Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015
CHEMIOTERAPIA-10
Farmaci antifungini
JeanJean-Franç
François DESAPHY
Procarioti
protozoi
CHEMIOTERAPIA
funghi
Parassiti eucariotici
Virus
ectoparassiti
Elminti
Cellule cancerosi
2008© J.F. DESAPHY
Funghi
Organismi unicellulari
lieviti
Saccharomyces cerevisiae
m. citoplasmatica
Organismi pluricellulari
funghi
muffe
(funghi microscopici spugnosi)
dermatofiti
parete
cellulare
(funghi microscopici filamentosi
responsabili di dermatite)
nucleo
mitocondrio
2008© J.F. DESAPHY
Micosi
Delle oltre 100.000 specie di funghi,
circa 100 specie sono patogene per gli animali.
Micosi Primitive
(assenza di fattori predisponenti)
Micosi opportunistiche
(presenza di fattori predisponenti)
• Micosi superficiali
cute, capelli, unghie
• Micosi sottocutanee
derma
• Micosi sistemiche
polmoni, meningi, tratto gastrointestinale
2008© J.F. DESAPHY
Micosi
Diagnosi:
Esame microscopico ottico di colture cellulari
metodica tradizionale ma lenta e poco precisa
nuove tecniche: PCR, Western blots, saggi biochimici
(misura di antigeni o metaboliti fungini)
rapida, precisa ma costosa ed ancora sperimentale
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
APPROCCIO CHEMIOTERAPICO
FUNGO – UOMO
vie metaboliche omologhe per
la produzione di energia
Difficoltà per individuare trattamenti selettivi la sintesi proteica
la divisione cellulare
Uso topico (limitare gli effetti avversi) o sistemico (infezioni sistemiche o diffuse)
inibitori sintesi del DNA
flucitosina
Membrana
plasmatica
inibitori fuso mitotico
griseofulvina
Inibitori
Sintesi dell’ergosterolo
AZOLI
terbinafina
nucleo
RE
Inibitori
Sintesi del 1,3-β
βglicano
ECHINOCANDINE
modulatori delle membrane
parete
cellulare
POLIENI:
amfotericina B
nistatina
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
inibitori della sintesi dell’ergosterolo: AZOLI
acetilCoA
Lanosterolo
HMGCoA
CH3
mevalonato
HO
14α
α-sterolo
demetilasi
Cyt P450
squalene
Triazoli
Imidazoli
FUNGISTATICI
Alcuni Fungicidi
HO
Ergosterolo
Sintesi
della membrana
2008© J.F. DESAPHY
AZOLI
Per uso topico: uso cutaneo, vaginale, per il cavo orale (candidosi orofaringea)
crema, latte, soluzione, shampoo, polvere, ovuli vaginali
Per via sistemica
capsule, compresse, soluzioni per via orale o per iniezione
metabolismo più lento
devono aver minor effetto sulla sintesi degli steroli endogeni
R
Triazoli
H
N
N
N
Terconazolo
Itraconazolo
Fluconazolo
Meno tossici
Imidazoli
R
H
Clotrimazolo
N
Miconazolo
Ketoconazolo
Econazolo
Butoconazolo
N
Sulconazolo
Triconazolo
Voriconazolo (EMEA 2002)
Posaconazolo (EMEA 2005)
Sertaconazolo
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
Fluconazolo
Somministrazione orale o endovenosa
(anche uso topico)
Biodisponibilità >95%
Buona distribuzione, penetra nel CSF
Emivita 25 ore
Escreto invariato nelle urine
Profilo tossicologico favorevole (Nausea, cefalea, dolori addominali)
Non interferisce con la sintesi degli steroidi
rischio di lesioni esfoliative della cute in pazienti con politerapia (AIDS)
(sindrome di Stevens-Johnson)
Potenzialmente teratogeno (niente gravidanza o allattamento)
Inibitore enzimatico (CYP2C9, 2C19, 3A4)
Resistenza frequente (candida ed aspergillus)
mutazioni o sovra-espressione del bersaglio
sovra-espressione di proteine di estrusione
Azolo di ampio impiego
1a scelta: meningite da criptococco, candidiasi sistemiche o superficiali
Profilassi in pazienti dopo chirurgia addominale o immunocompromessi
(trapianto midollo osseo, leucemia acuta)
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
itraconazolo
Somministrazione endovenosa
Somministrazione orale in nanosfere di
β-ciclodestrina (+ lipofilo)
Solo sistemico
Assorbimento gastrico pH-dipendente
Metabolita attivo: idrossi-itraconazolo
Biodisponibilità variabile
Scarsa distribuzione, emivita 36 ore
Escrezione nelle urine
10 %: Disturbi GI, cefalea
4-5%: epatotossicità
2-4%: vertigini, ipertensione, ipertrigliceridemia
<1%: impotenza, mialgia, ipotensione ortostatica
Reazioni allergiche: sindrome di Stevens-Johnson
Inibitore enzimatico (CYP3A4>>2C19, 2C9)
Azolo di ampio impiego
Infezioni sistemiche o superficiali, Candida, Aspergillus, ecc...
