SCADENZE BREVETTUALI VALE OLTRE UN MILIARDO DI EURO IL MERCATO PER LE GENERICATE Tredici brand di grande impatto diventeranno offpatent nel corso del 2017: per lo più molecole prescritte in aree specialistiche e rimborsate dal Ssn. Un'opportunità per lo Stato ma anche per il settore degli equivalenti k Cristina Tognaccini AboutPharma and Medicai Devices [email protected] C on otto coperture brevettuali in scadenza nel primo semestre dell'anno e altre cinque nella seconda parte, il 2017 sarà un anno importante per il mercato dei generici e le casse del Servizio sanitario nazionale. L'impatto non sarà pari a quello registrato nel 2007 - quando vennero liberati numerosi farmaci della primary care - ma sarà ugualmente notevole. A perdere la copertura saranno per lo più principi attivi a prescrizione specialistica con un mercato complessivo pari a oltre un miliardo di euro. Sul podio dei brand a maggior peso per i conti pubblici troviamo la rosuvastatina, un ipocolesterolemizzante che vanta una spesa valorizzata a prezzi al pubblico superiore ai 280 milioni di euro; la dutasteride, utilizzata per il trattamento dell'iperplasia prostatica benigna, cui corrisponde una spesa a prezzi al pubblico di oltre 160 milioni; l'olmesartan medoxomil, un antipertensivo di ampio uso che da solo e in associazione con idroclorotiazide copre un mercato da quasi 300 milioni (circa 149 milioni il solo olmesartan e oltre 134 la combinazione con il diuretico). A seguire l'etoricoxib che può vantare vendite per oltre 78 milioni. Fuori contesto perché non rimborsato dal Ssn ma comunque di rilevanza per la spesa privata, il tadalafll, indicato per la disfunzione erettile, che nel 2015 ha guadagnato il primato di farmaco di classe C con ricetta più venduto in Italia, con 126, 7 milioni (dati rapporto Osmed 2015). L'ingresso sul mercato dei corrispettivi equivalenti dovrebbe portare a una riduzione della media del prezzo del 60%, secondo le stime basate sui dati precedenti. Delle tredici molecole il cui brevetto è in scadenza, soltanto due sono classificate in classe C (tadalafil e olopatadina); una rientra in fascia H (ertapenem, antibiotico beta-lattamico appartenente alla classe dei carbapenemi) e le restanti in classe A. La riduzione della spesa quindi si rifletterà direttamente sui conti del Servizio sanitario nazionale ma probabilmente solo a partire dal 2018: le scadenze a maggior impatto infatti si concentreranno nella seconda metà del 2017 e una parte dell'effetto concorrenziale si vedrà solo in seguito. Si stima che con i brand che diventeranno off patent nel 2017 si potrebbe generare un risparmio di circa 600 milioni. Senza considerare la spesa privata. Tra il 2015-2020 la spesa pubblica potrebbe riguadagnare una quota di mercato che oggi vale 1,7 miliardi (valori prezzo al pubblico relativi alla classe A), grazie al processo di genericazione. "Ipotizzando dinamiche di prezzo in linea con quelle recenti - si legge sul Rapporto Nomisma 2015 - è possibile simulare l'effetto cumulato che queste scadenze avranno sui conti pubblici. In termini cumulati il risparmio ottenibile sarà di oltre 1,1 miliardi tra 2015 e 2020". Inoltre, in base a una simulazione effettuata sempre dal GARATTINI centro Nomisma, se tutti i farmaci originator utilizzati fossero sostituiti con il corrispettivo generico a prezzo più basso si otterrebbe un risparmio privato di 1,4 miliardi, a parità di confezioni vendute, considerando sia la spesa per i farmaci di classe C sia la compartecipazione relativa ai farmaci di classe A. Le scadenze che si susseguiranno tra il 2017 e il 2019 dovrebbero inoltre contribuire a determinare un tasso di crescita medio del mercato dei generici equivalenti di circa il 5% secondo le stime di Assogenerici. R I C H I E S T E DI A I C Visto l'ampio mercato coperto dai brand in scadenza nel 2017 - indicati per patologie croniche ad ampia diffusione che si presume riguardino una fascia della popolazione con un'aspettativa di vita ancora alta - non stupisce che le richieste di autorizzazione all'immissione in commercio (Aie) da