Carcinoma prostatico

Carcinoma Prostatico
La prostata
Le ghiandole
CLASSIFICAZIONE:
Ghiandole ESOCRINE
Ghiandole ENDOCRINE
Ghiandole UNICELLULARI
Ghiandole PLURICELLULARI
Le ghiandole PLURICELLULARI sono costituite da una porzione secernente
(parenchima) e da una rete di sostegno (stroma).
Il parenchima è di natura epiteliale ed è formato da unità secernenti-adenomeri
e da dotti escretori.
Prostata: struttura microscopica
Epitelio ghiandolare
C. epiteliali basali
C. colonnari secretorie
C. neuroendocrine
Stroma
Fibroblasti,
cellule della
muscolatura liscia,
cellule endoteliali,
cellule dendritiche,
nervi e vasi
sanguigni
Prostata: struttura microscopica
Cellule epiteliali basali:
Cellule staminali pluripotenti capaci
di autorinnovarsi e differenziarsi;
Secernono componenti della lamina
basale
Cellule colonnari secretorie:
Secernono componenti del liquido
prostatico, esprimono il recettore
degli androgeni (AR) e PSA (antigene
prostatico specifico)
Cellule neuroendocrine:
Funzione non ancora completamente
compresa; sembra siano coinvolte
nella regolazione della crescita
dell’epitelio prostatico
Prostata: struttura microscopica
Epitelio ghiandolare
C. epiteliali basali
C. colonnari secretorie
C. neuroendocrine
Stroma
Fibroblasti,
cellule della
muscolatura liscia,
cellule endoteliali,
cellule dendritiche,
nervi e vasi
sanguigni
Prostata: struttura microscopica
Stroma:
Le cellule stromali esprimono recettori androgenici (AR)
Secernono fattori di crescita
regolazione omeostatica
dell’epitelio
Il cross-talk tra stroma e
epitelio è importante per la
regolazione della crescita e
dell’omeostasi della prostata
Il parenchima della prostata può essere suddiviso in 3 zone
1) ZONA DI TRANSIZIONE
Intorno all’uretra prostatica
20% dei carcinomi prostatici
2) ZONA CENTRALE
Circonda i dotti eiaculatori
1-5% dei carcinomi prostatici
3) ZONA PERIFERICA
Regione posterolaterale
≥ 70% dei carcinomi prostatici
Gli androgeni regolano l’omeostasi, la crescita e lo sviluppo della prostata
Meccanismo di azione degli androgeni
Meccanismo di azione degli androgeni
Recettore degli Androgeni
Struttura simile a quella di altri recettori steroidei
(Domino legante il DNA e dominio legante
gli androgeni in regione N-terminale)
Legame diretto dei recettori androgenici a sequenze contenute nella
regione regolatoria dei geni targets dette
ANDROGEN RESPONSE ELEMENT (ARE)
REGIONE REGOLATORIA
ARE
AR
GENE TARGET
Proliferazione
I prodotti dei geni targets di AR controllano
Differenziazione
Angiogenesi
Apoptosi
Il gene del PSA, sotto stimolo androgenico, è selettivamente espresso
nelle cellule prostatiche e non in altri tessuti,
Il testosterone ha anche un’azione indipendente dalla trascrizione, inducendo
la proliferazione attivando il pathway PI3K/Akt e MAPK
Patologia
BPH:
iperplasia prostatica benigna
Prostatite
Prostata
PIN:
neoplasia prostatica intraepiteliale
Carcinoma prostatico
Durante l’invecchiamento e’ molto frequente lo sviluppo di BPH (iperplasia
prostatica benigna):
le cellule mantengono le loro caratteristiche ma aumentano di numero
Anche lo sviluppo di PIN (neolpasia prostatica intraepiteliale) e’ associato
all’invecchiamento:
lesione non invasiva, caratterizzata da proliferazione cellulare dello strato
secretorio e alterazioni citologiche quali ingrandimento di nucleo e nucleolo,
ipercromasia nucleare
Prostata normale
PIN
Carcinoma della prostata
Lesione PIN: stadio precursore di cancro alla prostata?
PIN
?
