Antibioticoterapia in età
pediatrica
Stato dell’arte
Dott.ssa Camilla Ajassa
I° Divisione Universitaria Malattie Infettive
Dipartimento di Malattie Infettive e Sanità Pubblica Università “Sapienza” Roma
Consumo di antimicrobici sistemici in Italia 2015
rapporto Osmed 2015 AIFA
•
La spesa totale per antibiotici (sia a uso
territoriale che ospedaliero) : 898,1 milioni di
euro con incidenza per il 4,1% sulla spesa a carico
del Servizio Sanitario Nazionale.
•
Consumo dei soli antibiotici: 22,8 DDD/1000
abitanti/die
•
l’Italia paese dell’Unione Europea con il più
elevato consumo di antibiotici in formulazione
iniettabile: 3% del consumo totale di antibiotici
•
•
Impiego inappropriato degli antibiotici > 30% dei
casi, principalmente nelle infezioni acute delle vie
respiratorie: 37,1% dei soggetti con diagnosi di
affezioni virali delle prime vie respiratorie ha
ricevuto una prescrizione di antibiotico
In Europa, Italia al sesto posto nella graduatoria,
(6,5%), dopo Austria (15,0%), Germania (13,4%),
Francia (11,8%), Belgio (10,8%) e Grecia (6,8%)
•
•
•
•
•
•
comportamenti disomogenei sull’uso degli
antibiotici a livello regionale, con gradienti
crescenti di consumi da Nord verso Sud
categorie
antibiotiche
principalmente
prescritte:
associazioni di penicilline (con 9,6 DDD/1000
ab. die) seguite da macrolidi e lincosamidi
(4,1 DDD/1000 ab. die) e chinoloni (3,5
DDD/1000 ab. die).
Maggior consumo nelle fasce di età
estreme:
44,7% primi 4 anni di vita
45,6% dopo i 65 anni di vita
In ambito pediatrico:
• Rapporto ARNO 2011: antibiotici utilizzati nel 42%
dei bambini di età<12 mesi; nel 66% dei bambini di
1 anno; nel 65% tra i 2-5 anni; nel 41% tra i 6-11
anni; nel 33% tra i 12 e 13 anni.
• Prescrizione di antibiotici sul territorio italiano in
bambini inversamente correlata alla latitudine e al
reddito medio della popolazione residente
• spesso prescrizione dell’antibiotico INAPPROPRIATA
ovverosia, secondo WHO che non sia “la
somministrazione del farmaco indicato per la
patologia, alla giusta dose, per una appropriata via
di somministrazione, per la giusta durata”.
Impiego “generoso”degli antibiotici
cause
• Difficoltà di distinguere le infezioni virali
dalle batteriche con il solo esame clinico
• Scarsa disponibilità di tests per una
diagnosi microbiologica rapida
• Pressioni dei genitori sul pediatra di
famiglia
• Timore del pediatra di ripercussioni
medico legali
• Scarsa adesione alle linee guida da parte
dei medici curanti
Principali errori prescrittivi
• Impiego di antibiotici per patologie di
natura non batterica
• Impiego di antibiotici a largo spettro per
infezioni dove sono raccomandati antimicrobici a spettro ristretto
• Uso inopportuno di associazioni di
antibiotici
• Errori nella posologia totale giornaliera,
nella numero di dosi/die e nella durata
della terapia antibiotica
Confronto della prescrizione ambulatoriale degli antibiotici sistemici a bambini e
adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni, in Danimarca, Italia, Germania, Paesi
Bassi e Regno Unito da gennaio 2005 a dicembre 2008. i soggetti sono stati
suddivisi nei seguenti gruppi di età: ≤ 4; 5-9; 10-14 e 15-18 anni.
L'utilizzo di antibiotici sistemici (Anatomical Therapeutic Chemical –ATC- Codice:
J01) è stato misurato come tasso di prescrizione annuale (rapporto tra il numero
di prescrizioni e 1.000 anni-persona).
