Corso di Formazione Aziendale
SILBA S.P.A., 01 Dicembre 2010
LA PREVENZIONE DELLE
PATOLOGIE NEUROLOGICHE
DELL’INFANZIA
Dott. Mariano Stabile*
°Dott.ssa Lucia Marino, Dott.ssa Teresa Angelino
*Direttore Centro di Genetica e Diagnosi Prenatale “ZIGOTE”- Salerno
° Collaboratrici Centro di Genetica e Diagnosi Prenatale “ZIGOTE”- Salerno
DEFINIZIONE DI HANDICAP DELL’OMS
(1999)
(ICDH-code = International Classification of Deasease Disability and Handicap)
E’ necessario distinguere tra:
• MENOMAZIONE :“Qualsiasi perdita o anormalità a carico di una struttura o di una
funzione psicologica, fisiologica o anatomica”.
• DISABILITA’ :“La riduzione o la perdita di capacità funzionali conseguente alla
menomazione”.
• HANDICAP : “Lo svantaggio vissuto a causa della menomazione e della disabilità”.
È importante distinguere tra handicap neurologico
infantile stabilizzato o progressivo in età evolutiva. Molte
neuropatie di causa genetica sono evolutive.
DA DOVE DERIVA IL TERMINE?
Il termine HANDICAP ha un’accezione per niente negativa:
etimologicamente deriva dall’inglese “hand in cap” = mano nel cappello
Indica il SORTEGGIO della posizione dei cavalli allo starter nelle corse al
trotto e la relativa penalizzazione onde impedire privilegi e favoritismi.
Così da uno SVANTAGGIO nella corsa al trotto è passato metaforicamente
a designare uno SVANTAGGIO nella corsa della vita.
DEFINIZIONE DI PERSONA HANDICAPPATA
(Legge-quadro 104/1992 “per l’assistenza , l’integrazione sociale e i diritti
delle persone handicappate”)
“E’ persona handicappata colui che presenta una minorazione fisica, psichica
o sensoriale, stabilizzata o progressiva, che è causa di difficoltà di
apprendimento, di relazione o di integrazione lavorativa e tale da determinare
un processo di svantaggio sociale o di emarginazione”
(art. 3)
Cause delle patologie
neurologiche dell’infanzia
Cause Genetiche
50%
Cause teratogene o placentari in utero
25%
Cause perinatali per
parto distocico o
sofferenza perinatale
25%
Progressivo affinamento nelle capacità
diagnostiche delle malattie genetiche
Autosomal
X-Linked
Y-Linked
Mitochondrial
Total
* Gene with known
sequence
12475
611
48
35
13169
+ Gene with known
sequence and
phenotype
346
20
0
2
368
# Phenotype description,
molecular basis
known
2576
227
4
28
2835
% Mendelian phenotype
or locus, molecular
basis unknow
1636
136
5
0
1777
Other, mainly
phenotypes with
suspected
mendelian basis
1853
134
2
0
1989
18886
1128
59
65
20138
Total
OMIM Statistics for August 14, 2010
Number of Entries
Lista parziale di cerebropatie infantili
su base genetica mendeliana
Malattie genetiche mappate e sequenziate
CHR.
CHR.
CHR.
1
9
17
2
10
18
3
11
19
4
12
20
Possibile diagnosi citogenetica
5
13
21
e molecolare
6
14
22
7
15
X
8
16
Y
Total number of loci: 12584
Centro Zigote - Salerno
Cerebropatie evolutive
5 mesi
11 anni
Aciduria organica cerebrale
Malformazione cerebrale - coardiopatia congenita - polidattilia post-assiale
Adrenoleucodistrofia legata all'X, forma cerebrale
Microftalmia - atrofia cerebrale
CADASIL (Demenza-infarto cerebrale multiplo ereditario)
Neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro
Cheratosi follicolare - nanismo - atrofia cerebrale
Pantotenato chinasi associata a neurodegenerazione, forma atipica (Neurodegenerazione con
accumulo cerebrale di ferro di tipo 1, forma atipica)
Deficit di guanidinoacetato metiltransferasi (Deficit di creatina
cerebrale)
Pantotenato chinasi associata a neurodegenerazione, forma classica (Neurodegenerazione
con accumulo cerebrale di ferro di tipo 1, forma classica)
Demielinizzazione cerebrale dovuta a deficit di metionina-adenosiltransferasi
Ritardo mentale legato all'X, tipo sudafricano (Ritardo mentale legato all'X - dismorfismi
craniofacciali - epilessia - oftalmoplegia - atrofia cerebrale)
Disfunzione del tronco cerebrale associata a sequenza di Pierre-Robin,
tipo neonatale
clerosi endostale - ipoplasia cerebrale
Disgenesia cerebrale congenita da deficit di glutamina sintetasi
Sindrome CARASIL (Arteriopatia cerebrale autosomica recessiva con infarti subcorticali e
leucoencefalopatia)
Displasia oculo-cerebrale
Disgenesia cerebrale - neuropatia - ittiosi - cheratoderma palmoplantare)