CARCINOMA PROSTATICO
Completa assenza di cellule basali,
dotti indefiniti, fusi l’uno con l’altro
INFIAMMAZIONE E CANCRO DELLA PROSTATA
Negli ultimi anni si sono accumulate evidenze
a supporto del ruolo critico
svolto dalla infiammazione prostatica
nella patogenesi del cancro della prostata
Nella prostata di uomini sottoposti
a prostatectomia radicale
per cr prostatico
sono quasi sempre presenti
modificazioni infiammatorie
Carcinoma della prostata
LA CELLULA NEOPLASTICA
La cellula neoplastica del carcinoma prostatico
origina dall’epitelio prostatico
Le cellule trasformate possono mantenere alcuni attributi fenotipici delle cellule
colonnari differenziate come l’espressione di recettori androgenici e PSA
Al contrario delle cellule epiteliali colonnari, le cellule neoplastiche
sono capaci di proliferazione
C. normale
C. neoplastica
Le cellule neoplastiche
rispondono agli ormoni androgenici
non solo con la differenziazione
come le cellule normali,
ma anche con la proliferazione
differenziazione
proliferazione
differenziazione
Nella fase iniziale dell’evento tumorigenico
la crescita e la sopravvivenza delle cellule neoplastiche
dipendono dagli androgeni
Quando le cellule fuoriescono dalla ghiandola prostatica
e proliferano nei linfonodi, nelle ossa e in altri organi,
diventano progressivamente
meno dipendenti dagli androgeni
EPIDEMIOLOGIA
Incidenza
Stati Uniti 70/100000 casi anno
Europa 40/100000 casi anno
Asia 3-4/100000 casi anno (raro)
Neri americani 137/100000 casi anno
Incidenze così diverse sono imputabili a fattori genetici,
stile di vita, dieta, fattori ambientali
Cancro alla prostata
Si stimano circa 9000 nuovi casi in Italia ogni anno
Fattori di rischio:
Età
40 anni: 1/10000
60-80 anni: 1/8
Origine etnica
Più comune in nord america e in Europa occidentale rispetto a Asia e Sud America;
Neri americani hanno un’aumentata incidenza rispetto ai connazionali bianchi
Storia familiare
Dieta
Il rischio può essere aumentato da una dieta ricca di acidi grassi saturi
Dieta
RISCHIO
Dieta ricca in grassi animali e carne rossa
povera in frutta e verdura
Consumo di vegetali e di micronutrienti antiossidanti
Stress ossidativi
Gli antiossidanti riducono
il rischio di danno ossidativo del DNA
carcinogenesi
Diagnosi
Dosaggio del PSA
(Antigene Prostatico Specifico, enzima prodotto dalle cellule della prostata;
> 4ng/mL possibile associazione con la presenza del tumore)
Esame rettale
Biopsia
Tac, RMN, scintigrafia ossea
PSA (Prostate Specific Antigen)
PSA
Gene della callicreina umana locallizzato nel cr. 19
Selettivamente espresso dal tessuto prostatico
Espressione regolata dagli androgeni
Codifica per una serino-proteasi
della famiglia delle callicreine tissutali umane
Sintetizzato dalle cellule colonnari secretorie e contenuto dell’eiaculato
Dosabile nel siero dalla pubertà
I suoi livelli aumentano con l’età e le dimensioni della prostata
PSA
Cut-off:
PSA=4,0 ng/ml
Marcatore estremamente
sensibile ma non specifico
del cancro della prostata
Ipertrofia prostatica
Prostatiti
Carcinoma prostatico
Rischio di tumore prostatico in relazione al livello di PSA
PSA<=4,0 ng/ml
5%
PSA tra 4,1 ng/ml e 9,9 ng/ml
25%
PSA >=10 ng/ml
55%
Diviene un marcatore specifico dopo terapia radicale per il carcinoma prostatico
Estremamente utile nella valutazione della ripresa di malattia dopo terapia
Cancro alla prostata
ISTOPATOLOGIA
Macroscopicamente: consistenza duro-elastica, superficie bernoccoluta
Microscopicamente:
■ 95% Adenocarcinoma (vari gradi di differenziazione)
Rare altre forme istologiche
■ ≥ 70% Origine dai gruppi ghiandolari della zona periferica
■ Frequentemente multifocale
ISTOPATOLOGIA
GRADING ISTOLOGICO
Grado di differenziazione cellulare
Correla con
Il più utilizzato è il
stadio
sopravvivenza
GLEASON SCORE
Si basa sull’assegnazione di un numero,
da 1 (ben differenziato) a 5 (scarsamente differenziato),
in base ai patterns morfologici osservati microscopicamente.
