Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 3 - ottobre 2009 | direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Mevalonico aciduria
Piera Vicchio, Antonella Talenti, Vanessa Raffa, Andreea Deak, Giovanna Elisa Calabrò, Vincenzo Salpietro, Antonino Randazzo, Luisa Grasso, Italia Loddo, Annalisa
Famiani, Valeria Chirico, Barbara Russo, Rosangela Caruso, Caterina Munafò, Romina Gallizzi, Carmelo Salpietro
Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina
Egregio direttore, sulla scorta di un caso clinico di nostra recente osservazione,
gradiremmo ricevere ospitalità sulla RIGIP per una sintetica revisione che riteniamo,
possa essere utile nella pratica clinica quotidiana.
Abstract
Mevalonic aciduria is a rare autosomal recessively inherited disorder caused
by deficiency of mevalonate kinase leading to a defect in the cholesterol
biosynthesis.
MVK gene is located in chromosome 12q24 and, its mutations (homozygosity
or compound heterozygosity), cause an error of cholesterol biosynthesis with
accumulation of mevalonic acid. Mevalonate kinase alterations are also
responsible of Iper-IgD syndrome.
The diagnosis of MVA should be suspected in patients with dysmorphic
features, psychomotor retardation, failure to thrive, hepatosplenomegaly and
recurrent febrile episodes.
An elevated excretion of mevalonic acid in urine is a feature of this condition,
even if the diagnosis is confirmed by low activity of mevalonate kinase o by
molecular analysis of MVK gene (presence of 2 disease causing mutations).
There is no therapeutic regime until today, but administration of
ubiquinone-50 together with vitamin C and E seems to improve the outcome of
these patients.
Riassunto
La Mevalonico aciduria (MVA) è una rara malattia a trasmissione autosomica
recessiva causata da un deficit dell’enzima mevalonato chinasi (MK), che si
traduce in un difetto della biosintesi del colesterolo.
Il gene MK è localizzato sul cromosoma 12q24 e mutazioni in omozigosi o
eterozigosi composta a carico di tale gene provocano un blocco della sintesi
di colesterolo con accumulo a monte di acido mevalonico.
Alterazioni dello stesso enzima e conseguenti riduzioni dell’attività della MK
sono responsabili di un’altra condizione autoinfiammatoria, la Sindrome da
Iper-IgD (HIDS). La diagnosi di MVA dovrebbe essere sospettata nei pazienti
con lievi note dismorfiche, ritardo dello sviluppo psicomotorio, scarso
accrescimento staturo-ponderale, epatosplenomegalia ed episodi febbrili
ricorrenti.
Un’elevata escrezione di acido mevalonico nelle urine è caratteristica di
questa condizione, anche se la conferma diagnostica è raggiunta tramite il
riscontro di una bassa attività dell’enzima MK o con l’analisi molecolare del
gene MK (presenza di 2 mutazioni che causano la malattia).
Ad oggi non esiste uno specifico trattamento, ma la somministrazione di
ubiquinone-50 associato a vitamina C ed E sembra migliorare l’outcome di
questi pazienti.
Discussione
La Mevalonico Aciduria (MVA) è una malattia a trasmissione autosomica recessiva
causata da mutazioni a carico del gene MVK e quindi del suo prodotto, l’enzima
mevalonato chinasi (MVK), che portano ad un’alterata produzione di isoprenoidi e
steroli.
La MVK, che catalizza la fosforilazione del mevalonato a 5-fosfomevalonato, segue
l’HMG-CoA reduttasi nella via biochimica che porta alla biosintesi degli isoprenoidi.
Questi ultimi sono importanti componenti delle membrane cellulari della maggior
parte delle cellule eucariotiche.
Le membrane cellulari dei vertebrati, compreso l’uomo, contengono in particolare
un tipo di sterolo, il colesterolo, componente essenziale delle membrane cellulari;
indispensabile precursore degli acidi biliari, lipoproteine e ormoni steroidei.