Risultati
•
–
–
–
–
Emilia Romagna : 957 prescrizioni per 1000
anni-persona
Germania: 561
Regno Unito: 555
Danimarca: 481
Paesi Bassi: 294
Emilia Romagna più di tre volte superiori a
quelli dei Paesi Bassi
•
Cefalosporine di II° e III° generazione
– Prescrizione molto bassa in Danimarca ed
Olanda (0,1%)
– Prescrizione elevata In Italia (31,38%) e
Germania (23,6%)
•
macrolidi :
– Italia: 20,7%
– Germania: 20,3%
– Paesi Bassi: 16,0% 12,5% nel Regno Unito:
12,5%
– Danimarca: 13,5%
– 13,5%
tasso di prescrizione annuale (2008):
–
•
•
Fascia di età: 0-4 anni
In tutti i Paesi analizzati
principale sottogruppo di antibiotici
sistemici prescritti:
– Penicilline ad ampio spettro
– in tutti i paesi analizzati, tranne la
Danimarca
– Germania: 23,8%
– Italia: 57,4% in Italia
Elevata prescrizione di antibiotici
ambulatori pediatrici in Italia:
negli
– Scarsa consapevolezza della resistenza
agli antibiotici e dell’inadeguatezza degli
antibiotici nel trattamento delle infezioni
virali tra i pazienti italiani.
– i pediatri italiani dichiarano che molto
spesso i genitori di bambini con infezioni
del tratto respiratorio, aspettano di
ricevere una prescrizione antibiotica.
Valutazione delle prescrizioni antibiotiche in una giornata di ricovero [1-day point-prevalence survey
(PPS)] in 61 reparti di 7 centri ospedalieri italiani dal mese di ottobre 2012 al mese di dicembre 2012 in
una popolazione di 899 pazienti (248 neonati e 651 bambini)
Risultati:
Neonati: 62.8% ricevevano antibiotici per profilassi ; 37.2% per infezione.
Antibiotici maggiormente prescritti: penicilline ed aminoglicosidi.
Bambini: 64.4% ricevevano antibiotici per infezione ; 35.5% per profilassi.
Cefalosporine di III° generazione e penicilline più inibitori : antibiotici più utilizzati.
Principali patologie per cui era prescritto l’antibiotico :
Neonati: sepsi
Bambini: infezioni basse vie respiratorie, febbre, neutropenia febbrile in pazienti oncologici
Infezioni basse vie respiratorie:, 43.3% cefalosporine di III° generazione, 26,9% macrolidi, 16,4% chinolonici (16.4%) , carbapenemici (14.9%)
and 50.1% dei casi ricevevano più di un antibiotico
Neutopenia febbrile in pz oncologici:penicilline più inhibitori (47.8%), carbapenemici (34.8%), aminoglicosidi (26.1%) e glicopeptidi(26.1%).
60.9% dei pazienti trattati con terapia combinata.
Eccessivo uso di cefalosporine di III° generazione anche nel trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie non
complicate
Eccessivo uso di carbapenemici e chinolonici anche in infezioni comunitarie (carbapenemici 53,1%; chinolonici 44%) o
come trattamento empirico (carbapenemici 62,5% ; chinolonici: 63%)
Uso inappriopiato degli antibiotici
conseguenze
Emergenza di patogeni multiresistenti:
– Prolungamento della degenza
– Aumento della mortalità dei pazienti
– Incremento della spesa sanitaria
– Necessità di utilizzare antibiotici attivi sui
patogeni MDR, approvati per la popolazione
adulta ma non tutti registrati in età pediatrica
– Uso di farmaci “off label”
– Incremento delle infezioni da C. difficile anche in
ambito pediatrico
Aumento della probabilità d’insorgenza di effetti
collaterali
Antibioticoresistenza in Italia
• tra le più elevate in Europa e quasi sempre al di
sopra della media europea
• quadriennio 2010-2013:
– trend prevalentemente in aumento nelle
specie Gram-negative
– fluorochinoloni, cefalosporine di terza
generazione e aminoglicosidi in E. coli, K.
Pneumoniae;
– piparacillina+tazobactam,ceftazidime,
aminoglicosidi in pseudomonas
• Drammatico aumento della resistenza ai
carbapenemici in K. pneumoniae :
– Aumento da meno dell’1% delle Klebsielle
resistenti nel 2008 al 34% nel 2013.
25-50%
Antibioticoresistenza 2
• I dati di resistenza per i patogeni Gram positivi
tendenzialmente stabili, ma sempre elevati:
• in S.pneumoniae la non sensibilità alla
penicillina è del 14% del 2013, mentre la resistenza ai macrolidi del 25% .
