Corso di Farmacologia & Tossicologia, 2015 CHEMIOTERAPIA-10 Farmaci antifungini JeanJean-Franç François DESAPHY Procarioti protozoi CHEMIOTERAPIA funghi Parassiti eucariotici Virus ectoparassiti Elminti Cellule cancerosi 2008© J.F. DESAPHY Funghi Organismi unicellulari lieviti Saccharomyces cerevisiae m. citoplasmatica Organismi pluricellulari funghi muffe (funghi microscopici spugnosi) dermatofiti parete cellulare (funghi microscopici filamentosi responsabili di dermatite) nucleo mitocondrio 2008© J.F. DESAPHY Micosi Delle oltre 100.000 specie di funghi, circa 100 specie sono patogene per gli animali. Micosi Primitive (assenza di fattori predisponenti) Micosi opportunistiche (presenza di fattori predisponenti) • Micosi superficiali cute, capelli, unghie • Micosi sottocutanee derma • Micosi sistemiche polmoni, meningi, tratto gastrointestinale 2008© J.F. DESAPHY Micosi Diagnosi: Esame microscopico ottico di colture cellulari metodica tradizionale ma lenta e poco precisa nuove tecniche: PCR, Western blots, saggi biochimici (misura di antigeni o metaboliti fungini) rapida, precisa ma costosa ed ancora sperimentale 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini APPROCCIO CHEMIOTERAPICO FUNGO – UOMO vie metaboliche omologhe per la produzione di energia Difficoltà per individuare trattamenti selettivi la sintesi proteica la divisione cellulare Uso topico (limitare gli effetti avversi) o sistemico (infezioni sistemiche o diffuse) inibitori sintesi del DNA flucitosina Membrana plasmatica inibitori fuso mitotico griseofulvina Inibitori Sintesi dell’ergosterolo AZOLI terbinafina nucleo RE Inibitori Sintesi del 1,3-β βglicano ECHINOCANDINE modulatori delle membrane parete cellulare POLIENI: amfotericina B nistatina 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini inibitori della sintesi dell’ergosterolo: AZOLI acetilCoA Lanosterolo HMGCoA CH3 mevalonato HO 14α α-sterolo demetilasi Cyt P450 squalene Triazoli Imidazoli FUNGISTATICI Alcuni Fungicidi HO Ergosterolo Sintesi della membrana 2008© J.F. DESAPHY AZOLI Per uso topico: uso cutaneo, vaginale, per il cavo orale (candidosi orofaringea) crema, latte, soluzione, shampoo, polvere, ovuli vaginali Per via sistemica capsule, compresse, soluzioni per via orale o per iniezione metabolismo più lento devono aver minor effetto sulla sintesi degli steroli endogeni R Triazoli H N N N Terconazolo Itraconazolo Fluconazolo Meno tossici Imidazoli R H Clotrimazolo N Miconazolo Ketoconazolo Econazolo Butoconazolo N Sulconazolo Triconazolo Voriconazolo (EMEA 2002) Posaconazolo (EMEA 2005) Sertaconazolo 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini Fluconazolo Somministrazione orale o endovenosa (anche uso topico) Biodisponibilità >95% Buona distribuzione, penetra nel CSF Emivita 25 ore Escreto invariato nelle urine Profilo tossicologico favorevole (Nausea, cefalea, dolori addominali) Non interferisce con la sintesi degli steroidi rischio di lesioni esfoliative della cute in pazienti con politerapia (AIDS) (sindrome di Stevens-Johnson) Potenzialmente teratogeno (niente gravidanza o allattamento) Inibitore enzimatico (CYP2C9, 2C19, 3A4) Resistenza frequente (candida ed aspergillus) mutazioni o sovra-espressione del bersaglio sovra-espressione di proteine di estrusione Azolo di ampio impiego 1a scelta: meningite da criptococco, candidiasi sistemiche o superficiali Profilassi in pazienti dopo chirurgia addominale o immunocompromessi (trapianto midollo osseo, leucemia acuta) 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini itraconazolo Somministrazione endovenosa Somministrazione orale in nanosfere di β-ciclodestrina (+ lipofilo) Solo sistemico Assorbimento gastrico pH-dipendente Metabolita attivo: idrossi-itraconazolo Biodisponibilità variabile Scarsa distribuzione, emivita 36 ore Escrezione nelle urine 10 %: Disturbi GI, cefalea 4-5%: epatotossicità 2-4%: vertigini, ipertensione, ipertrigliceridemia <1%: impotenza, mialgia, ipotensione ortostatica Reazioni allergiche: sindrome di Stevens-Johnson Inibitore enzimatico (CYP3A4>>2C19, 2C9) Azolo di ampio impiego Infezioni sistemiche o superficiali, Candida, Aspergillus, ecc... 