Con le nuove terapie antivirali si può CURARE l`infezione cronica

Con le nuove terapie antivirali si può
CURARE l’infezione cronica da virus C
nei talassemici?
Benefici, priorità (e costi).
Vito Di Marco
Gastroenterology & Hepatology
Di.Bi.M.I.S.
University of Palermo
Le cause del danno epatico cronico nei pazienti talassemici
Trasfusioni di
sangue
Accumulo ferro
(conseguenza)
Terapia
Chelante
Cardiopatie
e
endocrinopatie
Infiammazione
del fegato
Fibrosi del
fegato
Cirrosi
del fegato
Screening del
sangue
Infezione virale
(rischio)
Terapia
antivirale
Decorso Clinico dell’infezione da viruc C
Epatite cronica
Stabilizzata
Guarigione
Epatite
Acuta
Epatite
cronica
Cirrosi
Cirrosi
Compensata
Tumore
epatico
Cirrosi
scompensata
20 - 30 anni
Gestione clinica dell’epatite cronica da virus C nei pazienti
talassemici: punti chiave
1.
2.
3.
Quanti sono e chi sono i pazienti talassemici con infezione cronica
da virus C?
Quale è il rischio di sviluppare la cirrosi e il tumore del fegato nei
pazienti talassemici con infezione cronica da virus C?
Quali sono le terapie disponibili per i pazienti talassemici con
epatite cronica da virus C?
V. Di Marco et al Blood, 2010
Gestione clinica dell’epatite cronica da virus C nei pazienti
talassemici: punti chiave
1.
2.
3.
Quanti sono e chi sono i pazienti talassemici con infezione cronica
da virus C?
Quale è il rischio di sviluppare la cirrosi e il tumore del fegato nei
pazienti talassemici con infezione cronica da virus C?
Quali sono le terapie disponibili per i pazienti talassemici con
epatite cronica da virus C?
V. Di Marco et al Blood, 2010
Infezione da HCV in 404 pazienti talassemici seguiti
in 5 centri Siciliani dal 1993 al 2013
Anno di nascita
Età nel
1993
Numero di
pazienti
Pazienti
Anti-HCV+
Pazienti
Anti-HCV+
HCV-RNA +
(1981-1990)
3-12
118
59 (50%)
29 (24%)
(1971-1980)
12-22
185
172(93%)
120 (65%)
(1961-1970)
22-32
80
73 (96%)
43 (57%)
(1951-1960)
32-42
21
18 (86%)
10 (47%)
404
324 (80%)
204 (50%)
Overall
(V. Di Marco, M. Capra, A. Maggio, R. Malizia, M. Rizzo, C. Gerardi et al,)
Impatto dell’infezione da HCV sulla vita dei pazienti
talassemici.
Guarigione spontanea dell’infezione
301 patients
56 patients (18.6%)
anti-HCV negative
MAI INFETTATI
147 patients (48.8%)
Anti-HCV positive
HCV-RNA positive
INFETTATI E MALATI
98 patients (32.6%)
Anti-HCV positive
HCV-RNA negative
INFETTATI E GUARITI
IL28B SNPs (rs8099917 and rs8099860) è associato con la guarigione
spontanea dell’infezione da HCV nei pazienti talassemici
245 pazienti anti-HCV positivi:
Ø
98 (40%) con guarigione spontanea
Ø
147 (60%) con epatite cronica
V. Di Marco et al. Haematologica 2012;97 679-686
Gestione clinica dell’epatite cronica da virus C nei pazienti
talassemici: punti chiave
1.
2.
3.
4.
Quanti sono e chi sono i pazienti talassemici con infezione cronica
da virus C?
Quale è il rischio di sviluppare la cirrosi e il tumore del fegato nei
pazienti talassemici con infezione cronica da virus C?
Quali sono I metodi invasivi e non invasivi disponibili per la
diagnosi dell’epatite cronica da virus C?
Quali sono le terapie disponibili per i pazienti talassemici con
epatite cronica da virus C?
