Integrazione tra ricerca genetica e neuroscientifica

XXV Anniversario
IRCCS E. Medea
La salute del bambino tra genetica e
neuroscienze
L’integrazione delle neuroscienze e della genetica quale
nuova prospettiva in campo riabilititativo
Prof Nereo Bresolin
Bosisio Parini, 11 Dicembre 2010
“Chi opera nel campo scientifico e clinico non deve mai
dimenticare che lo scienziato e la scienza o sono a servizio
dell’uomo e della vita o non hanno senso”
Prof. Giorgio Moretti
Alla fine degli anni ’70 Zaira Spreafico e Moretti iniziarono a delineare il
grande disegno dell’Istituto Scientifico. Ancora una volta unirono i loro
sforzi per realizzarlo, ciascuno mettendo a disposizione le sue specifiche
capacità: Zaira quelle manageriali, Moretti quelle tecniche e scientifiche.
Con tenacia e determinazione hanno portato avanti il progetto,
superando notevoli difficoltà di ogni tipo, fino al suo compimento nel
1985, quando venne riconosciuto l’IRCCS E. Medea.
Di Moretti, Zaira era solita dire:
«Lui è una delle mie migliori “piccole apostole”! ».
NEUROIMAGING
NEUROIMAGING, CLINICA
E GENETICA
DIAGNOSTICA
RIABILITAZIONE
OUTCOME
riabilitativo
NMR FUNZIONALE
10 Linee di Ricerca - IRCCS E. MEDEA
•
NEUROPATOLOGIA
•
RIABILITAZIONE NEUROMOTORIA E NEUROPSICOLOGIA FUNZIONALE
•
PSICOPATOLOGIA DELLO SVILUPPO, LINGUAGGIO E DELL’APPRENDIMENTO
•
NEUROFISIOPATOLOGIA
•
NEUROBIOLOGIA
•
BIOINGEGNERIA
•
BIOINFORMATICA
•
ORGANIZZAZIONE DEI SERVIZI SANITARI
•
BIOETICA
•
NEUROIMAGING
NEUROPATOLOGIA
LIVING WITH ONE HEMISPHERE:
A LARGE PORENCEPHALIC CYST
NEJM, 2009, 361(16):1584
LISSENCEFALIA:NMR 1993
Malformation of the Cortical Development-MCD
Doppia corteccia-NMR
NMR ha permesso
di evidenziare anche
minime
malformazioni
tipiche di queste
forme di MCD
migliorando la
diagnosi
GENETICA E NEUROIMAGING
Child
DCX
Mutation
Mother
NMR e GENETICA
DIAGNOSI
Sono sempre sufficienti ?
Sindrome di Joubert
Segni neurologici tipici:
Ipotonia che evolve in atassia
Ritardo di sviluppo psicomotorio
Segno neuroradiologico tipico:
Segno del dente molare (MTS)
SEGNO DEL DENTE MOLARE - MTS
1.
2. Fossa interpeduncolare
infossata
Sezione mediana sagittale
3.
Normale
Sezione assiale
Ipoplasia verme
cerebellare
MTS
Peduncoli cerebellari
superiore spessi e allungati
e orizzontalizzati
Joubert syndrome related disorders
Cervelletto
Altre anomalie SNC
Difetti della
linea mediana
Fibrosi epatica
Cardiopatie
JOUBERT ISOLATA
Polidattilia
ipotonia, atassia, RPM, aprassia
oculomotoria, anomalie del
respiro
JOUBERT CON
NEFROPATIA
NEFRONOFTISI
(NPH)
Displasia cistica renale
rene
JOUBERT CON
RETINOPATIA
JOUBERT CON
INTERESSAMENTO
CEREBELLO
OCULO
RENALE
AMAUROSI
CONGENITA
DI LEBER
(LCA)
Retinopatie
non specifiche
Coloboma corioretinico
occhio
Loci coinvolti nelle JSRD (OMIM settembre 2009):
JBTS1 9q34
gene INPP5E
JBTS2 11p12-q13
?
JBTS3 6q23
gene AHI1
JBTS4 2q13
gene NPHP1
JBTS5 12q21.32
gene CEP290 (NPHP6)
JBTS6 8q21
gene TMEM67/MKS3
JBTS7 16q12.2
gene RPGLIP1L
JBTS8 3p12.3-q12.3 gene ARL13B
JBTS9 4p15
gene CC2D2A
Ipoplasia ponto cerebellare-PCH
Ipoplasia emisferi
cerebellari e verme
Ridotta mielinizzazione
cerebellare
Ipoplasia del ponte
Microcefalia, grave compromissione motoria e cognitiva, discinesia
extrapiramidale, epilessia, regressione nello sviluppo psicomotorio
PCH e Sindrome di Joubert
Diagnosi
CLINICA
NEURORADIOLOGIA
Quadri clinici
discriminanti tra le
varie forme
PCH1-6
Quadri
neuroradiologici
simili tra le varie
forme
GENETICA
geni diversi associati
Progetto di studio NMR:
trattografia e spettroscopia in forme geneticamente definite per
identificare elementi diagnostici specifici delle varie forme
PARAPARESI SPASTICHE EREDITARIE
Diagnosi
CLINICA
NEURORADIOLOGIA
GENETICA
Forme pure
Forme complicate
48 loci distinti
Eta’ d’esordio
18 geni noti
Volumetria, trattografia, spettroscopia
sulle forme molecolarmente definite per
identificare elementi distintivi tra le varie forme
e facilitare la diagnosi
Neurolesioni acquisite
Tumori
Patologie ortopediche infantili
Paralisi Cerebrali Infantili (PCI)
Patologie Neuromuscolari
Riabilitazione Neuromotoria e
Neuropsicologia Funzionale
BioIngegneria ed analisi strumentale
Stato Vegetativo
Robotica
Neuroplasticità
Gait Analysis
Interfaccia cervello-macchina
Brain Computer Interface
Nuove strategie terapeutiche
farmacologiche e cellulo mediate
fRM e outcome dello stato vegetativo
• Trauma cranico da incidente
stradale l’8 settembre 2008
• A gennaio 09 il bambino
presenta ancora un quadro
clinico di SV, nessuna risposta
motoria a stimoli uditivi e tattili.
