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LIPOCORSYL 40
NOME
Lipocorsyl 10mg
Lipocorsyl 40mg
COMPOSIZIONE
Una compressa contiene:
Principio attivo: 10 mg di Simvastatina
Una compressa contiene:
Principio attivo: 40 mg di Simvastatina
FORMA FARMACEUTICA
Compresse
FARMACOLOGIA-TOSSICOLOGIA-FARMACOCINETICA
Farmacologia
Lipocorsyl e' un farmaco che determina l'abbassamento del tasso del colesterolo ed e' derivato sinteticamente da un prodotto di
fermentazione dell'Aspergillus terreus.
Simvastina e' una polvere bianca cristallina, praticamente insolubile in acqua e liberamente solubile in cloroformio, metanole ed
etanolo.
Il coinvolgimento del colesterolo-LDL (lipoproteina a bassa densita') nell'aterogenesi e' stato ben documentato in studi clinici e di
patologia generale come pure in molti esperimenti su animali.
Studi epidemiologici hanno stabilito che un elevato livello di colesterolo-LDL ed un basso livello di colesterolo-HDL (lipoproteina
ad alta densita'), sono ambedue fattori di rischio per la coronaropatia.
La validita' di farmaci e/o di diete, che provocano una riduzione dei livelli plasmatici di colesterolo, e' stata a lungo controversa ma
recentemente e' stato stabilito l'effetto benefico della riduzione del colesterolo-LDL sulla morbilita' e sulla mortalita' da
coronaropatia.
Lipocorsyl ha mostrato di ridurre la concentrazione di colesterolo-LDL sia normale che elevata. La LDL si forma dalla VLDL
(lipoptroteina a bassissima densita') e viene catabolizzata principalmente dal recettore ad alta affinita' per la LDL.
Il meccanimso attraverso cui LIPOCORSYL abbassa i livelli di LDL, puo' implicare sia la riduzione della concentrazione di
colesterolo VLDL che l'induzione del recettore LDL, con conseguente riduzione della produzione ed aumento del catabolismo del
colesterolo LDL. Durante trattamento con LIPOCORSYL anche l'apolipoproteina B diminuisce in modo sostanziale.
Dato che ogni particelle di LDL contiene una molecola di apolipoproteine B, e dato che in altre lipoproteine si ritrovano scarse
quantita' di apolipoproteine B, cio' suggerisce fortemente che Lipocorsyl non soltanto provoca una perdita di colesterolo dalla LDL,
ma riduce anche la concentrazione di particelle LDL circolanti. Inoltre Lipocorsyl aumenta moderatamente il colesterolo HDL e
riduce i trigliceridi plasmatici.
Come conseguenza di queste modificazioni i rapporti colesterolo totale-HDL e colesterolo LDL-HDL sono ridotti. Lipocorsyl e' un
inibitore specifico della 3-idrossi-3-metilglutaril-coezima A (HMG-CoA) riduttasi, l'enzima che catalizza la conservazione
dell'HMG-CoA a mevalonato. Tuttavia, a dosi terapeutiche, l'enzima non e' bloccato completamente, permettendo cosi' che siano
disponibili le quantita' biologicamente necessarie di mevalonato.
Dato che la conversione dell'HMG-CoA a mevalonato e' un passaggio precoce della biosintesi del colesterolo, non ci si aspetta che
la terapia con Lipocorsyl provochi un accumulo di steroli potenzialmente tossici.
Inoltre, l'HMG-CoA e' prontamente rimetabolizzato ad acetil-CoA, che partecipa a molti processi biosintetici dell'organismo.
Lipocorsyl e' stato studiato nel trattamento dell'ipercolesterolemia primaria dove la sola dieta non e' stata sufficiente.
Lipocorsyl e' altamente efficace nel ridurre il colesterolo totale ed LDL nelle forme familiari eterozigote e nelle forme non familiari
di ipercolesterolemia e nella iperlipemia mista quando il colesterolo elevato e' motivo di preoccupazione.