Tutte le cellule dell'organismo umano sono capaci di sintetizzare colesterolo a
partire dall'acetilCoenzima A, ma la maggior parte viene prodotto nei perossisomi
delle cellule epatiche che lo trasferiscono al sangue per il trasporto in tutto
l'organismo.
La biosintesi del colesterolo, che ha sede nel citoplasma della cellula, può essere
suddivisa in 2 fasi: sintesi pre-squalenica e sintesi post-squalenica, la prima delle
quali prevede la formazione del mevalonato (figura 1).
E’ proprio in questa prima fase che si estrinseca il difetto alla base della MVA, con
accumulo a monte del precursore del mevalonato, l’acido mevalonico. La MVK è il
secondo enzima (dopo l’HMG-CoA reduttasi) della via metabolica che porta alla
biosintesi del colesterolo.
E’ stato dimostrato che l’attività di questo enzima è regolata tramite feedback
negativo dai prodotti intermedi del pathway della biosintesi del colesterolo, tra cui il
geranilpirofosfato, il farnesilpirofosfato ed il geranilgeranilpirofosfato.
Biosintesi pre-squalenica: la prima tappa di regolazione della biosintesi del
colesterolo è la trasformazione dell’idrossimetilglutarilCoA a mevalonato.
I composti intermedi che si formano nel corso di questa via metabolica sono
essenziali nelle modificazioni post-trascrizionali di una moltitudine di proteine,
coinvolte nel signaling intracellulare, nella crescita e differenziazione cellulare e nella
glicosilazione – assemblaggio del citoscheletro. Il gene MVK mappa nel braccio
lungo del cromosoma 12 (12q24).
E’ lungo 22 kb e contiene 11 esoni e 10 introni. Le mutazioni responsabili della MVA
finora descritte sono 7. Si tratta soprattutto di mutazioni missense che portano alla
formazione di una proteina tronca. Alcune mutazioni sono state riscontrate state
riscontrate sia nella MVA che nella HIDS (fig. 1).
Nonostante il difetto genetico sia noto da tempo, il meccanismo molecolare alla
base del fenotipo infiammatorio non è stato ancora identificato.
Ancora poco chiaro il legame tra deficit di mevalonato chinasi e infiammazione;
infiammazione che potrebbe derivare sia da un eccesso di acido mevalonico, che dal
deficit di prodotti della biosintesi di isoprenoidi, oltre alla stimolazione del sistema
immunitario con successiva eccessiva produzione di IgD, IgA, IL-1β e Leucotriene
E4 (nelle urine).
Recenti studi hanno dimostrato che la carenza di uno o più prodotti della biosintesi
degli isoprenoidi, e non l’eccesso di acido mevalonico, può indurre la produzione di
citochine pro-infiammatorie (fig. 2).
La Mevalonico aciduria è una malattia rara.
Fino al 2006 sono stati descritti 30 casi nella letteratura internazionale.
E’ comunque possibile una sottostima della reale incidenza della malattia per le
difficoltà diagnostiche, specie delle forme moderate.
Sintomatologia
La variabilità fenotipica della MA è notevole (Tab. 1).
La forma severa può portare ad exitus nei primi mesi di vita o anche a morte
intrauterina, ed è caratterizzata da malformazioni congenite quali microcefalia,
dolicocefalia, fontanella bregmatica ampia ed irregolare, basso impianto delle
orecchie (ruotate posteriormente), sclere blu e cataratta.
La sintomatologia neurologica comprende ipotonia, ritardo dello sviluppo
psicomotorio, atassia associata ad atrofia cerebellare.
Costante è il riscontro di scarso accrescimento ponderale e frequenti sono le
alterazioni ematologiche quali, anemia, leucocitosi e trombocitopenia che, talvolta,
portano a diagnosi errate quali, infezioni congenite o sindromi mielodisplastiche.