Emorragia cerebrale con amiloidosi, tipo ereditario
Sindrome da disgenesia del tronco cerebrale dell'Athabaskan
Emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi, tipo islandese
Sindrome da disgenesia del tronco cerebrale dell'Athabaskan (Sindrome del tronco cerebrale
dei Navajo)
Emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi, tipo olandese
Sindrome di Bonneman-Meinecke-Reich (Encefalopatia-calcificazione intracerebraledegenerazione retinica)
Encefalopatia mioclonica precoce (Encefalopatia mioclonica precoce
con appiattimento elettrico cerebrale)
Sindrome di Fowler (Vasculopatia glomeruloide proliferativa cerebrale)
Gigantismo cerebrale - cisti mascellari
Sindrome di Nevo (Gigantismo cerebrale tipo Nevo)
Leucoencefalopatia con coinvolgimento del tronco cerebrale e del
midollo spinale -llivelli elevati di lattato
Sindrome di Prieto Badia Mulas (Ritardo mentale legato all'X - dismorfismi- atrofia cerebrale)
Linfoma primario cerebrale
Sindrome di Sotos (Gigantismo cerebrale)
Lipidodi cerebrale con demenza
Sindrome digitorenocerebrale
Malattia di Gaucher, tipo 1 (Malattia di Gaucher, tipo non cerebrale
giovanile)
Sindrome neurodegenerativa dovuta a deficit di trasporto cerebrale di folato
Malattia di Gaucher, tipo 2 (Malattia di Gaucher, tipo infantile cerebrale)
Sindrome oculo-cerebrale-ipopigmentazione, tipo Cross
Malattia di Gaucher, tipo 3 (Malattia di Gaucher, tipo cerebrale,
giovanile e adulta)
Sindrome oculo-cerebrale-ipopigmentazione, tipo Preus
Malformazione cavernosa cerebrale (Angioma cavernoso cerebrale
ereditaria)
Sindrome oculo-palato-cerebrale
Malformazione cavernosa cerebrale (Angioma cavernoso cerebrale
familiare)
Sindrome oculo-palato-cerebrale (Nanismo oculo-palato-cerebrale)
Malformazione cavernosa cerebrale (Cavernoma cerebrale ereditario)
Malformazione cavernosa cerebrale (Malformazione cavernosa cerebrale familiare)
Malformazione cavernosa cerebrale (Cavernoma cerebrale familiare)
Cerebropatie da causa non genetica
Cataratta associata a malattia cerebrale
Cisti poroencefalica
Cavernoma cerebrale (Malformazione cavernosacerebrale)
Danno cerebrale ischemico e ipossico neonatale
Danno cerebrale ischemico e ipossico neonatale (Danno cerebrale ipossico e ischemico nel neonato)
Dandy-Walker Sindrome
Emorragia intracerebrale post-neonatale (Emorragia intracerebrale)
Encefalopatia epilettica infantile precoce (Encefalopatia epilettica infantile precoce con appiattimento elettrico cerebrale)
Encefalopatia virale
Fistola arterio-venosa cerebrale (Shunt arterio-venoso cerebrale)
Germinoma cerebrale
Malattia infiammatoria cerebrale
Malformazione cavernosa cerebrale
Malformazione e/o anomalie della citoarchitettonica da assunzione di farmaci
Malformazione cerebrale con epilessia
Microcefalia - ipoplasia cerebrale - spasticità
Sindrome di Fowler (Idrocefalia/idranencefalia dovuta a vasculopatia cerebrale)
Tumore del tronco cerebrale
Nascita di un bambino neurologicamente
compromesso: qual è la causa?
Iter diagnostico
•
•
•
•
Valutazione dei dismorfismi
Neuroimaging
Screening metabolico
Citogenetica molecolare e CGH
In caso di EXITUS:
• Riscontro autoptico
Casi clinici esemplificativi in cui
l’iter diagnostico ha consentito di identificare
una precisa malattia genetica
• Encefalopatia evolutiva con diagnosi finale di
Pelizaeus-Merzbacher
• Encefalopatia evolutiva da Sindrome di Alpers
• Sindrome di OHTAHARA
Encefalopatia evolutiva con diagnosi
finale di Pelizaeus-Merzbacher
FENOTIPO
Assenza di dismorfismi facciali
Ritardo motorio di grado severo
e psichico di grado lieve
Nistagmo orizzontale e rotatorio
Parametri auxologici al 50° centile
Fondo oculare normale
STORIA ANAMNESTICA
Il ginecologo viene incolpato
per una sofferenza perinatale in
gestante attempata alla prima
gravidanza con parto per vie
naturali
Encefalopatia evolutiva con diagnosi
finale di Pelizaeus-Merzbacher
RISONANZA MAGNETICA
•
Diffusa alterazione della
sostanza bianca con aspetto
tipico della leucodistrofia
SPETTROSCOPIA
•
Ridotto segnale della mielina
Encefalopatia evolutiva con diagnosi
finale di Pelizaeus-Merzbacher
• Il sospetto diagnostico di leucodistrofia alla
risonanza magnetica motiva l’analisi del DNA per
la malattia di Pelizaeus-Merzbacher.