V. Di Marco et al Blood, 2010
Decorso Clinico dell’infezione da viruc C
Epatite cronica
Stabilizzata
Guarigione
Epatite
Acuta
Epatite
cronica
Cirrosi
Cirrosi
Compensata
Tumore
epatico
Cirrosi
scompensata
20 - 30 anni
Lo sviluppo della fibrosi epatica
Transition rate to septal fibrosis
F METAVIR
Etiology
0.100
Rapid
Alcohol
Intermediate
4
Auto-immune
3
HCV-HIV
0.075
Hemochromatosis
1
0
Hazard Rate
2
Slow fibroser
0
10
20
30
40
Duration in years
HCV
0.050
PBC
Delta
50
0.025
HBV
N=1157 patients
Adapted from Poynard T et al. Lancet 1997; 349:825-32
N=4852 patients
0.000
0
20
40
60
80
Age
Adapted from Poynard T et al. J Hepatol 2003; 38:257-65
•
Cofattori che influenzano la progressione della fibrosi epatica nei pazienti talassemici
−
Età
−
Sesso
−
Accumulo di ferro
−
Infezione da HCV
La fibrosi epatica nei pazienti talassemici: ruolo dell’accumulo di
ferro e dell’infezione cronica da HCV
V. Di Marco, M. Capra et al. Haematologica, 2008
Baseline features of 376 thalassemia patients according to HCV status
HCV-RNA
negative
189 pts (50.2%)
HCV-RNA
positive
187pts (49.8%)
Age (years, mean, SD)
16 ± 9.3
20 ± 7.1
Gender ( males, %)
89 (47%)
96 (51%)
147
42
67
120
Serum ALT
• normal values
• upper normal limit
Serum Ferritin (ng/mL, median,
range)
1,501
(288 –
9,720)
1,361
(133 –
8,240)
Diabetes
11
13
Cardiac disease
14
19
28 Patients (7%) were drop-out
(V. Di Marco, L. Cuccia , A. Maggio, M. Rizzo, C. Gerardi et al, 2014
Figure 1
p = 0.0012
(V. Di Marco, L. Cuccia , A. Maggio, M. Rizzo, C. Gerardi et al, 2014
Figure 2
p < 0.001
(V. Di Marco, L. Cuccia , A. Maggio, M. Rizzo, C. Gerardi et al, 2014
Figure 3
p < 0.001
(V. Di Marco, L. Cuccia , A. Maggio, M. Rizzo, C. Gerardi et al, 2014
Gestione clinica dell’epatite cronica da virus C nei pazienti
talassemici: punti chiave
1.
2.
3.
4.
Quanti sono e chi sono i pazienti talassemici con infezione cronica
da virus C?
Quale è il rischio di sviluppare la cirrosi e il tumore del fegato nei
pazienti talassemici con infezione cronica da virus C?
Quali sono I metodi invasivi e non invasivi disponibili per la
diagnosi dell’epatite cronica da virus C?
Quali sono le terapie disponibili per i pazienti talassemici con
epatite cronica da virus C?
V. Di Marco et al Blood, 2010
Changes in standard of care for HCV and improvements in
numbers of SVR
Genotipo del virus C nei pazienti talassemici
Authors
Geographic
Area
Number of
patients
Genotype
1
(%)
Genotype
2
(%)
Genotype
3
(%)
Genotype
4
(%)
Di Marco
(2005)
Italy
67
76
9
7
8
Christofidou
(1999)
Greece
28
39
7
35
17
Ramia
(2002)
Lebanon
19
37
5
21
37
Sharara
(2005)
Lebanon
20
75
Sievert
(2002)
Australia
27
40
Li
(2002)
China
18
77
Genotype
6
(%)
25
20
40
23
Monoterapia con Alfa-interferone nei pazienti
talassemici con epatite cronica da HCV.
Authors
Cuntries
N. of
patients
Mean
age
Pts with
cirrhosis
IFN dose
Months of
therapy
Rate of
SVR(*)
Clemente
(1994)
Italy
51
14
0%
3 MU/mq
t.i.w.
15
37%
Di Marco
(1997)
Italy
70
14
15%
3 MU/mq
t.i.w.
12
40%
Spiliopoulou
(1999)
Grecee
13
14
7.5%
3 MU
t.i.w.
18
75%
Sievert
(2002)
Australia
28
26
3.5%
3 MU
t.i.w.
6
28%
(*) SVR: sustained virological response:
V. Di Marco et al. Blood, 1997
Genotipo virale e risposta alla terapia (SVR) con alfa
Interferone nei pazienti con talassemia major
100
Therapy: alpha IFN 3 MU/mq for 48 weeks
SVR
90
80
NR
71.6%
70
(p < 0.001)
60
66.%
50
33.3%
40
30
28.4 %
20
10
0
Genotypes 1 & 4
Genotypes 2 & 3
(n= 109)
(n= 30)
V. Di Marco et al, Gastroenterology 2007
Disease events in 141 thalassemics with chronic C hepatitis
treated with IFN monotherapy
Liver Event
Liver event
free Disease
survival Complication
probability (%) %
Incidence
of Liver
20
55 patients (39%) with Sustained virological Response
86 patients (61%) without Sustained Virological Response
18
16
14
12%
12
Log Rank (Mantel Cox): p =
0.012
10
SVR
0
1
8
6
4
0%
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12 13 14 15 16 17
Follow-up (years)
Number at risk
Group: 0
86 86 85 85 85 83 82 80 57 52 52 51 49 47 44 42 39 39
Group: 1
55 55 55 55 54 53 53 53 53 52 52 52 49 48 48 47 45 45
(V. Di Marco, L. Cuccia , A. Maggio, M. Rizzo, C. Gerardi et al,)
Survival in 141 thalassemics with chronic C hepatitis
treated with IFN monotherapy
Survival probability (%)
Mortality
100
98
96
94
92
90
88
86
84
82
80
78
76
96%
SVR
0
1
Log Rank (Mantel Cox): p = 0.007
1
2
3
4
5
6
78%
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Follow-up(years)
Number at risk
Group: 0
86 86 85 85 84 82 57 55 48 46 45 44 41 38 34 31 31
Group: 1
55 55 55 55 55 53 52 52 51 51 51 48 47 46 45 42 42
(V. Di Marco, M. Capra, A. Maggio, R. Malizia, M. Rizzo, C. Gerardi et al,)
Genotipi virali e risposta alla terapia con PEG-IFN e Ribavirina
Genotype 1
Genotype 2
NR 5%
NR 20%
Discontinue
20%
Discontinue
5-10%
Relapse < 5%
Genotype 3
NR 10-15%
NR 20%
Discontinue
10-15%
Relapse
10%–20%
Discontinue
20%
Relapse
15%–25%
Relapse
20%–30%
SVR
75%–80%
SVR
45%–55%
Genotype 4
SVR
60%–75%
SVR
40%–60%
Low viral load /HCV RNA < 400,000 IU influential on SVR: ++ G1, +/- G2, + G3, ? G4
Baseline features of 230 Thalassemia patients with chronic hepatitis C
treated with PEG-IFN and RBV
Variables
Age (years, mean, SD)
Data
36.0 ± 6.3
Gender ( males, %)
126 (54.8%)
Diagnosis : Chronic Hepatitis
Cirrhosis
183 (79.6%)
47 (20.4%)
Serum ALT (IU/L, median, range)
51 (14-750)
Serum Ferritin (ng/mL, median, range)
655.5 (19-7,000)
Serum HCV-RNA (IU/L, median, range)
511,713 (1,280 – 17,700,000)
IL 28B (169 patients):
CC
CT/TT
54 (32.0%)
115 (68.0%)
Viral genotype :
1
2
3
4
136 (59.1%)
74 (32.2%)
8 (3.5%)
12 (5.2%)
Treatment status:Naive to antiviral treatment
Previuosi treated with IFN alone
146 (63.5%)
84 (36.5%)
V. Di Marco et al, 2014
Kinetic of virological response according with viral genotypes
(Intention to treat analysis)
93%
SVR
ETR
RVR
88%
74%
75%
Patients (%)
67%
62%
62%
37%
21%
41%
33%
Causes of treatment withdrawal (27 patients, 13.3%)
Hematologic disorders
Leukopenia (< 1,000 /mm³) and /or Neutropenia (<
500/mm³)
6
Thrombocytopenia (< 50.000/mm³ )
2
hemolytic autoimmune anemia (Hb < 7 g/mL)
2
Liver complications
Hepatittis flare with serum ALT > 10 UNL
1
Serious infection
Anal abscess
1
Bronchopneumonia
1
Sepsis
1
urinary tract infection
1
Cardiac complication s
heart failure
1
Specific adverse events