Dato che le neoplasie sono solitamente eterogenee, lo score si calcola
come somma dei due tipi istologici più rappresentati
con un valore finale compreso tra 2 e 10.
Il Gleason score rappresenta il principale fattore
che influenza la pianificazione terapeutica
Carcinoma prostatico
Gleason 1
Carcinoma prostatico
Gleason 5
Gli stadi del cancro alla prostata
(sistema TNM: dimensioni del tumore, numero di linfonodi coinvolti, metastasi)
Stadio 1 (T1): tumore che interessa solo la
prostata; negativo all’esplorazione rettale,
negativo nella diagnostica per immagini
Stadio 2 (T2): tumore più avanzato ma che
rimane comunque confinato alla prostata
Stadio 3 (T3): il tumore ha invaso anche i
tessuti circostanti
Stadio 4 (T4): tumore metastatico (linfonodi,
ossa)
Cancro alla prostata
STORIA NATURALE
Inizialmente la neoplasia si origina all’interno della ghiandola prostatica.
La diffusione del carcinoma ad altri tessuti è generalmente tardiva
Inizialmente il tumore diffonde nei tessuti e organi circistanti (vescichette seminali,
collo vescicale, ureteri e uretra);
La diffusione linfatica avviene prima nei linfonodi regionali, successivamente nei
linfonodi extra-regionali;
La diffusione per via ematica è generalmente successiva al coinvolgimento
linfonodale, e comporta principalmente la formazione di metatstasi ossee
Le metatstasi viscerali (polmoni, fegato, rene, surrene) sono tardive
Le metastasi del carcinoma prostatico avvengono principalmente a
livello dello scheletro
Lesioni metastatiche del carcinoma prostatico:
principalmente osteoblastiche
Oral metastasis: report of 24 cases
R.I.F. van der Waal, J. Buter, I. van der Waal
British journal of oral and maxillofacial surgery, 2003, 41: 3-6
Prostatic adenocarcinoma with mandibular metastatic lesion: Case report
Daniel Reyes Court, Susana Encina, Irene Levy
Med Oral Patol Oral Cir Bucal 2007 Oct 1; 12(6): E424-7
Cancro alla prostata
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Diverse modalità di presentazione:
Carcinoma latente (o istologico)
Dimostrabile casualmente alla
autopsia
Carcinoma incidentale
Diagnosi istologica su prostata
asportata per lesioni benigne
Carcinoma clinico
Neoplasia clinicamente manifesta
Carcinoma occulto
Neoplasia che si manifesta con metastasi
(ossee) senza evidenze cliniche di
neoplasia primitiva
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Rari sintomi in fase iniziale
Sintomatologia: malattia localmente avanzata o metastatica
Stadi non metastatici: Disuria, urgenza minzionale, ematuria
Ematospermia, disfunzione erettile
Metastasi linfonodali, ossee: Dolore osseo, edema arti inferiori
N.B. Oggi in oltre il 90% dei pazienti la diagnosi viene fatta tramite
esplorazione rettale e/o dosaggio del PSA
Terapia
Osservazione
(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia radicale
(es. in tumore localizzato)
Rimozione chirurgica di prostata e vescicole
seminali (anche mediante laparoscopia)
Complicanze postchirurgiche
Incontinenza urinaria
Disfunzione erettile
Terapia chirurgica
Elevate percentuali di guarigione
Sopravvivenza libera da progressione biochimica di malattia (risalita del PSA)
dopo prostatectomia radicale per un tumore localizzato
5 ANNI
83-94%,
10 ANNI
53-91%
15 ANNI
40-57%.