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
AZOLI: interazioni tra farmaci
Antifungo
Farmaco
interagente
CYP
inibito
possibile effetto avverso
FLU
FLU
FLU, ITRA
ITRA
ITRA
FLU, ITRA
FLU, ITRA
FLU, ITRA
FLU, ITRA
FLU, ITRA
FLU
ITRA
fenitoina
fluvastatina
simvastatina
lovastatina
atorvastatina
diazepam
midazolam
triazolam
ciclosporina
tacrolimo
warfarin
chinidina
2C9, 2C19
2C9
3A4
3A4
3A4
3A4, 2C19
3A4
3A4
3A4
3A4
3A4, 2C9
3A4
neurotossicità
rabdomiolisi, insufficienza renale
idem
idem
idem
sedazione, depressione respiratoria
idem
idem
neutoT, nefroT
idem
emorragie
LQT, aritmie
ITRA
digossina
P-glicoproteina
aritmia, arresto cardiaco
Monitoraggio, aggiustamenti della posologia, controindicazioni
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
AZOLI
2013: La FDA autorizza luliconazole per il trattamento di interdigital tinea
pedis, tinea cruris, e tinea corporis, causati da Trichophyton rubrum e
Epidermophyton floccosum.
- in pazienti di più di 18 anni.
-Crema all’1% per uso topico, 1 volta die, per 1 settimana
-In Giappone dal 2005
2014© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
CH3
N
C
CC(CH3)3
inibitori della sintesi dell’ergosterolo: terbinafina
Accumulo tossico di squalene
nella cellula fungina
Squalene
epossidasi
terbinafina
Molto lipofilo
Somministrazione orale o topica
Accumulo nella cute e tessuto adiposo
Metabolismo epatico (60 % al primo passaggio)
Metaboliti escreti nelle urine
Effetti avversi limitati (disturbi GI, cefalea, vertigini)
Ampio spettro verso micosi superficiali
CH3
N
H H
C C
Crema o gel
naftifina per uso topico
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
inibitori delle membrane: POLIENI: amfotericina, nistatina
affinità per ergosterolo
poliene
K+, Na+
fosfolipidi
10x a 500 x
affinità per colesterolo
ergosterolo
K+, Na+
fungicidi ad uso topico o sistemico
Ampio spettro d’azione
Farmacoresistenza rara
FUNGICIDI
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
2011© J.F. DESAPHY
Amfotericina B
Scoperta nel 56, antibiotico polienico macrolide prodotto da Streptomyces nodosus
Usato anche per curare la leishmaniosi cutanea e viscerale (protozoo).
Uso sistemico: Endovenosa Micosi profonde
e sistemiche
Meningite: intratecale
Intestinale: per Os, scarso assorbimento, meno tossica
Indice terapeutico molto basso
60%: febbre e brividi acuti
80%: nefrotossicità dose-dipendente
Spesso in associazione con flucitosina per ridurne la dose
Altri effetti avversi cardio-circolatori e sensoriali
Nome generico
Nome commerciale
Lipidi
% mol AmB
Configurazione
Diametro (µm)
Dose standard (mg/kg)
Cmax
AUC
Vol. distribuzione
Clearance
Nefrotossicità
c-AmB
Fungizone
desossicolato
34%
micelle
<0.4
0.7
riferimento
riferimento
riferimento
riferimento
+++
Modificato da Rossi et al., Farmacologia, Ed. Minerva Medica
L-AmB
amBisome
HPC/CHOL/DSPG
10%
liposome
0.08
3-5
aumentata
aumentata
diminuito
diminuita
+/-
ABLC
Abelcet
DMPC/DMPG
35%
nastriforme
1.6-11.0
5
diminuita
diminuita
aumentato
aumentata
moderata
Farmaci antifungini
Nistatina
Prodotto dal batterio
Streptomyces noursei
Tossicità sistemica grave
Assorbimento ridotto attraverso cute e mucose
Uso topico per infezioni superficiali
(confetti, sospensione, crema)
cute, cavo orale, apparato respiratorio, digerente, e genitale
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
Inibitore della sintesi del DNA: flucitosina
membrana
cellulare
5-fluorouracile
O 5-FU
NH2
F
N
N
H
F
dUMP
NH
O
N
H
O
Timidilato
sintetasi
flucitosina
Citosina permeasi
fungo specifica
ma
origine di resistenza
Citosina
deaminasi
F
HO O
P O
HO
O
O
O
N
NH
O
Acido 5’-fluorodesossiuridilico
monofosfato (5’-FdUMP)
dTMP
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
Inibitore della sintesi del DNA: flucitosina
Monoterapia
Rapida insorgenza di resistenza
In combinazione con Amfotericina B
Candidiasi,
criptococcosi
Resistenza
Micosi sistemiche (aspergillus, ecc...)
intrinseca (aspergillus)
acquisita (mutazioni a carico della permeasi o deaminasi)
Uso limitato dopo l’introduzione degli azoli
Sinergismo con amfotericina e azoli aumentata permeazione
Somministrazione orale
Biodisponibilità ottima e distribuzione ampia (CSF, ecc...)