Fatigue
7
Influenza-like illness
3
Parasthesia
1
1 0 (5.0%)
1 (0.5%)
4 (2.0%)
1 (0.5%)
11 (5.3%)
V. Di Marco et al, 2014
Blood transfusion during therapy
Increase of blood transfusion during
therapy (%)
28%
25%
10%
24
13%
12%
28
66
56
32
12%
24
n. patients
The ‘IDEAL’ HCV Therapy
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Interferon-free
Ribavirin free (in thalassemia patients)
>90% SVR
Once daily
High tolerability with low adverse event
Few drug-drug interactions
Short, fixed duration (12-24 weeks)
Pan-genotypic
High barrier to resistance or lack of cross resistance
Affordable
Evolution (2014-2018) of HCV treatment is not linear
100%
IFN free NUCBased DAAs combo
80%
<70%
EFFICACY
90%
Peg/RBV +
2nd gen DAA
Peg/RBV +
BOC/TVR
Peg IFN +
RBV
<50%
TOLERABILITY/SAFETY
modest
fair
excellent
Direct-acting antivirals for HCV infection
IFN free regimens for HCV in Italy
Giugno 2015
Giugno 2015
Aprile 2015
Maggio 2015
HCV replicative cycle and main targets for DAAs
NS3/4A
Proteasi
Inhibitors
NS5A
Inhibitors
…previr
…asvir
NS5B
Peg-IFN
NUC Polymerase
Inhibitors
RBV
Company
Yes
Yes
Janssen
Yes
Yes
BMS
Yes/No
Yes
Gilead
…buvir
Simeprevir
Daclatasvir
Sofosbuvir
Modified from: Manns & Cornberg, Lancet Infectious Diseases 2013
HCV replicative cycle and main targets for DAAs
NS3/4A
PROTEASE
INHIBITORS
…..previr
NS5A
INHIBITORS
NS5B
POLIMERASE
INHIBITORS
….buvir
…asvir
NUC
Simeprevir
Paritaprevir/R
Company
NON-NUC
Sofosbuvir
Yes /No Gilead
Lidipasvir
Sofosbuvir
No
Gilead
GS 5816
Sofosbuvir
No
Gilead
Daclatasvir
Sofosbuvir
Yes/No
BMS
Yes
Abbvie
No
MSD
Ombitavsir
Dasabuvir
Modified from: Manns & Cornberg, Lancet Infectious Diseases 2013
Gazoprevir
RBV
Elbasvir
MK3682
ION-3 study:
efficacy in HCV-1 treatment-naıve patients without cirrhosis according to the
duration of treatment (8 or 12 weeks) and use of RBV
ION-1 study:
efficacy in HCV genotype 1 nave patients according
absence/presence of cirrhosis.
to the
Paritaprevir/Rotanavir + Ombitavir + Dasabuvir +/- Ribavirin
(A) SAPPHIRE-I
HCV- 1 naıve patients.
(B) PEARL-III and -IV:
HCV-1
naive, patients without cirrhosis
(C) TURQUOISE-II:
HCV1- patients with cirrhosis
Grazoprevir (MK-5172) and Elbasvir (MK-8742) with or without ribavirin for
genotype 1 infection in previously untreated patients with cirrhosis and patients
with previous null response with or without cirrhosis
(a randomised, open-label phase 2 trial: C-WORTHY)
Priority for antiviral treatment of patients with HCV hepatitis
HCV hepatitis or cirrhosis:
assessment for new antiviral drugs
Disease stages
1.
Chronic hepatitis ( F3)
Previous antiviral treatments
2.
2.
1.
Compensated Cirrhosis
without EV
2.
with EV
Decompensated cirrhosis
Post OLT cirrhosis
3.
1.
3.
4.
HCV genotypes
1.
2.
3.
4.
5.
1.
2.
3.
Naïve Patients
Patients Who Previously Failed
P/R Therapy
Patients Who Previously Failed PIBased Triple Therapy
Genotype 1a
Genotype 1b
Genotype 2
Genotype 3
Genotype 4
Patients with co-morbidities
Hemodialysis patients.
Non-hepatic solid organ transplant recipients.
Hemoglobinopathies.
Histological features in patients with and without chronic hepatitis C.
Histologic grading