• in S.aureus la resistenza alla meticillina (36%
nel 2013) è sostanzialmente stabile.
• i livelli di resistenza sono più alti al Centro e al
Sud rispetto al Nord Italia, dato strettamente in
relazione con il maggior consumo di antibiotici
registrato in queste aree geografiche.
In ambito pediatrico
fenomeno dell’antibiotico-resistenza inizialmente limitato all’ambiente ospedaliero ed ai pazienti con patologie
croniche, negli ultimi anni esteso anche i
bambini con infezioni acquisite in
comunità
Stafilococcus aureus
• Infezioni della cute, tessuti molli; polmoniti; sepsi
• EARS-Net 2014 :prevalenza di MRSA superiore al
25% in 7 paesi, tra cui l’Italia.
• CA-MRSA: ceppi di stafilococco aureo meticillino
resistenti isolati in ambito comunitario
– Produttori di leucocidina di Panton Valentine : azione litica
sui leucociti con gravi lesioni a livello degli epiteli
associata a polmonite necrotizzante severa nei bambini
• nelle infezioni da S.aureus MRSA :
–
–
–
–
Teicoplanina registrata per l’uso pediatrico in Italia
Vancomicina registrata per l’uso pediatrico in Italia
Daptomcina non registrata per l’uso pediatrico in Italia
Linezolid non registrata per l’uso in età pediatrica in Italia
S. pneumoniae:
• otiti, polmoniti, meningiti
Penicillinoresistenza: 15%
Alterazione di una o più penicillin-binding proteins (PBP) che causa una diminuita
affinità per le molecole di penicillina.
Processo graduale con diretta correlazione tra il numero di mutazioni ed il livello di
penicillino-resistenza ( sensibile- intermedio-resistente) che può essere superato,
nelle otiti e polmoniti dall’impiego di dosi più elevate di amoxicillina (80-90
mg/kg/die)
Resistenza ai macrolidi: 25%
I macrolidi agiscono legandosi alla subunità ribosomiale 50S che porta all’inibizione
della sintesi proteica; l’acquisizione da parte dello pneumococco di mutazioni nei
geni mef o erm che impediscono il legame del macrolide alla subunità ribosomiale
conferisce una resistenza assoluta nei confronti di questa classe di antibiotici allo
pneumococco.
Tale resistenza non è superabile dall’aumento della posologia dell’antibiotico.
Non sucettibilità a penicillina: 14,8%
• Tubercolosi (TB) una delle 10 cause di morte nel mondo
• Nel 2015, 10.4 milioni di persone si è ammalata di TB and 1.8
milioni sono morti.
• Nel 2015, 1 milione di bambini affetti da TB and 170 000 deceduti
(esclusi i bambini HIV infetti).
• Nel 2015, 480 000 persone affette da TB MDR
TB MDR :
Antibiotici utilizzati nel trattamento della
tubercolosi MDR nell’adulto, quali il linezolid
ed i chinolonici non sono registrati per l’uso
pediatrico
Antibiotici contro i germi MDR ed impiego in età pediatrica
• Registrazione effettuata solo per
l’impiego nel soggetto adulto, per il
quale esistono adeguati studi di
farmacocinetica e farmacodinamica
• Complessità degli studi di farmacocinetica e farmacodinamica in età
pediatrica per le profonde differenze
nella funzionalità dei vari organi ed
apparati e quindi della cinetica dei
farmaci nelle diverse fasi di sviluppo
• Bambino non è “target commerciale”
ideale (bambini relativamente pochi
rispetto agli adulti ed anziani)
antibiotici “off label”
• Difficoltà di utilizzo di molti antibiotici in
pediatria per la mancata registrazione ufficiale
• uso “off label” al di fuori delle regole restrittive
imposte dall’autorità regolatorie
• Assunzione di responsabilità da parte del medico
• Consenso informato dei genitori
• Autorizzazione commissione farmaci dell’ospedale
• Rischio di errori posologici
• Conseguente mancato effetto terapeutico
• Aumentata probabilità di insorgenza di eventi
avversi
• Auspicabile avvio di un maggior numero di
sperimentazioni controllate rivolte al bambino
linezolid