Emivita 3-5 ore
Escrezione renale non modificato (
micosi del tratto urinario)
Tossicità rara dose-dipendente dal 5-FU prodotto dai batteri del tratto GI
disturbi GI, mielosoppressione, disfunzione epatica
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
Griseofulvina
Benzofurano prodotto da Penicillium griseofulvum
Somministrazione orale o topica
Lipofilo, accumulo nella cute
Biodisponibilità variabile
Emivita 24 ore, metabolismo epatico
Inibitore del fuso mitotico delle cellule fungine: MICOSTATICO
Inibitore della formazione della chitina, componente di membrana
Altri meccanismi
Effetti avversi rari
Disturbi GI, cefalea, fotosensibilità
Reazioni allergiche
Induttore enzimatico: numerosi interazioni con altri farmaci
Spettro ristretto (tinea capitis, tinea pedis)
Infezioni sistemiche
Infezioni della cute, cuoio capelluto e unghie
Osservati casi di resistenza con meccanismo ignoto
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
inibitori della sintesi del 1,3-β
βglicano: ECHINOCANDINE
Componente
della parete micotica
2000: Introdotta negli USA
2001: EMEA
caspofungina
Candida invasiva in adulti e bambini
Aspergillo invasiva in pazienti rifrattori ad amfB
Somministrazione endovenosa
Lunga emivita
EMEA
2007: anidulafungina
2008: micafungina
Sviluppo di resistenza
già osservato
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
Acido salicilico
(per idrolisi della salicina,
ormone vegetale isolato dalla corteccia del salice)
Trattamento di patologie dermatologiche:
acne, ipercheratosi, verruche virali, dermatite del
capillizio, dermatofitosi, psoriasi
Effetti cheratolitici, antisettici, soft peeling
Somministrazione topica
(crema, soluzioni, dentifrice, shampoo)
Ciclopirox olamina Prodotto di sintesi
infezioni cutanee (lozione) e vaginale (crema/schiuma/ovuli)
Scarso assorbimento
Fungistatico e fungicida con meccanismo multiplo
Ampio spettro d’azione (muffe, dermatofiti, alcuni batteri)
2010© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
1940
Identificazione del primo azolo
Identificazione della nistatina
1950
Azione antifungina AmB
Primo azolo sul mercato
1960
AmB sul mercato
Azione antifungina flucitosina
miconazolo topico
griseofulvina
1970
Flucitosina sul mercato
Econazolo, miconazolo (UK)
1980
Ketaconazolo, fluconazolo, itraconazolo (USA)
polieni in sviluppo
1990
Fluconazolo e itraconazolo sistemici
terbinafina
L-AmB sul mercato
2000
Caspofungina (USA), posaconazolo
Fase III: voriconazolo, ecc...
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
INFEZIONI SISTEMICHE
Candidiasi
Criptococcosi
Aspergillosi
Blastomicosi
Istoplasmosi
Coccidiomicosi
Mucormicosi
Sporotricosi
farmaci
amB + flucitosina (1°), fluconazolo, caspofungina
amB + flucitosina (1°), fluconazolo, itraconazolo
itraconazolo(1°), AmB, caspofungina
itraconazolo(1°), AmB
AmB, itraconazolo, fluconazolo
fluconazolo, itraconazolo, AmB
AmB + flucitosina (1°)
AmB, itraconazolo
INFEZIONI SUPERFICIALI
Dermatomicosi
Tinea pedis (piede d’atleta)
Tinea corporis
Tinea cruris
Tinea capitis
Tinea unguium
azolo topico, itraconazolo orale
azolo topico, terbinafina orale, itraconazolo orale
azolo topico , terbinafina orale, itraconazolo orale
itraconazolo orale, griseofulvina orale
terbinafina orale o topica, griseofulvina orale
Candidiasi
Pelle
Bocca (mughetto)
Vagina
Mucocutanea cronica
azolo topico, nistatina topica
azolo o nistatina topici, fluconazolo orale
azolo topico, fluconazolo orale
fluconazolo, ketocanazolo
2008© J.F. DESAPHY
Farmaci antifungini
2008© J.F. DESAPHY
FINE
2007© J.F. DESAPHY