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini AZOLI: interazioni tra farmaci Antifungo Farmaco interagente CYP inibito possibile effetto avverso FLU FLU FLU, ITRA ITRA ITRA FLU, ITRA FLU, ITRA FLU, ITRA FLU, ITRA FLU, ITRA FLU ITRA fenitoina fluvastatina simvastatina lovastatina atorvastatina diazepam midazolam triazolam ciclosporina tacrolimo warfarin chinidina 2C9, 2C19 2C9 3A4 3A4 3A4 3A4, 2C19 3A4 3A4 3A4 3A4 3A4, 2C9 3A4 neurotossicità rabdomiolisi, insufficienza renale idem idem idem sedazione, depressione respiratoria idem idem neutoT, nefroT idem emorragie LQT, aritmie ITRA digossina P-glicoproteina aritmia, arresto cardiaco Monitoraggio, aggiustamenti della posologia, controindicazioni 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini AZOLI 2013: La FDA autorizza luliconazole per il trattamento di interdigital tinea pedis, tinea cruris, e tinea corporis, causati da Trichophyton rubrum e Epidermophyton floccosum. - in pazienti di più di 18 anni. -Crema all’1% per uso topico, 1 volta die, per 1 settimana -In Giappone dal 2005 2014© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini CH3 N C CC(CH3)3 inibitori della sintesi dell’ergosterolo: terbinafina Accumulo tossico di squalene nella cellula fungina Squalene epossidasi terbinafina Molto lipofilo Somministrazione orale o topica Accumulo nella cute e tessuto adiposo Metabolismo epatico (60 % al primo passaggio) Metaboliti escreti nelle urine Effetti avversi limitati (disturbi GI, cefalea, vertigini) Ampio spettro verso micosi superficiali CH3 N H H C C Crema o gel naftifina per uso topico 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini inibitori delle membrane: POLIENI: amfotericina, nistatina affinità per ergosterolo poliene K+, Na+ fosfolipidi 10x a 500 x affinità per colesterolo ergosterolo K+, Na+ fungicidi ad uso topico o sistemico Ampio spettro d’azione Farmacoresistenza rara FUNGICIDI 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini 2011© J.F. DESAPHY Amfotericina B Scoperta nel 56, antibiotico polienico macrolide prodotto da Streptomyces nodosus Usato anche per curare la leishmaniosi cutanea e viscerale (protozoo). Uso sistemico: Endovenosa Micosi profonde e sistemiche Meningite: intratecale Intestinale: per Os, scarso assorbimento, meno tossica Indice terapeutico molto basso 60%: febbre e brividi acuti 80%: nefrotossicità dose-dipendente Spesso in associazione con flucitosina per ridurne la dose Altri effetti avversi cardio-circolatori e sensoriali Nome generico Nome commerciale Lipidi % mol AmB Configurazione Diametro (µm) Dose standard (mg/kg) Cmax AUC Vol. distribuzione Clearance Nefrotossicità c-AmB Fungizone desossicolato 34% micelle <0.4 0.7 riferimento riferimento riferimento riferimento +++ Modificato da Rossi et al., Farmacologia, Ed. Minerva Medica L-AmB amBisome HPC/CHOL/DSPG 10% liposome 0.08 3-5 aumentata aumentata diminuito diminuita +/- ABLC Abelcet DMPC/DMPG 35% nastriforme 1.6-11.0 5 diminuita diminuita aumentato aumentata moderata Farmaci antifungini Nistatina Prodotto dal batterio Streptomyces noursei Tossicità sistemica grave Assorbimento ridotto attraverso cute e mucose Uso topico per infezioni superficiali (confetti, sospensione, crema) cute, cavo orale, apparato respiratorio, digerente, e genitale 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini Inibitore della sintesi del DNA: flucitosina membrana cellulare 5-fluorouracile O 5-FU NH2 F N N H F dUMP NH O N H O Timidilato sintetasi flucitosina Citosina permeasi fungo specifica ma origine di resistenza Citosina deaminasi F HO O P O HO O O O N NH O Acido 5’-fluorodesossiuridilico monofosfato (5’-FdUMP) dTMP 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini Inibitore della sintesi del DNA: flucitosina Monoterapia