Una risposta marcata si ha entro 2 settimane e la risposta terapeutica massima si ha entro 4-6 settimane. La risposta si mantiene
durante il proseguimento della terapia.
Lipocorsyl puo' essere impiegato con altri farmaci, come i sequestranti biliari, in pazienti con ipercolesterolemia severa.
Tossicologia
La DL50 orale della simvastatina nei topi e' di circa 3,8 g/Kg e nei ratti di circa 5 g/Kg. Alle massime dosi tollerate sia nel ratto che
nel coniglio, la simvastatina non ha prodotto malformazioni fetali e non ha avuto effetti sulla fertilita', sulla funzione riproduttiva e
sullo sviluppo neonatale. Tuttavia, altri inibitori correlati dell'HMG-CoA riduttasi, inclusa la forma acida aperta della simvastatina
(L-654,969) hanno prodotto malformazioni scheletriche, correlate al trattamento, nel feto e la produzione di queste malformazioni e'
stata direttamente associata al meccanismo di azione biochimico di questi inibitori dell'HMG-CoA riduttasi.
I risultati di questi studi hanno dimostrato che l'inibizione dell'HMG-CoA riduttasi puo' provocare produzione di malformazioni
fetali presumibilmente diminuendo la disponibilita' dell'acido mevalonico durante lo sviluppo fetale. I risultati degli studi di
tossicita' genetica non hanno favorito prova di una interazione fra simvastatina o L-654,969 con materiale genetico alle
concentrazioni solubili non citotossiche piu' elevate, testate in sistemi di analisi in vitro o alle dosi massimamente tollerate testate in
vivo.
In studi sulla carcinogenicita' del ratto e nel topo, la simvastatina e' stata impiegata a dosi varianti da 1 mg/Kg/die a 25 mg/Kg/die.
Nei topi non e' stata riscontrata in alcun tessuto, nessuna prova di una incidenza di forme tumorali correlate al trattamento. In ratti
femmina che ricevevano 25 mg/Kg di simvastatina al di' (31 volte la dose massima raccomandata nell'uomo) e' stato osservato un
aumento statisticamente significaivo di adenomi delle cellule follicolari della tiroide.
Questo tipo di tumore benigno fu limitato ai ratti femmina, simili alterazioni non furomo osservate nei ratti maschio o nei ratti
femmina a dosaggi piu' bassi (fino a 5 mg/Kg/die). Questi tumori sono un effetto secondario che riflette un effetto della
simvastatina sulla clearance dell'ormone tiroideo nel ratto femmina. Nei ratti che ricevevano simvastatina non e' stato identificato
un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di forme tumorali in nessun tessuto.
I dati provenienti da ambedue questi studi hanno indicato che si e' verificata iperplasia a cellule squamose dell'epitelio dell'ampolla
esofagea a tutti i livelli di dosaggio. Queste alterazioni gastriche sono confinate ad una struttura anatomica che non si ritrova
nell'uomo. Comunque, cellule identiche che si ritrovano in altre zone (es. esofago e giunzione anorettale del ratto, topo e cane) non
vengono colpite.
Farmacocinetica
La simvastatina e' un lattone inattivo che e' rapidamente idrolizzato in vivo nel corrispondente betaidrossiacido, L-654,969, un
potente inibitore dell'HMG-CoA riduttasi.
L'inibizione dell'HMG-CoA riduttasi e' la base per un'analisi, negli studi di farmacocinetica, dei metaboliti beta-idrossiacidi
(inibiotri attivi) e, dopo l'idrolisi di base degli inibitori attivi e di quelli potenziali (inibitori totali). Ambedue vengono misurati nel
plasma dopo somminsitrazione di simvastatina. In uno studio sulla distribuzione con simvastatina marcata con C14, 100mg (20
uCi) di farmaco, vennero somministrati come capsule (5x20mg), vennero raccolti campioni di sangue, urine e feci.