A0

A1

A2

A3
Histologic Staging

F1

F2

F3

F4
LIC (mg/gr liver, dry weight, median)
Steatosis

< 5% hepatocytes

≥ 5% hepatocytes
Transient elastography (kPa, mean )
HCV-RNA positive
(23 Patients)
HCV-RNA negative
( 30 Patients )
p
1 (4%)
10 (43%)
7 (30%)
5 (23%)
6 (20%)
16 (53%)
5 (17%)
3 (10%)
0.035
4 (17%)
3 (13%)
6 (26%)
10 (44%)
1.750
19 (63%)
9 (30%)
2 (7%)
0 (0%)
4.600
<0.001
20 (87%)
3 (13%)
11.4
28 (93%)
2 (7%)
5.2
0.642
0.054
<0.001
V. Di Marco et al. British Journal of Haematology, 2010
Evaluation of liver fibrosis by Fibroscan in thalassemia patients
Correlation between fibrosis stage, LIC (A) and
LSM (B)
V. Di Marco et al.
British Journal of Haematology, 2010
Studi clinici nei pazienti talassemici in Italia
Studio in preparazione
•
No cirrosi
•
Genotipo 1
•
Naive
•
No IFN
•
No RBV
•
8 settimane di Tx
Studio in approvazione (PA)
•
Epatite/ cirrosi
•
Genotipo 1/4
•
Naive o già trattati
•
No IFN
•
No RBV
•
12 settimane di Tx
Studio in corso (PA e MI)
•
Epatite/ cirrosi
•
Genotipo 1/4
•
Naive o già trattati
•
No IFN
•
No RBV
•
12 settimane di Tx
15 febbraio
Epatite C, nuovi farmaci gratis. Lorenzin: «È una rivoluzione»
Quattro molecole in Italia verranno date gratuitamente a chi ne ha bisogno: si stima
all’inizio circa 15 mila pazienti l’anno
4 Marzo
Epatite C: I farmaci simepravir e sofosbuvir, determinati per la cura dell'epatite C, sono
arrivati anche in Italia.
16 Aprile
"Ministro Lorenzin: "I fondi ci sono" Le Regioni ne cercano sempre una, ma la legge è
chiara, i fondi ci sono, i farmaci contro l'epatite C vanno dati. A tutti". 17 Aprile
Luca Pani direttore AIFA: "Le criticità ci sono, ma solo in alcune Regioni"
17 aprile
Epatite C, sul rimborso dei farmaci tensione tra ministero e regioni
Si discute del modo in cui reperire i soldi per pagare i costosi farmaci per la malattia.
Lorenzin vuole un fondo dedicato da un miliardo, le amministrazioni locali chiedono di
inserire il medicinale nella spesa farmacetica ordinaria per farlo pagare in parte
dell'industria