parte delle aziende genericiste siano elevate. A fare gola sono soprattutto rosuvastatina e tadalafil, per i quali Assogenerici riferisce siano state presentate ben sedici domande. "Si tratta di stime teoriche - specificano dal centro studi Assogenerici - non essendo disponibili per ora previsioni e tempistiche certe sull'immissione in commercio dei nuovi equivalenti. Dalla lista delle sostanze attive per le quali risulta avviata la procedura di valutazione per il rilascio dellAic, pubblicata da Aifa, emerge che finora sono state presentate una sessantina di richieste per i farmaci in scadenza nel 2017". Ora resta da capire come cambierà lo scenario. Secondo Michele Uda, direttore generale di Assogenerici, "sono molte le variabili che vanno considerate. Probabilmente ci sarà una maggiore selezione dei player attivi sulle prossime scadenze. Considerando che si tratta di molecole concentrate su aree specialistiche è ragionevole pensare che le aziende attive saranno di meno rispetto a quelle che abbiamo visto finora con i grandi blockbuster andati in scadenza. È presumibile pensare che le singole società si specializzeranno e andranno a identificare delle nicchie". Aurobindo - che sarà presente con diversi equivalenti dei principi attivi in scadenza - intanto spiega che mia prima strategia per emergere è "essere presenti su più livelli". "Stiamo sviluppando uno portfolio prodotti più ricco e diversificato - spiega Massimo Versace, Country Manager dell 'azienda per il nostro paese - che va dai farmaci antitumorali fino ai medicinali da banco, passando attraverso medicai device e farmaci a marchio. Questo sta accrescendo la notorietà dell'azienda, creando sinergie fra i vari canali. Capita di frequente per esempio che i farmacisti ci conoscano prima ancora di ricevere la visita dei nostri rappresentanti, perché l'Asl di riferimento compra i nostri medicinali per la distribuzione per conto. Oppure che sia il medico di medicina generale a conoscerci perché aveva utilizzato i nostri prodotti quando lavorava presso l'ospedale". LA VISIONE DELLE GENERICATE Tra le aziende in gioco anche Doc Generici - tra le prime cinque imprese produttrici di medicinali generici equivalenti, con Teva, Mylan, Sandoz, EG, che detengono oltre l'80% del mercato italiano - svela le sue carte. "Non mancheremo all'appuntamento delle scadenze brevettuali del 2017", dichiara Gualtiero Pasquarelli, amministratore delegato della società italiana. "Abbiamo già depositato da molto tempo la domanda di registrazione per tutti i principi attivi il cui brevetto è in scadenza e che hanno un alto valore dal punto di vista del business. È mi anno ricco di scadenze importanti, senza considerare le situazioni dubbie in cui il brevetto non è particolarmente forte e potrebbe essere revocato. Da questo dipenderà l'ingresso sul mercato di altri prodotti ancora. A settembre probabilmente arriverà nelle farmacie italiane anche l'equivalente dell'associazione tra nebivololo e idroclorotiazide - non legato a un brevetto ma all'esclusività sui dati - così come enalapril e lercanidipina, per cui c'è un brevetto molto debole che è stato concesso solo in Italia e che potrebbe essere annullato". La carrellata di farmaci che verrà liberata nel corso dell'anno non solo è importante per la riduzione della spesa sanitaria e le tasche di Stato e cittadini ma anche per il settore dei generici. In tutto il mondo infatti la sua crescita è direttamente legata all'introduzione di nuovi prodotti con GARATTINI un certo peso. "C'è un effetto di trascinamento: l'introduzione di nuovi equivalenti - continua Pasquarelli - dà nuova linfa al mercato perché circolano più confezioni di prodotti importanti". IL RUOLO DI MEDICI E SPECIALISTI "Ormai il generico è sdoganato tra consumatori e farmacisti, ma c'è ancora un po' di resistenza a livello dei medici prescrittori - afferma l'ad di Doc Generici - perché sono abituati a indicare un determinato marchio. Nei prossimi due anni però ci sarà un ricambio di circa il 20% dei medici, che, andando in pensione, verranno sostituiti con