Il 13% della radioattivita' fu ritrovato nelle urine ed il 60% nelle feci.
Quest'ultima percentuale rappresenta l'equivalente del farmaco assorbito, escreto nella bile, piu' la percentuale di farmaco non
assorbita. Meno dello 0,5% della dose fu ritrovato nelle urine come inibitore dell'HMG-CoA riduttasi. Nel plasma, gli inibitori
(attivi e totali) ammontano al 14 ed al 28% dell'AUC della radioattivita' totale, indicando che la maggior parte delle specie chimiche
presenti erano inibitori inattivi o deboli. Sia la simvastatina che la L-654,969 sono molti legati alle proteine plasmatiche umane
(>94%). I principali metaboliti della simvastatina presenti nel plasma umano sono la L-654,969 e quattro metaboliti attivi aggiunti.
La disponibilita' di L-654,969 nel circolo sistematico dopo una dose orale di simvastatina e' stata stimata impiegando una dose e.v.
di riferimento di L-654,969; e' stato trovato che il valore era inferiore al 5% della dose. Per analogia, nel cane, la simvastatina e'
bene assorbita e subisce una intensa estrazione durante il primo passaggio nel fegato, che costituisce il suo principale sito di azione,
con conseguente escrezione dell'equivalente quantita' di farmaco nella bile.
Di conseguenza, la disponibilita' di farmaco attivo nel circolo generale e' bassa.
In studi doseproporzionalita' che hanno utilizzato dosi di simvastatina di 5, 10, 20, 60, 90 e 120 mg, non ci fu una sostanziale
deviazione della linearita' dell'AUC degli inibitori nel circolo generale con un incremento della dose.
In rapporto allo stato di digiuno, il profilo plasmatico degli inibitori non e' stato influenzato quando la simvastatina veniva
somministrata immediatamente prima di un pasto test.
La farmacocinetica di dosi singole e multiple di simvastatina ha mostrato che non c'era accumulo del farmaco dopo dosi multiple.
In tutti i suddetti studi di farmacocinetica, la concentrazione massima plasmatica di inibitori si ebbe da 1,3 a 2,4 ore dopo la dose.
INFORMAZIONI CLINICHE
INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Riduzione dei livelli di colesterolo totale ed LDL in pazienti con ipercolesterolemia primaria, quando la risposta alla dieta ed altre
misure non farmacologiche da sole si e' dimostrata inadeguata.
Lipocorsyl aumenta il colesterolo-HDL e pertanto abbassa i rapporti LDL/HDL e colesterolo totale/HDL.
Riduzione dei livelli elevati di colesterolo in pazienti con ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia associate, quando
l'ipercolesterolemia e' l'anormalita' di maggior rilievo e quando la risposta alla dieta e ad altre misure farmacologiche da sole si e'
dimostrata inadeguata.
CONTROINDICAZIONI
Ipersensibilita' a qualsiasi componente di questo prodotto. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti inspiegabilmente persistenti delle
transaminasi sieriche. Gravidanza e allattamento (vedere anche Uso in gravidanza e allattamento). Il prodotto non deve essere
impiegato in eta' pediatrica.
EFFETTI INDESIDERATI (FREQUENZA E GRAVITA')
Lipocorsyl e' generalmente bel tollerato; la maggior parte degli effetti indesiderati sono stati di natura lieve e transitoria di tipo
digestivo e neuropsichico. Meno del 2% dei pazienti ha abbandonato gli studi clinici controllati per effetti indesiderati attribuibili a
Lipocorsyl. In tutti gli studi clinici, controllati e non controllati, gli effetti indesiderati considerati dell'investigatore come
possibilmente, probabilmente o definitivamente correlati al farmaco, che si sono verificati con una frequenza dell'1% o piu', sono
stati: stipsi, flatulenza e cefalea. Altri effetti indesiderati verificatisi nello 0,5-0,9% dei pazienti sono stati: nausea, dispepsia, crampi
gastrointestinali ed altri dolori addominali, diarrea e faticabilita'.