• La Sindrome è dovuta alla mutazione del gene
PLP (Proteina Proteolipidica) che mappa in Xq22
(malattia X-linked recessiva).
• Esame del DNA: Duplicazione PLP (Proteina
ProteoLipidica), frequente tipo di mutazione del
gene.
I genitori rinunciano ad iniziare il procedimento medicolegale contro il ginecologo per mal-practice di fronte
all’evidenza della malattia genetica.
Encefalopatia evolutiva da Sindrome di Alpers
Alpers Diffuse Degeneration of Cerebral Gray Matter With Hepatic Cirrhosis
(OMIM 203700)
•
•
La Sindrome di Alpers, è caratterizzata da una encefalopatia
distrofica progressiva ad inizio nella prima infanzia con ipotonia,
epilessia resistente al trattamento farmacologico, deficit visivo,
grave ritardo psicomotorio, disfunzione epatica, aumentati livelli da
lattato nel sangue e nel liquido cerebrospinale.
L’aumento del lattato è fortemente indicativo di una alterazione della
catena respiratoria mitocondriale, ed in effetti gli studi di
istopatologia ed istochimica hanno evidenziato nei tessuti affetti un
abnorme accumulo compensatorio di mitocondri dismorfici ed un
deficit della citocromo-C-ossidasi. Il DNA mitocondriale è
quantitativamente ridotto.
Solo nel 2004 (Naviaux and Nguyen, 2004) il locus genico della
sindrome è stato identificato: è il gene codificante per la catena
della DNA polimerasi.
Storia clinico-giudiziaria di due sorelle affette
da Sindrome di Alpers
•
I coniugi A.-M., neurologicamente sani e non consanguinei, dopo la nascita di
una prima bambina, Anna, affetta da una encefalopatia progressiva comparsa
a due mesi di vita, iniziavano nell’anno 1995 una seconda gravidanza con la
nascita di Tonia (02/01/96), anch’ella affetta dalla stessa encefalopatia della
sorella.
•
I genitori iniziavano una procedura medico-legale per mal-practice contro il
ginecologo curante.
•
La nascita di Tonia, anch’ella affetta dalla stessa encefalopatia, chiariva la
natura ereditaria della patologia.
Proporzione dei vari tipi di fratria (2 figli) quando
i due genitori sono entrambi portatori sani
• Probabilità della nascita di un figlio affetto: ¼
• Probabilità che il figlio sano sia portatore: 2/3
• Probabilità che il figlio sano sia no portatore: ¼
• Proporzione delle famiglie:
–
–
–
–
¼ entrambi i figli affetti 1/16
¼ x ¾ (1 affetto primogenito)= 3/16
¾ x ¼ (1 affetto il secondogenito)= 3/16
¾ x ¾ = 9/16 nessun affetto (CHE FORTUNA!!)
Proporzione dei vari tipi di fratria (2 figli) quando i
due genitori sono entrambi portatori sani
1/16 entrambi i figli affetti
3/16 il primogenito affetto
Ginecologo
incolpato?
3/16 il secondogenito affetto
9/16 nessun affetto!!
Sindrome di OHTAHARA
• La Sindrome di Ohtahara è una rara sindrome che
costituisce la forma più precoce di encefalopatia
progressiva correlata all’età.
• È caratterizzata da epilessia farmaco-resistente, con
esordio nei primi mesi di vita, frequenti spasmi tonici e
talora crisi motorie parziali con tracciato
elettroencefalografico tipo “burst-suppression” in
assenza di cerebropatia perinatale.
• Recentemente (Nat Genet 2008) per la S. di O. è stata
descritta una mutazione allo stato eterozigote de novo
del gene per la proteina legante la sintassina (STXBP1);
la proteina, presente a livello dei neuroni, è importante
per il rilascio delle vescicole di mediatori a livello delle
sinapsi.
EEG della Sindrome di Ohtahara
BURST
SUPPRESSION
Storia clinica del caso con S. di Ohtahara
• Il probando, nato a 37 settimane di gestazione, da
gravidanza normocondotta, con parto naturale eutocico
(BW 2360 gr.), viene dimesso in buone condizioni
cliniche.
• Nel primo mese di vita i genitori notano crisi di cianosi
ed ipotono che impongono il ricovero presso reparto
pediatrico.
• I genitori sospettano una cerebropatia perinatale non
diagnosticata al momento della dimissione.
• Il piccolo decede a sette mesi di vita presso la
rianimazione pediatrica, con diagnosi di S. di Ohtahara
raggiunta dopo un lungo iter diagnostico e la tipicità
dell’EEG.
• L’esame istopatologico dell’encefalo conferma la
normalità morfologica e l’apparente normalità della
citoarchitettonica, senza segni di emorragia o trombosi
perinatale
Casi clinici esemplificativi
in cui l’iter diagnostico ha identificato la trombofilia
materno-fetale non correttamente trattata come
fattore prevalente del danno neurologico
• Stroke neonatale da fattore V Leiden
• Sindrome di Goldenhar da omozigosi
materna C677T dell’enzima MTHFR
• Emiatrofia cerebrale e facciale
• Emiatrofia cerebrale e microftalmia
Stroke neonatale causato da fattore V Leiden
