[Numero 7 - Articolo 4. Ottobre 2006] Limiti e valore

[Numero 7 - Articolo 4. Ottobre 2006] Limiti e valore
prognostico delle formule per stimare la funzione renale in
pazienti con scompenso cardiaco cronico e disfunzione
sistolica
Titolo originale: “Drawbacks and Prognostic Value of Formulas Estimating Renal Function in Patients
With Chronic Heart Failure and Systolic Dysfunction."
Autori: Tom D.J. Smilde, MD, PhD; Dirk J. van Veldhuisen, MD, PhD; Gerjan Navis, MD, PhD; Adriaan
A. Voors, MD, PhD; Hans L. Hillege, MD, PhD
Rivista e Riferimenti di pubblicazione: Circulation. 2006;114:1572-1580
Recensione a cura di: Gaetano D'Ambrosio, Area Cardiovascolare SIMG
Indirizzo dell'articolo: http://circ.ahajournals.org/cgi/content/abstract/114/15/1572
Razionale
E’ noto che il deterioramento della funzione renale rappresenta un importante indice
prognostico cardiovascolare e che ciò é dimostrato anche nei pazienti con insufficienza cardiaca
cronica. La valutazione rigorosa della funzione renale richiederebbe la misura della velocità di
filtrazione glomerulare (VFG) mediante la determinazione della clearance renale di particolari
marcatori quali l’inulina e il 125I-iotalamato, procedura complessa, costosa e non proponibile
in un contesto clinico routinario. In alternativa la valutazione della clearance della creatinina
(CC) è sicuramente fattibile nella pratica quotidiana ma richiede la determinazione della diuresi
delle 24 ore, operazione relativamente fastidiosa per il paziente e potenziale fonte di errore
nella determinazione del volume urinario. Per questo motivo è stato proposto di stimare la VFG
mediante equazioni che correggono il valore della creatininemia tenendo conto dei dati
antropometrici in modo da compensare l’effetto che una differente massa muscolare può
determinare sulla produzione endogena della creatinina. Gli strumenti comunemente adoperati
(definizioni in calce) sono la formula di Cockcroft-Gault (CG) e la formula “Modification of Diet
in Renal Disease” nella sua versione normale (MDRD) e semplificata (MDRDs).
Queste formule sono state ampiamente validate in popolazioni di soggetti con vario grado di
insufficienza renale cronica. Mancano, però, studi di validazione in specifiche condizioni
patologiche ed in particolare nei pazienti con scompenso cardiaco cronico, condizione nella
quale diversi fattori fisiopatologici (alterazioni della emodinamica renale, effetto dei farmaci
attivi sul sistema renina-angiotensina, sodio-ritenzione, riduzione della massa muscolare
dovuta alla inattività) potrebbero compromettere la validità della stima.
Metodi
Sono stati arruolati pazienti ambulatoriali con diagnosi di scompenso cardiaco cronico (FE <
45%), stabili clinicamente e con terapia stabilizzata da almeno 1 mese, con un ampio range di
severità della malattia. I pazienti sono stati sottoposti a determinazione della VFG mediante
valutazione della clearance renale del 125I-iotalamato e, subito dopo, alla valutazione della
clearance della creatinina mediante raccolta delle urine delle 24 ore e determinazione dei
parametri ematici necessari per l’applicazione delle formule CG e MDRD. I pazienti sono stati
seguiti per 12 mesi allo scopo di determinare il valore prognostico della stima della VFG
avendo come riferimento l’end-point combinato costituito da: decesso, trapianto cardiaco,
evento cardiovascolare maggiore (infarto miocardico o angioplastica primaria), prima
ospedalizzazione per scompenso cardiaco. Per valutare l’affidabilità delle stime della VFG
ottenute mediante la determinazione della CC e l’applicazione delle formule CG e MDRD, tali
valori sono stati confrontati con il gold standard rappresentato dalla clearance del 125Iiotalamato mediante una complessa tecnica statistica che ha consentito di determinare, per
ciascuna metodica, precisione, accuratezza ed errore sistematico.
Risultati
I risultati si riferiscono a 110 pazienti (età 57±11.7 anni, 76% di sesso maschile) con
scompenso cardiaco di severità variabile dalla I alla IV classe NYHA. Tutti i pazienti erano in
terapia con un inibitore del sistema renina-angiotensina. Tutte le metodiche utilizzate (CG,
MDRD e CC) hanno dimostrato di sottostimare complessivamente la funzione renale. In realtà,
è stata evidenziata una significativa sottostima per valori di funzione renale poco compromessa
(VFG > 65 ml/min) mentre in presenza di insufficienza renale severa (CFG < 35 ml/min) si è
riscontrata una tendenza alla sovrastima. La formula di CG e la valutazione della CC sono
risultate dotate di maggiore accuratezza, la formula MDRD è risultata più precisa ma anche
gravata dal più ampio errore sistematico. I migliori risultati, per tutte le formule, si sono
ottenuti nei pazienti con scompenso cardiaco più severo (classi NYHA III e IV). Nel corso del
follow-up 17 pazienti hanno presentato un evento. La valutazione della VFG si è rivelata un
indice prognostico molto valido. Altrettanto validi predittori si sono rivelati i valori ottenuti con
la formula MDRD, anche nella versione semplificata, mentre la formula di CG ha mostrato una
performance significativamente peggiore.