Terapia
Osservazione
(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia radicale
(es. in tumore localizzato)
Radioterapia
(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
Irradiazione con raggi esterni
Irradiazione interstiziale (brachiterapia)
sorgente radioattiva temporaneamente portata all'interno della ghiandola
attraverso sottili cateteri infissi con approccio transperineale
(tra ano e scroto) sotto guida ecografica
Radioterapia
Percentuali di guarigione
5 ANNI:
50-85%
Osservazione
(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia radicale
(es. in tumore localizzato)
Radioterapia
(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
intervento chirurgico (orchiectomia: ablazione dei testicoli
Terapia ormonale
terapia farmacologica (anti-androgeni; LH/RH analoghi)
(es. in casi di tumore avanzato o ricaduta dopo chirurgia/radioterapia)
Terapia
Osservazione
(es. in pazienti anziani con tumore a crescita lenta)
Prostatectomia radicale
(es. in tumore localizzato)
Radioterapia
(es. in tumore localizzato o che comincia a espandersi ai tessuti circostanti)
Terapia ormonale
(es. in casi di tumore avanzato o ricaduta dopo chirurgia/radioterapia)
Chemioterapia
(es. tumore avanzato, casi che non rispondono più a terapia ormonale)
Carcinoma prostatico
Si origina da cellule che accumulano successive mutazioni nel genoma
(Knudson , 1971)
gli eventi molecolari alla base dello sviluppo del tumore alla prostata
non sono stati ancora definitivamente chiariti
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Predisposizione genetica
Mutazioni germinali e predisposizione ereditaria
RNAseL
Codifica per una endoribonucleasi che svolge una funzione nel
ruolo antivirale e antiproliferativo dell’interferone
Riduzione di attività (es. mutazioni) /perdita di espressione di RNAseL
Associate a comparsa di carcinoma prostatico
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Predisposizione genetica
Mutazioni germinali e predisposizione ereditaria
MSR1
Codifica per una proteina transmembrana espressa
principalmente dai macrofagi
Riduzione di attività (es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1
Associate a comparsa di carcinoma prostatico
RNAseL
Riduzione di attività (es. mutazioni) /perdita di espressione di RNAseL
Attività IFNα
Suscettibilità alle infezioni virali
MSR1
Riduzione di attività (es. mutazioni) /perdita di espressione di MSR1
Vulnerabilità alle infezioni da Listeria Monocytogenes,
Staphylococcus Aureus, Escherichia Coli, HSV1
RNAseL e MSR1 (geni di suscettibilità) codificano per proteine la cui funzione è
importante nella risposta alle infezioni
Queste mutazioni germinali hanno portato a supporre che le infezioni e/o
le infiammazioni possano contribuire alla patogenesi del carcinoma prostatico
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Predisposizione genetica
Mutazioni germinali e predisposizione ereditaria
ELAC2
Funzione non ancora ben conpresa
Perdita di attività di ELAC2 associata a carcinoma prostatico
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Mutazioni somatiche
Over-espressione di ERG/ETV1/ETV4
Fattori di trascrizione appartenenti alla famiglia ETS
Recentemente individuate tra il 70-80% dei casi di tumore alla prostata
Individuato anche in PIN
ERG è il fattore ETS più frequentemente over-espresso
Riarrangiamenti di ERG sono presenti anche in altri tumori
Ewing Sarcoma EWS/ERG
Leucemia Linfoblastica Acuta (AML) FUS/ERG
Traslocazione di ERG/ETV1/ETV4
Chr. 21
Chr. 21
TMPRSS2
ERG
mRNA
proteina
Il risultato della traslocazione è l’over-espressione del fattore ETS coinvolto nella traslocazione
Viene traslocata la regione 5’UTR (regolatoria) di TMPRSS2
TMPRSS2 viene over-espresso in presenza di androgeni
(ARE: androgen response element nella regione regolatoria)
Dopo la traslocazione il promotore di TMPRSS2 regola l’espressione di ERG
ANCORA NON è CHIARA LA FUNZIONE BIOLOGICA DI QUESTA TRASLOCAZIONE
Alterazioni genetiche associate al carcinoma prostatico
Mutazioni somatiche
GSTP1
Oncosoppressore
Inattivazione del gene
GSTP1 codifica per un isoenzima
della glutatione transferasi
Inattivazione di GSTP1
Favorisce reazioni di detossificazione
Vulnerabilità agli stress ossidativi
CDKN1B (p27kip1)
Oncosoppressore
p27 è coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare
Espressione di p27
Progressione del ciclo cellulare