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•
Capostipite
della
famiglia
degli
oxadolinononi
Spettro d’azione:
GRAM positivi aerobi ed anaerobi
S. aureus, S epidermidis, S haemoliticus
anche meticillino e vancomicina resistenti
S pneumoniae anche penicillinoresistenti
E. faecalis, faecium vancomicina resistente
M.tubercolosis (ceppi multiresistenti)
e
micobatteri atipici (MAC, M xenopi,
gordonae)
Azione batteriostatica
Buona distribuzione tessutale soprattutto
ossea, polmonare e meningea
Biodisponibilità equivalente
dopo la
somministrazione orale o endovenosa
•
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•
•
Approvato da FDA per l’uso pediatrico nel
2002
Indicazioni:
Polmonite acquisite in ospedale ed in
comunità da MRSA ePRSP
infezioni
enterococciche
vancomicinoresistenti,
Infezioni complicate della cute e dei
tessuti molli causate da MRSA
Nella maggior parte dei paesi europei
Italia compresa : off label nella
popolazione pediatrica
10 mg/kg 3 volte al giorno nei pazienti da
0-10 anni
10 mg/kg ogni 12 ore nei pazienti di
età>10 anni
Disturbi gastrointestinali
mielotossicità
Daptomicina
•
•
•
•
Lipopeptide
Spettro d’azione:
– Gram positivi
– Stafilococchi meticillino e glicopeptide resistenti
– Enterococchi
vancomicinoresistenti
– Pneumococchi
penicillinoresistenti
Rapida attività battericida
Propietà immunomodulatorie:
– Soppressione dell’espressione di
citochine dopo la stimolazione del
sistema immune dell’ospite
patogeno-mediata
•
•
•
•
Interazione con il surfactante polmonare che inibisce attività antibatterica e riduce efficacia nel
trattamento delle polmoniti
effetti collaterali:
– Elevazione del CPK
Posologia:
– Nell’adulto:
– 4-6 mg/kg ev in monosomministrazione
giornaliera
– Nel bambino:
– 4-6 mg/kg nei bambini di età > 12 aa
– 7 mg/kg nei bambini di età 7-11 aa
– 8-10 mg/kg nei bambini di età 2-6aa
– nei neonati e nei bambini più piccoli : ancora
non stabilito
Sicurezza e tollerabilità nei bambini non ancora
ben definita
Chinolonici
Ampio spettro d’azione:
–
cocchi GRAM+
–
batteri GRAM-
–
anaerobi, clamidie e micoplasmi
– Micobatteri: M. tuberculosis, M.avium,
M. fortuitum, M.kansaii
Attività battericida
Elevata penetrazione tessutale e cellulare
Buona biodisonibilità orale
Impiego licenziato nella popolazione adulta
in molteplici infezioni batteriche compresi i
casi di TB MDR
Effetti collaterali: artropatie, tendiniti e
rotture tendinee, allungamento del tratto
QT, disturbi neurologici
Dati contoversi in letteratura su tossicità dei
chinoloni sulle cartilagini di accrescimento e
le articolazioni nel bambino
• Impiego «off label» per la maggior
parte dei chinoloni in età pediatrica
– FDA (US Food and Drugs
administrtion):
– ciprofloxacina indicata in:
– inalazione da antrace
– Infezioni urinarie complicate,
pielonefriti
– Levofloxacina indicata in:
– Inalazione da antrace
– EMA (european Medicines
Agency)
– Ciprofloxacina indicata in:
– Broncopolmoniti da P. aeruginosa
in FC
– Infezioni vie urinarie complicate e
pielonefriti
– Inalazione di antrace (profilassi
postesposizione e terapia)
International Journal of Antimicrobial Agents 45 (2015) 341–346
Nice guideline 18 august 2015
L’utilizzo giudizioso della terapia antibiotica in età evolutiva
Consensus Conference della Pediatria delle Cure Primarie 2016 FIMP
• Documento di facile fruibilità per il Pediatra di Famiglia realizzato attraverso la
revisione delle maggiori evidenze in tema di prescrizione antibiotica in età
evolutiva contenute nelle più autorevoli e validate LG nazionali e internazionali in
collaborazione con esperti di settore nell’ambito della epidemiologia, della
farmacologia e della metodologia della ricerca clinica,
Destinatari:
Pediatri di Famiglia operanti sul territorio nazionale italiano.