Conclusioni
Gli autori concludono che, sebbene tendano a sottostimare il reale valore della VFG, le formule
rappresentano una valida alternativa alla valutazione della CC. Esse appaiono particolarmente
accurate nei pazienti con funzione cardiaca più compromessa. La formula MDRD è preferibile
nella pratica clinica perché più precisa e dotata del migliore potere predittivo nei confronti degli
eventi cardiovascolari. La sua versione semplificata è leggermente meno accurata ma richiede
meno parametri e per questo è da preferire.
Rilevanza per la Medicina Generale
La recente consensus conference sul “percorso assistenziale del paziente con scompenso
cardiaco” ha ribadito il ruolo del Medico di Medicina Generale nel follow-up del paziente con
scompenso cardiaco cronico. La valutazione periodica deve comprendere anche lo studio della
funzione renale che rappresenta un importante indice prognostico e può essere agevolmente
effettuata mediante le formule CG e/o MDRD che richiedono l’utilizzo di pochi dati
antropometrici e di parametri laboratoristici routinari. Questo studio fornisce al Medico di
Medicina Generale importanti indicazioni pratiche. In particolare, evidenza come in presenza di
valori molto bassi di filtrato glomerulare una severa compromissione della funzione renale
possa essere sottostimata. Al contrario, le soglie di 60 ml/min e 30 ml/min, spesso utilizzate
per definire eventuali adeguamenti posologici di terapie farmacologiche, ricadono in un range
di valori per le quali le formule risultano sufficientemente accurate. Infine, è bene ricordare che
la tendenza a sottostimare una funzione renale buona e a sovrastimare una funzione renale
compromessa può indurre a non riconoscere il progressivo deterioramento della funzione
renale che spesso accompagna il peggioramento dello scompenso cardiaco.
Limiti dello Studio
Gli autori riconoscono come limiti dello studio, l’aver valutato pazienti in trattamento con
farmaci attivi sul sistema renina-angiotensina, il non aver considerato pazienti con scompenso
cardiaco e funzione ventricolare sinistra conservata, l’aver studiato esclusivamente soggetti di
razza bianca. L’inibizione del sistema renina-angiotensina ha un effetto sulla funzione renale
dei pazienti con scompenso cardiaco tuttora controverso. In ogni caso essa è considerata una
terapia imprescindibile in tutte le fasi dello scompenso per cui aver valutato soltanto pazienti
trattati rende i risultati dello studio più facilmente applicabili nella pratica quotidiana. Più
rilevanti appaiono le problematiche connesse con la limitata numerosità (17 eventi su 110
soggetti) considerata per valutare il valore prognostico delle varie metodiche nei confronti degli
eventi cardiovascolari. Da tale valutazione discende in larga misura la dichiarata inferiorità
della formula di CG rispetto alla MDRD. In effetti, la differenza riscontrata è qualitativamente
importante, come dimostrato dalla significatività statistica, ma è difficile valutare se è anche
sufficientemente ampia da assumere rilevanza clinica.
Considerazioni del revisore
Lo studio è molto interessante perché ci fornisce utili informazioni per adoperare correttamente
le formule che stimano la funzione renale nelle particolari condizioni fisiopatologiche e cliniche
rapresentate dal paziente con scompenso cardiaco cronico. Tuttavia, l’osservazione della
pratica quotidiana e l’analisi dei dati contenuti nel database di Health Search ci rivelano
impietosamente quanto queste formule siano sottoutilizzate essendo il dosaggio assoluto della
creatinina lo strumento più comunemente impiegato per valutare la funzione renale nella
maggior parte dei pazienti. Un ulteriore merito di questo lavoro è, dunque, quello di aver
richiamato ancora una volta l’attenzione sul dato tanto incontrovertibile quanto spesso ignorato
che la creatininemia da sola è un indice poco affidabile della funzione renale. La stima del
filtrato glomerulare mediante le formule CG e/o MDRD è, invece, preferibile perché
decisamente più accurata e facilmente utilizzabile nella pratica, anche se è necessario tener
conto di alcune specificità che derivano dalla particolare condizione clinica esaminata.
Formula di Cockcroft-Gault
CG (mL/min) = [(140-età)x(peso)]/72 x creatinina (uomo)
Nella donna il valore va moltiplicato per 0.85
Correzione per la superficie corporea (SC) = CG x (1.73/SC) (mL/min per 1.73 m2)
Formula MDRD MDRD
(mL/min per 1.73 m2) = 170 x (creatinina)-0.999 x (età)-0.176 x(urea sierica)-0.170 x
(albumina sierica)-0.318
Nella donna il valore risultante va moltiplicato per 0.76
Nell’uomo di colore il valore risultante va moltiplicato per 1.180
Nella donna di colore il valore risultante va moltiplicato per entrambi i coefficienti (x 0.76 x
1.180)
Formula MDRD semplificata
MDRDa (mL/min per 1.73 m2) = 186.3 x (creatinina)-1.154 x (età) -0.203
Nella donna il valore risultante va moltiplicato per 0.742
Nell’uomo di colore il valore risultante va moltiplicato per 1.212
Nella donna di colore il valore risultante va moltiplicato per entrambi i coefficienti (x 0. 742 x
1.212