"Parametri clinici di laboratorio"
Raramente sono stati riferiti marcati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche. Le anormalita' delle prove di funzione epatica
sono state in genere lievi e transitori. Sono stati riscontrati aumenti dei livelli della creatinfosfochinasi sierica (CPK), derivati dalla
muscolatura scheletrica (vedere speciali precauzioni per l'uso).
SPECIALI PRECAUZIONI PER L'USO
Effetti epatici
In alcuni pazienti trattati con simvastatina si sono avuti aumenti marcati e persistenti (fino a piu' di 3 volte il limite massimo della
norma) delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti il farmaco venne interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di
solito tornarono lentamente ai livelli di pretattamento. Gli aumenti non furono associati ad ittero o ad altri segni o sintomi clinici.
Non c'e stata nessuna prova di ipersensibilita'. Alcuni di questi pazienti presentavano prove della funzione epatica alterate prima
della terapia con simvastatina e/o consumavano ragguardevoli quantita' di alcool.
Si raccomanda di esiguire in tutti i pazienti prove di funzione epatica prima di iniziare il trattamento, ogni 4-6 settimane durante i
primi 12 mesi di terapia con simvastatina ed in seguito periodicamente. Speciale attenzione deve essere posta a quei pazienti che
sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e poi
eseguite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi mostrano un progressivo aumento, specialmente se questi aumentano
fino a tre volte il limite massimo della norma e rimangono persistenti, il farmaco deve essere sospeso. Si deve prendere in
considerazione di effettuare una biopsia epatica se i livelli delle transaminasi rimangono elevati dopo la sospensione del farmaco. Il
farmaco deve essere somministrato con cautela nei pazienti che consumano quantita' ragguardevoli di alcool e/o hanno una
precedente storia di epatopatia. Malattie epatiche in fase attiva o aumento inspiegabili delle transaminasi costituiscono
controindicazione all'uso della simvastatina. Come con altri agenti che riducono il colesterolo, sono stati riferiti moderati aumenti
(inferiori di 3 volte il limite massimo della norma) delle transaminasi sieriche in seguito a terapia con simvastatina. Queste
modificazioni comparse immediatamente dopo l'inizio della terapia con simvastatina, sono spesso state transitorie, non sono state
accompagnate da altra sintomatologia e in genere non hanno rischiesto l'interruzione del trattamento. Usare con cautela nelle
persone anziane e nei pazienti con deficit di meccanismi ossidativi.
Esame oftalmologico
Di 820 pazienti esaminati con lampada a fessura all'inizio e durante terapia con Lipocorsyl, 33 presentarono opacita' del cristallino
all'esame finale (1-12 mesi dopo l'inizio della terapia) che non era stata rilevata all'inizio. Di contro, 22 pazienti presentarono
opacita' del cristallino all'inizio, che all'esame finale non fu riscontrata.
In studi clinici randomizzati controllati, della durata di 12 settimane, la frequenza di opacita' del cristallino all'inizio ed alla fine
degli studi fu la seguente:
OPACITA' DEL CRISTALLINO
Numero di pazienti Basale(%) Nuove Perse Esame finale (%)
706
234 (33)
22
19
238 (34) Questi dati non
indicano un effetto indesiderato della simvastatina sul cristallino umano. Tuttavia, data l'elevata prevalenza di alterazioni del
cristallino riscontrato nella popolazione di pazienti, i pazienti sottoposti a terapia con Lipocorsyl debbono effettuare esami
oftalmologici prima o subito dopo l'inizio del trattamento, e in seguito, quando appropriato.