altri più giovani e abituati a ragionare in termini di principio attivo e non di brand. Anche questo avrà un impatto positivo sul settore". Pensiero confermato dallo studio del centro Nomisma che ha condotto tre differenti indagini su medici prescrittori, farmacisti e pazienti rispetto ai farmaci generici. Ne è emerso che i cittadini conoscono gli equivalenti (90%) e ne hanno fatto uso negli ultimi dodici mesi (72%), ma i medici tendono sempre a seguire i "pattern prescrittivi consuetudinari" anche a causa di troppe Aie a disposizione. "Sembra esistere conclude il centro studi Nomisma - un vuoto informativo tra medico e produttori di generici, che determina, soprattutto in relazione alle patologie più gravi, un ricorso ai marchi tradizionali". Lo slittamento verso la genericazione di prodotti a scelta dello specialista di con- seguenza sta portando anche le aziende a mettere in piedi strategie adeguate. Doc per esempio ha dato via a due progetti già a partire dallo scorso anno: "Dal primo ottobre 2016 abbiamo introdotto sul mercato una linea specialistica, accompagnata da dodici informatori scientifici del farmaco che parlano esclusivamente con il cardiologo. Abbiamo iniziato un'attività per rimuovere le ultime barriere, più che altro psicologiche, nella prescrizione del medicinale generico. Simultaneamente dal primo aprile 2017 saremo sul mercato con una linea specialistica sull'oftalmologia. Se guardiamo ancora più in là, tra il 2021 e il 2023 ci sarà una nuova ondata di scadenze brevettuali che riguarderanno i farmaci più innovativi per il trattamento del diabete e gli anticoagulanti orali. Ancora molecole a prescrizione dello specialista, che sempre più sta diventando un attore importante del mondo del medicinale equivalente". Oggi la quota di mercato del settore aumenta di 1-1,5 punto percentuale all'anno in attesa di incentivi particolari. Conclude Pasquarelli: "Credo però che nell'arco di 4-5 anni il generico rappresenterà approssimativamente il 50% del mercato off patent. Non vogliamo però che ci sia l'obbligo di utilizzare l'equivalente al posto dell'originator per salvare il Servizio sanitario nazionale, ma che si possa scegliere. Il generico rappresenta una risorsa per tutti, perché il sistema sia sostenibile e perché in Italia arrivino i farmaci innovativi. Ma vogliamo che il paziente sia convinto del prodotto che usa è non che gli sia imposto, come accade in alcuni Paesi", k. Parole chiave Brand, generico, equivalente, mercato, brevetto, spesa farmaceutica Aziende/Istituzioni Assogenerici, Agenzia italiana del farmaco, Aita, Centro Nomisma, Doc, Teva, Mylan, Sandoz. Eg. Aurobindo, Accord, Università degli Studi di Napoli Federico II, Società italiana di farmacologia Sif, Istituto di ricerche farmacologiche Mario Negri di Milano, Università degli studi di Messina, Ema, Fda, Gsk, Lilly, Sanofi, Pfizer, Servizio di Informazione e Documentazione Scientifica, Associazione dei cardiologi ospedalieri italiani, Università degli studi Milano-Bicocca, DaiichiSankyo, Novartis, Merck. Bms, Astrazeneca. Teva, Sun Pharma, Sagent Pharmaceuticals, Wockhardt ROSUVASTATINA, OLMESARTAN, DUTASTERIDE E TADALAFIL QUATTRO BRAND "D'ORO" N SCADENZA Identikit dei principi attivi a maggior impatto per la spesa pubblica e privata che perderanno il brevetto nel corso dell'anno. Solo il loro mercato vale 869 milioni di euro R mentazione scientifica (Sids) dimostrano che a parità di dose sia leggermente più efficace Quando venne presentata al mon- di atorvastatina, simvastatina e pravastatina do nei primi anni del 2000 sem- nel ridurre il colesterolo Ldl e i trigliceridi, brava destinata a essere la statina ma mancano dati sulla riduzione della morrivoluzionaria, che avrebbe finalmente risolto bi-mortalità. Inoltre pur essendo a tutt'oggi il rischio di infarto e ictus. La "pillola magica" comparabile con quello delle altre statine, il contro il colesterolo che tutti volevano. Tanto profilo di sicurezza deve essere ancora oggetdie negli Stati Uniti nel 2004 questa classe to di sorveglianza, specie nelle popolazioni a di