia, ipocalemia: insufficienza renale,
aritmie cardiache, debolezza/paralisi muscolare, convulsioni, parkinsonismo…)
sindrome da rilascio di citochine (CRS)
sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS, potenzialmente fatale)
sindrome semi-influenzale (febbre – brividi)
reazioni cutanee locali al punto di iniezione
Monitoraggio e pronto intervento, premedicazione e antidoti
Rituximab: TLS, CRS, SIRS,
Cetuximab: reazioni anafilattiche e anafilattoidi
Omalizumab: asma allergica
OKT3: CRS
2011©J-F.DESAPHY
mAb: effetti tossici
INFEZIONI:
Riflesso di una immunodeficienza acquisita causata da alcuni mAbs
riattivazione del micobatterio della tubercolosi (mAb anti-TNF: infliximab)
leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
Malattia demielinizzante rapida dovuta alla riattivazione del virus John Cunningham
(JCV)
Rituximab, Efalizumab (ritirato dall’EMEA)
Natalizumab, mAb contro integrina α4β1, molecola di adesione linfocitaria:
2004: approvato nei pazienti affetti da sclerosi multipla (SM)
2005: ritiro per casi fatali di PML
2006: ri-introduzione in monoterapia di 2° scelta contro SM, con avvertenze e
precauzioni
2009: studio TOUCH di farmacovigilanza riporta 14 casi di PML su ∼3000 pazienti
2009: linee guide per la selezione dei pazienti
valutazione clinica accurata
risonanza magnetica per determinazione del JCV nel liquor cerebrale
2011©J-F.DESAPHY
mAb: effetti tossici
DISORDINI TROMBOTICI E PIASTRINICI:
trombocitopenia acuta grave
infliximab (anti-TNF), efalizumab (anti-CD11), rituximab (anti-CD20)
meccanismo ignoto
abciximab anti-glicoproteina IIb/IIIa
recettore piastrinico, impedisce interazioni con fibrinogeno
trattamento della sindrome coronarica acuta
prevenzione della trombosi durante la coronarografia
trombocitopenia acuta: 1% dei pazienti dopo 1° infusione
10% dopo la 2° infusione
alemtuzumab (anti-CD52 dei linfociti), bevacizumab (anti-VEGF)
meccanismo tromboemolitico in relazione con effetti citotossici
2011©J-F.DESAPHY
mAb: effetti tossici
MALATTIE AUTOIMMUNE:
Causate da azioni immunomodulatorie di molti mAbs
sindromi lupus-simili indotto da infliximab (anti-TNF)
febbre, artrite, malessere generale, mialgie, pleurite, pericardite,
eritema a farfalla, rash, ulcere orali e nasofaringee
anemia, leucopenia, velocità di sedimentazione elevata
problemi renali, convulsioni e psicosi, anticorpi diretti contro gli istoni
Antidoti: antiinfiammatori (cortisone) o immunosoppressori
FDA, 2011: belimumab per il trattamento del lupus eritematoso sistemico
malattie della tiroide indotte da alemtuzumab (anti-CD52 dei linfociti)
autoanticorpi contro la tiroide dovuti alla linfopenia
ipofunzione tiroidee: stanchezza generale, difficoltà di concentrazione/memoria
ipertensione con bradicardia, disordini psichici, stipsi, intolleranza la freddo,
aumento del peso, disordini ciclo mestruale, riduzione libido …
enterocoliti autoimmuni da mAb anti-CTLA4 (ipilimumab, tremelimumab)
dolori addominali, crampi, febbre alta, diarrea, disidratazione, sete e stanchezza.
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
CRS
ipilimumab
2011©J-F.DESAPHY
Sindrome di Guillain-Barré: polinevrite paralizzante
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
2011©J-F.DESAPHY
FINE