• Esegue una fRM che evidenzia
un’attivazione delle aree
corticali su stimoli visivi,
uditivi, tattili
AUDITORY STIMULATION
TACTILE STIMULATION RIGHT HAND
VISUAL STIMULATION-Emotional response
fRM e outcome dello stato vegetativo
AUDITORY STIMULATION
A febbraio 2009 il bambino
inizia a migliorare.
Il 1 agosto 2009 presenta:
- tetraparesi medio grave
(cammina con carrello),
- anartria
- ha un livello cognitivo ai limiti
inferiore di norma, con una
buona capacità comunicativa
attraverso tabella alfabetica
TACTILE STIMULATION RIGHT HAND
VISUAL STIMULATION: Emotional response
…e interminati spazi di la’ da quella, e sovraumani silenzi e
profondissima quiete, io nel pensier mi fingo...
Giacomo Leopardi
fNMR nella diagnosi e nella prognosi?
PNAS July 5, 2005 vol.
102 no. 27 9673–9678
PNAS 2008, vol. 105 no.
10: 4028–4032
Ataluren (DMD)
Olexosime (SMA/ALS)
New Drug Approaches
Dexpramipexole
(ALS)
Phosphorothioate
Oligonucleotides
(ALS, SMA, DMD)
Read through premature stop codon
PTC124 (Ataluren)
Drug for Mitochondrial transition
permeability pore:
Trophos-olexosime (ALS, SMA);
Dexpramipexole (ALS)
DMD: molecular analysis
Reading frame
Dystrophin
Exon-skipping
Phosphorodiamidate morpholino
oligonucleotides (PMOs)
(AVI-4658; AVI-Biopharma)
Phosphorothioate
oligonucleotides
(PRO051
Prosensa)
First human trial: IM injection
of PRO051 in 4 DMD patients
In vitro prescreening
PRO051/GSK2402968 thus specifically induces exon 51
skipping in the DMD gene
A phase III, randomised, double blind, placebo-controlled
clinical study in ambulant DMD will start soon
Subcutaneous injections 1/weekly
Benchaouir R. et al., Cell
Stem Cell
Isolation of CD133+ stem cells from GRMD dogs
muscle tissues
Engineering of CD133+ cells isolated from
GRMD muscle biopsies
GRMD infusion with autologous
CD133+ muscle-derived stem cells
Succlavia arteries
Multi-arterial injection
Femoral arteries
Muscle biopsies of GRMD treated dogs
(12 months post-injection)
Neurospheres
Isolate SVZ
Dissociate
SVZ
EGF/FGF-2
MATURE CELLS
SELF-RENEWAL
Neurons
EGF/FGF-2
Astrocytes
Oligodendrocytes
Phase I trial (safety trial) of spinal cord derived stem cells for
patients with ALS
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Sponsor: Neuralstem, Inc.;
Center: Emory ALS center (Emory University in Atlanta), Prof. J. Glass.
FDA approved in September
five-to-ten stem cell injections in the lumbar area
Study duration: 24 months
Trated up to now 5 patients: 3 unilateral (Group 1A), 2 bilateral (Group 2A): severe
disease
Netx Group B: difficulty walking, but able to walk without the assistance of another
person and have good breathing function
Eligibility Criteria Group B
1) Confirmed diagnosis of ALS by a neurologist
2) Vital capacity greater than 60% of predicted value seated; greater than 50% measured flat on your back
3) Difficulty walking due to ALS
4) Lack of complicating medical conditions
5) Live in geographic proximity to Emory University Hospital
6) Ability to communicate vocally or with low-tech tools (writing or letter board).
•
Updated 16 August 2010
Geron’s Phase I Clinical Trial in
Spinal Cord Injury
- Human stem cell (hESC)-derived oligodendrocyte progenitor cells
- To assess the safety and tolerability of GRNOPC1 in patients with thoracic spinal
cord injuries
- Participants in the study must be newly injured and receive GRNOPC1 within 14
days of the injury
1- Create patient and disease-specific stem cell lines (ALS-SMA)
2- Generate NSC, neurons, motor neurons, and other relevant
neuroectodermal cell populations
iPS
iPS purified motoneurons were
used for transplantation into the
spinal cords of 1-day-old SMA
mice (10,000 cells/1 ul x two
horns -tot: 20.000- for cervical
C4–C5 and -tot: 20.000- for
lumbar L1/L2 spinal cords
Treated
mouse
Motor neurons
SMA 7 mouse (SMA)
GFP
NeuN
Merge
Corti et al.,2010
IRCCS E. Medea
Dip. Scienze Neurologiche,
Univ. degli studi di Milano