anticorpi

Anticorpi
FATTORI CHE DETEMINANO L’EFFICACIA
IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI
• Modalità di somministrazione
• Caratteristiche del bersaglio
CARATTERISTICHE DEL BERSAGLIO
• Natura del tumore
Neoplasia solida/ematologica
Dimensioni
Localizzazione
Vascolarizzazione
• Antigene bersaglio
Localizzazione
Livello di espressione
Specificità
Rilascio
Internalizzazione
FATTORI CHE DETEMINANO L’EFFICACIA
IN VIVO DELLA TERAPIA CON ANTICORPI
• Modalità di somministrazione
• Caratteristiche del bersaglio
• Caratteristiche dell’anticorpo
CARATTERISTICHE DELL’ANTICORPO
SPECIE DI ORIGINE, DIMENSIONI, AFFINITÀ
• Clearance in vivo
• Immunogenicità
• Penetrazione e uptake nel tumore
OKT®3 (muromonab-CD3):
primo anticorpo (murino) approvato per l’uso terapeutico
nell’uomo
PRINCIPALI LIMITAZIONI ALL’USO DI ANTICORPI
MONOCLONALI MURINI NELL’UOMO
• Inefficienza delle funzioni effettrici
• Breve vita media in circolo (t1/2 20-60h)
• Sviluppo di risposta HAMA
CONSEGUENZE DELLA RISPOSTA HAMA
• Clearance accelerata
• Ridotta efficacia
• Preclusione di somministrazioni ripetute
LIBRERIE ANTICORPALI ESPRESSE SULLA
SUPERFICIE DI FAGI FILAMENTOSI
LIBRERIA ANTICORPALE
PROCESSO DI SELEZIONE FAGICA (panning)
DATI CLINICI DI IMMUNOGENICITÀ E FARMACOCINETICA
DI ANTICORPI MONOCLONALI
HAMA
Anti
idiotipo
t1/2 β
60%
30%
20-60h
CHIMERICO
6-30%
0-6%
100-200 h
UMANIZZATO
0-1%
0
2-3 settimane
MURINO
BIODISTRIBUZIONE DI ANTICORPI MONOCLONALI
RIDOTTO ACCUMULO NEL TUMORE
POSSIBILI SOLUZIONI:
• Somministrazione loco-regionale
• Uso di frammenti anticorpali
ANTICORPI “NUDI” IN USO CLINICO
TRASTUZUMAB (Herceptin): MAb umanizzato vs.
ErbB2/HER2/Neu
RITUXIMAB (Rituxan): MAb chimerico vs. CD20
CD20 è una fosfoproteina transmembrana
•
•
•
•
espressa nella maggior parte dei linfomi a cellule B ,
assente nella maggior parte delle altre cellule
dell’organismo
espressa nella maggior parte dei B linfociti, tranne che
nelle cellule precursore immature e nelle plasmacellule
non viene dispersa nel plasma, né viene internalizzata
dopo il legame con l’anticorpo
è essenziale nel differenziamento e nella proliferazione
dei B-linfociti
ANTICORPI “NUDI” IN USO CLINICO
RITUXIMAB (Rituxan): MAb chimerico vs. CD20
TRASTUZUMAB (Herceptin): MAb umanizzato vs.
ErbB2/HER2/Neu
ALEMTUZUMAB (Campath): MAb umanizzato vs. CD52
CETUXIMAB (Erbitux): MAb chimerico vs. EGFr
BEVACIZUMAB (Avastin): MAb umanizzato vs. VEGF
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO
DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATI
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO
DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATI
IMMUNOTOSSINE
Uso di tossine a basso peso molecolare (p.e.
calicheamicina)
IgG4 κ anti CD-33 + calicheamicina
MYLOTARG® (Gemtuzumab ozogamicina)
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO
DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATI
IMMUNOTOSSINE
Uso di tossine a basso peso molecolare
Uso di tossine proteiche
TOSSINE UTILIZZATE PER LA COSTRUZIONE DI
IMMUNOTOSSINE
Esotossina A di Pseudomonas aeruginosa (PE, 613 aa)
Tossina difterica, prodotta da Corynebacterium
diphtheriae (DT, 580 aa)
Dominio I
Legame alla
cellula
Dominio II
Dominio III
Traslocazione
Blocco
ADP-ribosilazione di
EF2
BLOCCO DELLA
SINTESI PROTEICA
TOSSINE UTILIZZATE PER LA COSTRUZIONE DI
IMMUNOTOSSINE
Tossine di origine vegetale: ricina, gelonina, saporina
ATTACCO DIRETTO ALLA SUBUNITÀ 28S DEL RIBOSOMA
BLOCCO DELLA
SINTESI PROTEICA
ESEMPIO: BL22
STRATEGIE PER L’ARMAMENTO
DEGLI ANTICORPI
IMMUNOCONIUGATI
IMMUNOTOSSINE
Uso di tossine a basso peso molecolare
Uso di tossine proteiche
IMMUNOCITOCHINE
VANTAGGI LEGATI ALL’USO DI ANTICORPI CONIUGATI
CON RADIONUCLIDI
•
•
•
bystander effect
le radiazioni raggiungono regioni del tumore che
l’anticorpo di per sé non raggiungerebbe
l’effetto prescinde dall’intervento del sistema
immunitario dell’ospite
PRE-TARGETING: ADEPT
(ANTIBODY–DIRECTED ENZYME PRODRUG THERAPY )
FASE I
Somministrazione i.v.o intratumorale di
anticorpi coniugati o fusi con enzimi
FASE II
distribuzione degli anticorpi e
eliminazione della quota non legata al
bersaglio
FASE III
Somministrazione sistemica del
profarmaco
PRE-TARGETED RADIOIMMUNOTHERAPY
Complessi biotina-chelante-radionuclide
Streptavidina