Tab. 1
Anomalie congenite Sintomi neurologici Altro
• Microcefalia, dolicocefalia • ritardo dello sviluppo psicomotorio • crisi di febbre (4-5
gg)
• basso impianto delle orecchie • atrofia cerebellare • scarso accrescimento
ponderale
• sclere blu e cataratta • ipotonia • alterazioni ematologiche
• fontanella bregmatica ampia ed irregolare • atassia • vomito e diarrea (in corso di
febbre)
La maggior parte degli affetti presenta frequenti crisi di febbre della durata di 4-5
giorni, associata spesso a vomito e diarrea, artralgie, edema sottocutaneo e rash
morbilliforme.
Gli esami di laboratorio durante tali crisi mostrano un aumento delle proteine della
fase acuta (VES, PCR, leucocitosi), un’anemia di grado lieve-moderato ed un
aumento delle transaminasi e della creatinfosfochinasi, nelle forme più severe di
malattia.
In genere gli episodi febbrili ricorrenti diminuiscono nel corso degli anni.
Per il momento comunque, non è stato possibile effettuare una chiara correlazione
genotipo-fenotipo.
Poco si sa sull’outcome a lungo termine dei soggetti affetti da MVA di grado
moderato, ma in età prescolare, diventano predominanti i sintomi neurologici
(atassia cerebellare) e oculari, in particolare uveite, cataratta e degenerazione
retinica.
Diagnosi
Nella MA l’attività enzimatica residua della MK è spesso indosabile (<1%) nei
fibroblasti in coltura, mentre una attività enzimatica variabile, stimata in vari studi tra
l’1 e il 15%, è presente nei soggetti affetti da HIDS.
Il risultato è che l’escrezione di acido mevalonico nelle urine è significativamente
diverso tra le 2 sindromi variando da 1-56 mol/mol creatinina (nella MA) a
0.004-0.028 mol/mol creatinina (nella HIDS).
L’aumento dell’acido mevalonico nelle urine, nel plasma o nel liquido cerebrospinale può essere di aiuto nella diagnosi della MVA, anche se tale dosaggio, nei
pazienti con MVA moderata (o affetti da HIDS), può risultare aumentato solo durante
gli attacchi febbrili.
La diagnosi dovrà essere confermata con l’analisi molecolare del gene MVK o con il
dosaggio immuno-radiometrico (Immuno-Radiometric-Assay) dell’MVK nei globuli
bianchi o in fibroblasti in coltura.
Terapia
La terapia della MVA non è stata ancora ben codificata.
Sono stati effettuati vari tentativi terapeutici con una supplementazione di
colesterolo (che però ha causato effetti collaterali quali diarrea e malessere
generale), e con l’utilizzo di statine.
Il razionale per l’impiego di tali farmaci è il fatto che queste competono con
HMG-CoA reduttasi, bloccando la conversione del HMG-CoA in acido mevalonico.
Interrompendo la sintesi di colesterolo nel fegato, le statine attivano la produzione
di HMG-CoA reduttasi microsomiale e del recettore delle LDL sulla superficie
cellulare.
La terapia con lovastatina in 2 pazienti MVA ha dato però importanti effetti
collaterali quali febbre, miopatia, peggioramento dell’atassia, diarrea ecc. che hanno
portato alla sospensione del trattamento.
L’utilizzo dei corticosteroidi (prednisone al dosaggio di 2 mg/kg/die), si è invece
dimostrato efficace in corso delle crisi febbrili, con risoluzione delle stesse entro 24
ore.
Infine, la somministrazione di ubiquinone-50, associata a vitamina C ed E sembra
ridurre il ritardo psicomotorio e di crescita.
Diagnosi prenatale e consulenza genetica
Essendo la MVA una malattia autosomica recessiva il rischio di ricorrenza, nelle
famiglie con un figlio affetto, è del 25% indipendentemente dal sesso.
E’ possibile la diagnosi prenatale della MVA, attraverso il dosaggio dell’acido
mevalonico nel liquido amniotico e il riscontro di elevate concentrazioni di
mevalonato nei feti affetti.
Anche la determinazione dell’attività enzimatica della MVK negli amniociti o nelle
cellule dei villi coriali può essere utile nell’individuare i feti malati.
Elevate concentrazioni di acido mevalonico sono state infine riscontrate nelle urine
materne in corso di gravidanza.
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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009
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