Effetti sulla muscolatura
Aumenti lievi e transitori dei livelli della creatinfosfochinasi (proveniente dai muscoli scheletrici) sono stati comunemente osservati
in pazienti che ricevevano Lipocorsyl, ma di solito non sono stati di rilevanza clinica. La terapia con lovastatina, un inibitore
dell'HMG-CoA riduttasi strettamente correlata, e' stata associata a miopatia; ad es. una mialgia associata a livelli di CPK
marcatamente elevati. In un certo numero di casi, i pazienti assumevano una concomitante terapia ipolipemizzante con gemfibrozil
e/o niacina. In pazienti sottoposti a trapianto cardiaco trattati con farmaci immunosoppressori (inclusa la ciclosporina) insieme alla
lovastatina, ci sono stati rapporti di rabdomiolisi grave con insufficienza renale acuta secondaria. Tutti i pazienti guarirono dopo la
sospensione della terapia con lovastatina con appropriato intervento medico di supporto. Deve essere presa in considerazione una
miopatia in ogni paziente con diffusa mialgia, abnorme dolorabilita' e/o innalzamenti marcati della CPK. Al paziente si deve
chiedere di riferire prontamente di un dolore muscolare inspiegabile, di una dolorabilita' o debolezza. La terapia con Lipocorsyl
deve essere sospesa se si hanno livelli marcatamente elevati o se venga diagnosticata una miopatia.
Uso pediatrico
Non sono stati effettuati studi per dimostrare la sicurezza e l'efficacia nei bambini. Attualmente, Lipocorsyl non deve essere
impiegato per uso pediatrico.
Anziani
Un totale di 90 pazienti oltre i 65 anni di eta' hanno ricevuto la simvastatina in studi clinici controllati. L'efficacia, valutata come
riduzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL, appare simile a quella osservata nell'intera popolazione e non e' stato
evidenziato nessun aumento nella frequenza degli effetti indesiderati clinici o di laboratorio; tuttavia il prodotto deve essere
utilizzato con cautela nei pazienti anziani.
Ipercolesterolemia familiare omozigote
In pazienti con forma omozigote di ipercolesterolemia familiare, in cui c'e' un'assenza completa di recettori LDL, e' improbabile che
la terapia con Lipocorsyl abbia beneficio clinico.
Ipertrigliceridemia
Lipocorsyl ha soltanto un effetto moderato nel ridurre i trigliceridi e non e' indicato dove l'ipertrigliceridemia e' l'anormalita' di
maggior rilievo (es.: iperlipidemia tipo I, IV e V).
USO IN CASO DI GRAVIDANZA E DI ALLATTAMENTO
Non ci sono dati sull'impiego di Lipocorsyl in gravidanza. Lipocorsyl e' controindicato durante la gravidanza. L'aterosclerosi e' un
processo cronico e la sospensione di farmaci che abbassano i lipidi durante la gravidanza deve avere scarso impatto sul risultato
della terapia a lungo temrine dell'ipercolesterolemia. Comunque, il colesterolo e gli altri prodotti della biosintesi del colesterolo
sono componenti essenziali per lo sviluppo fetale, inclusa la sintesi degli steroidi e delle membrane cellulari. Data la capacita' degli
inibitori della HMG-CoA riduttasi, quali Lipocorsyl, di diminuire la sintesi del colesterolo e forse di altri prodotti della biosintesi
del colesterolo, Lipocorsyl puo' causare danno fetale quando somministrato in gravidanza.
Lipocorsyl deve essere somminsitrato a donne in eta' feconda solo quando e' molto improbabile che tali pazienti concepiranno. Se la
paziente rimane in stato interessante mentre sta prendendo il farmaco, Lipocorsyl deve essere sospeso e la paziente informata del
rischio potenziale per il feto.
Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte umano. Dato che molti farmaci vengono escreti nel latte
umano e data la potenzialita' di reazioni indesiderate serie causate da Lipocorsyl nei neonati in allattamento, le donne che prendono
Lipocorsyl non debbono allattare i loro neonati (vedere Controindicazioni).
INTERAZIONI MEDICAMENTOSE E ALTRE
Antipirina
L'antipirina e' un modello per i farmaci metabolizzati dal sistema enzimatico microsomiale epatico (sistema del citocromo P-450).