Setting di riferimento:
studio del Pediatra di Famiglia su tutto il territorio nazionale.
Popolazione di riferimento:
popolazione pediatrica di età compresa fra 1 mese e 16 anni.
Sono esclusi:
• i bambini di età < 1 mese, in quanto i percorsi clinici e assistenziali sono
specifici in questa età, particolarmente a rischio per infezioni a decorso
grave e per il trattamento delle quali è spesso indicato il ricovero
ospedaliero;
• i bambini affetti da patologie croniche di seguito elencate:
immunodeficienze congenite od acquisite, neoplasie, fibrosi cistica, asma,
insufficienza renale, patologie sindromiche o malformative complesse.
Le infezioni delle vie respiratorie 1
•
•
•
•
motivo più frequente di consultazione nell’ambito
delle cure primarie.
infezioni generalmente autolimitate e
prevalentemente di origine virale.
causa principale di prescrizione di terapia antibiotica
in età pediatrica.
fonte di disagio e apprensione per le famiglie.
Le infezioni delle vie respiratorie 2
Otite media acuta 1
Otite media acuta 2
•
Faringotonsillite streptococcica
•
•
•
•
•
Gli score clinici sono utili per la diagnosi?
processo infiammatorio che coinvolge faringe, tonsille e
rinofaringe.
numero delle visite mediche dovuto a faringotonsillite :tra il
5 e il 15% di tutte le visite ambulatoriali
eziologia è prevalentemente virale
Streptococco beta emolitico di gruppo A :circa il 30% dei casi,
altri Streptococchi beta emolitici (gruppo C o G) ,
Mycoplasma pneumoniae e Clamidie.
causa principale di prescrizione di antibiotici in ambito delle
cure primarie
circa il 75% delle faringotonsilliti trattate con antibiotico in
modo inappropriato sia in riferimento all’eziologia, sia per il
mancato rispetto degli altri criteri (tempo, scelta
dell’antibiotico o via di somministrazione).
Antibioticoterapia
Costa G. et al. Antibiotici in pediatria: un progetto per promuovere l’alleanza terapeutica con i genitori. Quaderni
acp www.quaderniacp.it 2 [2016]
Costa G. et al. Antibiotici in pediatria: un progetto per promuovere l’alleanza terapeutica con i genitori. Quaderni
acp www.quaderniacp.it 2 [2016]
Antibioticoterapia in età pediatrica
Problematiche
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Uso inappropiato degli antibiotici
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–
–
–
–
–
Cause:
incertezza diagnositica
Scarsa applicazione delle linee guida
Adeguamento alle aspettative dei genitori
Medicina difensiva
Conseguenze:
Incremento dell’antibioticoresistenza
Aumento della spesa sanitaria
Maggiore probabilità d’incidenza di effetti collaterali
–
Italia tra le nazioni a maggior consumo di antibiotici per
via sistemica e con maggior proporzione di isolati
batterici resistenti agli antibiotici, inclusi i multiresistenti
–
Diffusione di infezioni da MDR inizialmente confinate in
ambito ospedaliero anche fra i bambini con infezioni
acquisite in comunità
–
Maggior parte degli antibiotici indicati nelle infezioni da
MDR non registrati per l’età pediatrica
–
Impiego di antibiotici «off label»
Soluzioni
•
Antimicrobial stewardship
–
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–
–
–
–
Team multidisciplinare specificatamente destinato
alla gestione della terapia antinfettiva
Rieducazione/formazione dei medici
Messa a punto di protocolli basati su revisione
delle linee guida nazionali ed internazionali di
facile fruibilità per il pediatra curante
Atteggiamento più attendista e meno aggressivo
rispetto al passato sull’uso immediato degli
antibiotici (atteggiamento di vigile attesa indicato
dalle LG nella terapia dell’OMA in alcune condizioni
particolari)
Campagne di informazione e di educazione rivolte
ai genitori
Conoscenza dei patterns locali di antibioticoresistenza
Superamento dell’uso di antibiotici off label in
pediatria con l’avvio di un maggior numero di
sperimentazioni cliniche controllate rivolte ai
bambini
Alleanza terapeutica
Tra pediatra e
genitore
Rapporto fondato su
fiducia e
comunicazione
Grazie dell’attenzione