Evento che si ritrova sia nelle lesioni preinvasive (PIN) che nel carcinoma prostatico
NKX3.1
Fattore di trascrizione prostata-specifico
Selettivamente espresso nelle cellule prostatiche dell’uomo adulto
Espressione di NKX3.1
Si associa a progressione della neoplasia
Evento precoce: nel 63% dei PIN e nel 90% dei carcinomi prostatici
PTEN
Oncosoppressore
Codifica per una fosfatasi che inibisce la progressione del ciclo cellulare:
Inibisce il pathway PI3K/Akt
(pathway coinvolto nella progressione e nella sopravvivenza cellulare)
Espressione di PTEN
Si trova anche nelle lesioni preinvasive (PIN)
Generalmente dovuto a perdita della regione cromosomica 10q23
Hepsin
Serin-proteasi di membrana
Espressione di Hepsin
Associata a invasività
AMACR
alpha-Methylacyl Coenzyme A Racemase
Espressione di AMACR
Telomerasi
Aumento attività
Mutazioni germinali
RNAseL, ELAC2, MSR1
Epitelio
normale di
prostata
PIN
Down-regolazione /diminuzione dell’attività di
NKX3.1, PTEN, p27, GSTP1
Over-espressione/aumento dell’attività di
Fattori di trascrizione ETS, Hepsin, AMACR,
Telomerasi
Carcinoma
prostatico
Down-regolazione /diminuzione dell’attività di RB
Overespressione di Myc
Down-regolazione /diminuzione dell’attività di
p53, NM23,EZH2, E-cadherin
Carcinoma
prostatico
metastatico
Gli stadi precoci del cancro alla prostata sono caratterizzati da una
mantenuta sensibilità all’effetto degli androgeni
Negli stadi più avanzati le cellule tumorali possono acquisire ulteriori mutazioni
genetiche che le rendono indipendenti dall’azione degli androgeni
(AIPC: androgen independent prostate cancer)
Epitelio
normale di
prostata
PIN
Carcinoma
prostatico
Carcinoma
prostatico
metastatico
AIPC
Meccanismi di indipendenza dagli androgeni in AIPC
(androgen independent prostate cancer)
1) Amplificazione dell’AR (individuato in circa il 30% di pazienti resistenti alla
terapia ormonale)
Un aumento della quantità di AR può essere presente anche in assenza di
amplificazione genica
2) Aumento dell’attività della 5-α-reduttasi
E’ stato individuato il polimorfismo A49T (Alanina→Treonina) che aumenta
l’efficienza enzimatica della proteina.
Questa variante polimorfica è associata all’alta incidenza del tumore alla prostata
negli uomini africani residenti in Nord America.
3) Over-espressione di coattivatori di AR
E’ stata dimostrata l’over-espressione di TIF2 e SRC1 (due attivatori di AR) in
campioni di prostata e in linee cellulari.
E’ quindi plausibile che in queste condizioni l’AR dia una risposta anche a
concentrazioni basse di androgeni.
1) Aumento
espressione AR
2) Aumento attività
5-α-reduttasi
3) Aumento espressione
co-attivatori
Meccanismi di indipendenza dagli androgeni in AIPC
(androgen independent prostate cancer)
4)Mutazioni in AR
E’ stata osservata un’alta incidenza di mutazioni somatiche a carico dell’AR in
campioni metastatici
Queste mutazioni possono contribuire al manifestarsi del fenotipo AIPC perchè
possono alterare la specificità di AR per testosterone e DHT, rendendo il recettore
capace di legare e di essere attivato anche da altre molecole
Meccanismi di indipendenza dagli androgeni in AIPC
(androgen independent prostate cancer)
5) Over-espressione di HER-2/neu (membro della famiglia di recettori di EGF con
attivita’ tirosin-chinasica)
E’ stato osservato che in linee cellulari sensibili agli androgeni l’over-espressione di
HER-2/neu le rende indipendenti (possibile meccanismo di conversione da un
fenotipo dipendente dagli androgeni ad uno indipendente)
Si ipotizza che HER-2/neu possa attivare l’AR attraverso l’attivazione delle MAPK
e di AKT
Bcl-2 family
Anti-apoptotic members
Bcl-2, Bcl-XL, Bcl-W, Mcl-1 and A1
Kuwana et al., Mol. Cell., 17(4), 2005
Pro-apoptotic members
Bax subfamily
BH3-only protein
Bax, Bak and Bok
Bim, Bad, Bid, Bik, Bmf, Puma,
Hrk, Bnip3
Origine del tumore
androgeno-indipendente
selezione di preesistenti
cloni cellulari androgeno-resistenti
Acquisizione di capacità proliferative
indipendenti dagli androgeni
?
La deprivazione di androgeni costituisce il trattamento cardine
del carcinoma prostatico avanzato
Se emergono cloni androgeno-indipendenti
la neoplasia diviene insensibile a questo tipo di
terapia
Per questo si è alla ricerca continua di
nuovi targets terapeutici
Diventa molto importante definire gli eventi molecolari alla
base della trasformazione tumorale nel carcinoma prostatico
Nuovi targets terapeutici
TMPRSS2/ERG ?