farmaci si è aggiudicata il primato di me- rischio. Silvio Garattini direttore dell'Istitudicinale più venduto dell'anno; e le aziende to di ricerche farmacologiche Mario Negri produttrici sono state spesso accusate di dise- di Milano conferma: "Non ci sono dati che ase mongering o "commercializzazione della indichino la superiorità di rosuvastatina rimalattia", la messa in atto cioè di particolari spetto ad altre statine, considerando gli effetti strategie di marketing al fine di preparare il più importanti come la comparsa di eventerreno a nuovi farmaci in arrivo. Di fatto nu- ti cardiovascolari. Questa è una anomalia merosi studi hanno dimostrato la maggiore nell'ambito della rimborsabilità dei farmaci efficacia della rosuvastatina nel ridurre il cole- all'interno del prontuario del Ssn, perché si sterolo Ldl e le placche di aterosclerosi. accettano farmaci con prezzi diversi - più alti Al tempo in cui vennero presentati i primi - senza che vi siano differenze significative. studi, Aldo Maggioni, direttore del centro La rosuvastatina è un esempio, è una spesa che studi dell Anmco, 1 Associazione dei cardiolo- si potrebbe evitare. All' interno di classi molto gi ospedalieri italiani, aveva dichiarato come numerose di farmaci che hanno indicazioni "la notizia del suo ingresso in commercio era analoghe dovrebbero essere rimborsati solo i stata riportata, sia negli S tati Uniti sia in Italia, farmaci die a parità di effetti costano meno". con troppa enfasi, come se non fosse più ne- Di contro, secondo Achille Caputi professore cessario, per ridurre il rischio cardiovascolare, ordinario di farmacologia presso l'Università modificare lo stile di vita o assumere altri trat- degli studi di Messina, "il fatto die sul mercatamenti preventivi". Anche se, ammetteva lo to si trovino differenti tipi di statine non è mi stesso: "Si tratta di un farmaco molto efficace male: permette al medico di poter scegliere il che come tutte le statine costituisce tuia delle principio attivo più adeguato in base al sinmaggiori scoperte della farmacologia degli golo, alle sue comorbidità e alle interazioni ultimi decenni. Ed è ormai assodato che chi con altri farmaci che assume. Sono molecole ha un elevato rischio cardiovascolare o un co- appartenenti alla stessa famiglia, omogenee lesterolo fuori norma, che non risponde alla per l'attività farmacologica e magari anche dieta, debba essere trattato con statine". per gli effetti collaterali, ma non lo sono per Ma la rosuvastatina è davvero così rivolu- esempio per le interazioni potenziali con gli zionaria come si pensa? Dati in letteratura altri farmaci. Insomma ci sono piccole differaccolti dal Servizio di informazione e docu- renze che possono essere sfruttate se il medico OSUVASTATINA LA "RIVOLUZIONARIA" GARATTINI ne è a conoscenza. Il problema, semmai, è che le particolarità di farmacocinetica o farmacodinamica da memorizzare sono tante e non tutti le possono ricordare sempre". A ogni modo oggi la rosuvastatina è uno dei medicinali più utilizzati anche in Italia. Nel 2015 si è confermata la molecola a più alta spesa prò capite (4,4 euro) nonché la principale voce di spesa farmaceutica convenzionata per la categoria dei farmaci cardiovascolari (7,9%) secondo i dati del rapporto Osmed 2015. Inoltre prendendo in considerazione i primi trenta principi attivi si trova al secondo posto in termini di spesa convenzionata e al diciassettesimo posto per quanto riguarda i consumi (l'anno precedente si trovava al quindicesimo posto), ottenendo il titolo della terza molecola ipoUpemizzante, dopo atorvastatina e simvastatina rispettivamente al quinto e tredicesimo posto. E senza dubbio la molecola più importante tra quelle che verranno liberate dal brevetto nel 2017, l'ultima a diventare offpatene. OLMESARTAN, L'ETERNO RIVALE DEGLI ACE-INIBITORI Tutta la vita dei sartani si è giocata in un eterno confronto con i farmaci ace-inibitori, rispetto ai quali ancora oggi sono la seconda scelta per l'ipertensione arteriosa. L'olmesartan è un antagonista dei recettori dell'angiotensina II (sartano, appunto), il settimo registrato in Italia e l'ultimo della famiglia a perdere il brevetto. Oggi da solo e in associazione con il diuretico copre un mercato che è anche superiore a qudlo della rosuvastatina. "È un'evoluzione dei sartani e anche degli ace-inibitori - spiega Giuseppe Cirino, professore di Farmacologia all'Università degli Studi di Napoli Federico II e segretario della Società italiana di farmacologia Sif - e i benefici sono stati dimostrati tramite numerosi smdi. Sugli ace-inibitori però esistono numerose prove che ne hanno confermato la capacità di allungare la vita. Perciò prescrivere un sartano - per cui non è stata dimostrata la stessa efficacia sulla mortalità - non è etico. Sono utilizzati come alternativa agli ace-inibitori, quando questi sono poco tollerati, spesso per via degli effetti collaterali, come la tosse. Nel tempo, comunque, il numero di pazienti che hanno avuto accesso ai sartani è cresciuto, come dimostrano i dati di mercato". I sartani in combinazione con il diuretico e da soli n d 2015 si trovano al primo e secon- do posto rispettivamente nella dassifica dei prodotti a più alta spesa prò capite, così come olmesartan e l'associazione con il diuretico coprono rispettivamente il quarto e quinto posto della dassifica dei farmaci a più alta spesa prò capite (Osmed 2015). gra). Elemento, questo, che se da una parte può essere maggiormente apprezzato dagli utilizzatori che non gradiscono programmare il rapporto sessuale, dall'altra li sottopone a maggiori rischi di interazione con altri farmaci, senza considerare le controindicazioni per chi soffre di malattie cardiovascolari. Il DUTASTERIDE, UN FUTURO problema potrebbe probabilmente emergere CONTRO LE CALVIZIE? in misura maggiore in seguito all'arrivo del Quello che la dutasteride si contende con gli generico sul mercato. Come per il Viagra, alfabloccanti non è un mercato da poco: il è infatti attesa una riduzione del prezzo del trattamento dell'iperplasia prostatica beni- brand oltre die ddl'equivalente che ne estengna riguarda infatti una buona fetta della derà l'utilizzo a una fascia più ampia della popopolazione maschile. All'inibitore della polazione. Di contro il minor costo potrebbe 5-alfa reduttasi (l'enzima responsabile della spingere molti consumatori ad abbandonaconversione del testosterone in diidrotesto- re i siti online, che promettono medicinali per sterone) va però il primato di molecola con la disfunzione erettile a pochi soldi ma con la più alta spesa pro-capite della categoria, il dubbia sicurezza e autenticità. cui utilizzo è cresciuto notevolmente negli Non sarà un farmaco salvavita ma se ne anni fino quasi a raggiungere la tamsulosina vende ima grande quantità. Basti pensare principale rappresentante ddla classe degli che è stato il farmaco più venduto in Italia alfabloccanti. La dutasteride occupa inoltre nel 2015 tra quelli in classe C (anche più del l'undicesima posizione nella Usta "nera" dei Viagra) generando una spesa di 146 milioprimi trenta principi attivi a maggior impat- ni di euro. Dal punto di vista scientifico è il secondo esponente della classe degli inito sulla spesa convenzionata. A differenza della finasteride (appartenente bitori della fosfodiesterasi di tipo 5 dopo alla stessa classe farmaceutica) la dutasteride il sildenafil. Non esistono però confronti non ha ancora ottenuto da parte di Ema e diretti tra i due principi attivi in grado di Fda, l'approvazione per il trattamento dell'a- stabilire la supremazia di uno o dell'altro. lopecia androgenetica. Negli anni sono stati L'efficacia è però probabilmente simile, cosi effettuati diversi studi clinici dalla stessa Gla- come gli effetti collaterali, a eccezione di xoSmithKline, proprietaria dd brevetto, per quelli sulla visione che, al momento, semun suo eventuale utilizzo nei soggetti affetti brano essere meno frequenti per il tadalafil. da calvizie. Uno di questi, condotto nel 2014, Tempo fa la Lilly, azienda che ha in mano ha dimostrato la superiorità di dutasteride alla il brevetto, aveva chiesto di riclassificare dose di 