Rapida insorgenza di resistenza In combinazione con Amfotericina B Candidiasi, criptococcosi Resistenza Micosi sistemiche (aspergillus, ecc...) intrinseca (aspergillus) acquisita (mutazioni a carico della permeasi o deaminasi) Uso limitato dopo l’introduzione degli azoli Sinergismo con amfotericina e azoli aumentata permeazione Somministrazione orale Biodisponibilità ottima e distribuzione ampia (CSF, ecc...) Emivita 3-5 ore Escrezione renale non modificato ( micosi del tratto urinario) Tossicità rara dose-dipendente dal 5-FU prodotto dai batteri del tratto GI disturbi GI, mielosoppressione, disfunzione epatica 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini Griseofulvina Benzofurano prodotto da Penicillium griseofulvum Somministrazione orale o topica Lipofilo, accumulo nella cute Biodisponibilità variabile Emivita 24 ore, metabolismo epatico Inibitore del fuso mitotico delle cellule fungine: MICOSTATICO Inibitore della formazione della chitina, componente di membrana Altri meccanismi Effetti avversi rari Disturbi GI, cefalea, fotosensibilità Reazioni allergiche Induttore enzimatico: numerosi interazioni con altri farmaci Spettro ristretto (tinea capitis, tinea pedis) Infezioni sistemiche Infezioni della cute, cuoio capelluto e unghie Osservati casi di resistenza con meccanismo ignoto 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini inibitori della sintesi del 1,3-β βglicano: ECHINOCANDINE Componente della parete micotica 2000: Introdotta negli USA 2001: EMEA caspofungina Candida invasiva in adulti e bambini Aspergillo invasiva in pazienti rifrattori ad amfB Somministrazione endovenosa Lunga emivita EMEA 2007: anidulafungina 2008: micafungina Sviluppo di resistenza già osservato 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini Acido salicilico (per idrolisi della salicina, ormone vegetale isolato dalla corteccia del salice) Trattamento di patologie dermatologiche: acne, ipercheratosi, verruche virali, dermatite del capillizio, dermatofitosi, psoriasi Effetti cheratolitici, antisettici, soft peeling Somministrazione topica (crema, soluzioni, dentifrice, shampoo) Ciclopirox olamina Prodotto di sintesi infezioni cutanee (lozione) e vaginale (crema/schiuma/ovuli) Scarso assorbimento Fungistatico e fungicida con meccanismo multiplo Ampio spettro d’azione (muffe, dermatofiti, alcuni batteri) 2010© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini 1940 Identificazione del primo azolo Identificazione della nistatina 1950 Azione antifungina AmB Primo azolo sul mercato 1960 AmB sul mercato Azione antifungina flucitosina miconazolo topico griseofulvina 1970 Flucitosina sul mercato Econazolo, miconazolo (UK) 1980 Ketaconazolo, fluconazolo, itraconazolo (USA) polieni in sviluppo 1990 Fluconazolo e itraconazolo sistemici terbinafina L-AmB sul mercato 2000 Caspofungina (USA), posaconazolo Fase III: voriconazolo, ecc... 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini INFEZIONI SISTEMICHE Candidiasi Criptococcosi Aspergillosi Blastomicosi Istoplasmosi Coccidiomicosi Mucormicosi Sporotricosi farmaci amB + flucitosina (1°), fluconazolo, caspofungina amB + flucitosina (1°), fluconazolo, itraconazolo itraconazolo(1°), AmB, caspofungina itraconazolo(1°), AmB AmB, itraconazolo, fluconazolo fluconazolo, itraconazolo, AmB AmB + flucitosina (1°) AmB, itraconazolo INFEZIONI SUPERFICIALI Dermatomicosi Tinea pedis (piede d’atleta) Tinea corporis Tinea cruris Tinea capitis Tinea unguium azolo topico, itraconazolo orale azolo topico, terbinafina orale, itraconazolo orale azolo topico , terbinafina orale, itraconazolo orale itraconazolo orale, griseofulvina orale terbinafina orale o topica, griseofulvina orale Candidiasi Pelle Bocca (mughetto) Vagina Mucocutanea cronica azolo topico, nistatina topica azolo o nistatina topici, fluconazolo orale azolo topico, fluconazolo orale fluconazolo, ketocanazolo 2008© J.F. DESAPHY Farmaci antifungini 2008© J.F. DESAPHY FINE 2007© J.F. DESAPHY