Dato che Lipocorsyl ha scarso o nessun effetto evindenziabile nella farmacocinetica dell'antipirina nei pazienti ipercolesterolemici,
il potenziale per interazioni significative con altri farmaci metabolizzati attraverso questo meccanismo e' trascurabile.
Propranololo
In volontari sani, non c'e' stata nessuna interazione farmacocinetica e farmacodinamica clinicamente significativa con la
somministrazione concomitatante di dosi singole di Lipocorsyl e propranololo.
Digossina
La somministrazione concomitante di Lipocorsyl e digossina a volontari sani ha provocato un lieve aumento (meno di 0,3 ng/ml)
nelle concentrazioni plasmatiche del farmaco (con metodo radioimmunologico) in confronto alla somminsitrazione di placebo e
digossina.
Derivati cumarinici
L'impiego concomitante con warfarin determina un aumento dell'effetto anticoagulante di quest'ultimo (che persiste per circa una
settimana dopo la sospensione della simvastatina).
Anche se le variazioni dell'attivita' protrombinica sono di modesta entita' per determinare conseguenze cliniche si consiglia durante
la terapia un attento monitoraggio del tempo di protrombina. Non e' nota l'importanza clinica di queste scoperte in pazienti
completamente anticoagulati che ricevono una concomitante terapia cronica con Lipocorsyl e warfarin.
Altra terapia concomitante
Negli studi clinici, Lipocorsyl e' stato impiegato in concomitanza con beta-bloccanti, calcio antagonisti, diuretici e farmaci
antiinfiammatori non steroidei (FANS) senza evidenza di reazioni indesiderate clinicamente significative.
POSOLOGIE E MODO DI SOMMINISTRAZIONE
Il paziente deve essere posto a dieta standard ipocolesterolemica prima di ricevere Lipocorsyl e deve continuare questa dieta
durante il trattamento con Lipocorsyl. La dose iniziale e' abitualmente 10 mg/die, in una singola dose, alla sera.
Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 40
mg/die somministrati in una singola dose alla sera.
Se i livelli di colesterolo-LDL scendono al di sotto di 75 mg/dl (1,94 mmol/l) o i livelli di colesterolo totale plasmatico scendono al
di sotto di 140 mg/dl (3,6 mmol/l) si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di Lipocorsyl.
Terapia concomitante
Lipocorsyl e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti gli acidi biliari.
Dosaggio nell'insufficienza renale
Dato che Lipocorsyl non subisce una significativa escrezione renale, non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti
con insufficienza renale.'
SOVRADOSAGGIO (SINTOMI, SOCCORSI DI URGENZA, ANTIDOTI)
Non ci sono dati disponibili sul sovradosaggio nell'uomo.
Debbono essere adottate misure generali, e deve essere monitorizzata la funzione renale.
AVVERTENZE
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
EFFETTI SULLA CAPACITA' DI GUIDARE E SULL'USO DI MACCHINE
Nessuna interferenza.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
INCOMPATIBILITA'
Non sono note incompatibilita' con altri farmaci.
DURATA DI STABILITA' A CONFEZIONAMENTO INTEGRO
A confezionamento integro: 18 mesi.
STABILIMENTO DI PRODUZIONE E DI CONTROLLO
Laboratoires ALTA CARE (Paris) - P.O.Box 33070, Damascus, Syria.
SPECIALI PRECAUZIONI PER LA CONSERVAZIONE
Conservare a meno di 30ºC. Evitare temperature superiori a 50ºC.
NATURA DEL CONTENITORE, CONFEZIONI
Lipocorsyl 10mg: 20 compresse
Lipocorsyl 40mg: 10 compresse
TITOLARE A.I.C.
Laboratoires Alta Care (Roma) - Via Mare della Cina, 304, 00144 Roma. Italia.
PRODOTTO PER
Laboratoires Alta Care (Paris) – 121 Aven. des Champs-Elysees 75008 Paris.
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