0,5 mg rispetto a finasteride (1 mg) e il tadalafil come farmaco vendibile senza placebo e una buona tollerabilità. Nonostante l'obbligo di prescrizione medica. Nel magquesto, il farmaco per ora è stato autorizzato gio del 2014 in accordo con Sanofi l'aveva per il trattamento dell'alopecia androgenetica dunque proposto come Otc in Europa, solo in Corea del Sud dal 2009, dove lo scorso Usa, Canada e Australia. Stessa richiesta anno si è conduso (positivamente) imo studio avanzata dalla Pfizer per il suo prodotto post-marketing di sorveglianza. A oggi anche Viagra nel 2008. Per entrambe però la rise non è stato approvato per questa indicazio- sposta è stata la stessa, negativa. ne specifica viene comunemente utilizzato La Lilly intanto da gennaio 2017 ha aumentato il prezzo del medicinale (come off-label in diversi Paesi. ogni anno dispari quando alle aziende è concesso apportare aumenti) e non di CIALIS, IL FARMACO poco. Se lo scorso anno la confezione da 28 DI "SAN VALENTINO" Il tadalafil venne lanciato nelle farmacie ita- compresse da 5 mg costava 130 euro, oggi liane il 14 febbraio del 2003, il giorno di San si trova a 140 euro. Mentre le confezioni da Valentino. Fusopramiomiiiato subito "pillola quattro compresse alla dose di 10 e 20 mg, dell'amore" e "del week end" per via della sua le più vendute, sono passate dai 64,50 euro lunga emivita (17 ore) che gli conferisce un del 2016 ai 70 euro odierni. Una probabile effetto di circa 36 ore, contro le quattro del strategia per tamponare le perdite in vista suo maggior concorrente: il sildenafil (Via- della scadenza del brevetto. (C. Tog.) k. GARATTINI Il Mercato dei Generici in Italia e in Europa Durante il 2016, circa il 7 0 % dei farmaci dispensati dal SSN era senza brevetto: Europa Valore € I medicinali equivalenti rappresentano: ululili IIIIIIIII 450/0 5 4 % Volumi UÈ1 • "\ Le m e d i e italiane s o n o volume attraverso sette © Segmentazione del m e r c a t o S S N : i n f e r i o ri in valori e in v o l u m i . are e IIIIIIJII i 2S% IA IA i& IA i^ 44% Il c o n f r o n t o delle v a r i a z i o n i di e in IIIIIIJII iiiiiiiii nini IIIIIIJII 2 1 % Valore € © Volumi É Farmaci Brand a protetti brevetto da brevetto scaduto 11% 5 2 % = in IIIIIIIII minili IA ia i& ® IIIIIIIII IIIIIIIII in A 1.5 miliardi di € i I denaro risparmiato dal SSN negli ultimi 6 anni grazie ai generici. Generici 20% La riduzione media del prezzo dei farmaci del 6 0 % dopo la scadenza brevettuale. t e r a p e u t i c h e d i v e r s e dal 2 0 0 5 al 2 0 1 4 Paesi in cui la diminuzione di prezzo ha comportato un aumento dei volumi ma non una diminuzione del costo totale della terapia. I termini del risparmio per il SSN grazie ai generici 1€ = Paesi in cui la diminuzione di prezzo ha comportato un aumento dei volumi e una stabilizzazione del costo totale della terapia. Speso dal SSN 0,47% Paesi in cui la diminuzione di prezzo ha comportato un aumento dei volumi e una diminuzione del costo totale della terapia. 129 131A Confezioni dispensate A fronte di una diminuzione della spesa netta, vi una diminuzione fortemente inferiore delle confezioni dispensate, questo perch grazie anche alla diffusione del generico il prezzo dei farmaci negli ultimi anni diminuito comportando un risparmio sia per il SSN sia per il cittadino. Il divario regionale in termini di spesa e unit dispensate nel 2016 I n c i d e n z a dei g e n e r i c i sul t o t a l e della s p e s a n e t t a Slovacchia M e d i a Italiana 19% Polonia Slovenia Austria La mappa dell'incidenza dei generici sul totale della spesa netta nel 2016 e sul totale delle unit dispensate, a livello regionale, evidenzia un divario importante tra Nord e Sud. Rep. Ceca Spagna Svezia I n c i d e n z a dei g e n e r i c i s u l t o t a l e delle unit dispensate M e d i a Italiana 28% Irlanda Italia Il consumo di farmaci generici nelle Regioni meridionali si colloca sotto la media italiana e ben lontana dai valori registrati nelle regioni del Nord. Francia Regno Unito gr Germania 1 i -100% 30 0% 100% 250% GARATTINI DO ro_ su et 5" 3 0) GARATTINI