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Citicolina in collirio: nuove opportunità
terapeutiche in neuroprotezione
ISSN 1122-2557 - Estratto dalla rivista NPT - Anno XXI - n. 2/2011
Marco Centofanti MD, PhD
University of Rome “Tor Vergata” - Head of Glaucoma Research Fondazione Bietti - I.R.C.C.S.
Il glaucoma è una patologia cronica neurodegenerativa, caratterizzata dalla progressiva perdita di cellule ganglionari retiniche (Retinal Ganglion Cells,
RGC) e da cambiamenti strutturali della testa del
nervo ottico. Rappresenta la seconda causa di cecità
nel mondo. La forma più comune, il glaucoma primario ad angolo aperto, ha come principale fattore
di rischio l’aumento della pressione intraoculare
(IntraOcular Pressure, IOP) per cui il primo approccio terapeutico è rappresentato da farmaci topici
ipotonizzanti. Tuttavia, dato che più di un terzo dei
pazienti sotto buon controllo pressorio ritardano,
ma non arrestano la progressione del danno visivo,
si ritiene che altri meccanismi non pressione-dipendenti siano coinvolti (1). In particolar modo, in seguito all’insulto primario, di natura iperbarica, si innesca l’apoptosi del neurone, che interferisce con il
normale apporto ematico a livello del distretto capillare di questa struttura, venendo così compromesso il regolare trasporto assonico, sia anterogrado
che retrogrado, di metaboliti e neurotrofine indispensabili per la sopravvivenza della cellula ganglionare. Segue quindi l’insulto secondario legato ai
meccanismi di eccitotossicità locale dovuti all’iperstimolazione dei recettori NMDA da parte del glutammato liberato dalle cellule in apoptosi. Il glutammato, infatti, quando presente in concentrazioni eccessive nello spazio extracellulare, iperstimola i
recettori NMDA sulla superficie dei neuroni circostanti, i quali determinano l’apertura di canali per il
Ca++. L’iperafflusso di ioni Ca++ nella cellula rap-
presenta il trigger della cascata biochimica, che condurrà all’apoptosi del neurone stesso, configurando
un meccanismo in grado di autoalimentarsi anche
in assenza dell’insulto primario. Un altro passaggio
chiave, nel meccanismo di danno cellulare in corso
di apoptosi, è rappresentato dall’iperattivazione
della fosfolipasi A2, un enzima in grado di destabilizzare e disgregare la membrana cellulare attraverso
il catabolismo del suo costituente principale, il fosfolipide fosfatidilcolina (2).
È evidente che l’ipotonizzazione oculare ha scarsi
effetti sull’insulto secondario, che rappresenta una
vera e propria cascata della morte responsabile
della progressione del danno. Sono pertanto auspicabili nuove strategie terapeutiche di tipo
neuroprotettivo da affiancare all’ipotonizzazione oculare per bloccare i meccanismi di eccitotossicità locale e agire direttamente sui neuroni
danneggiati, contribuendo così alla riparazione
del danno di membrana.
Particolare interesse, nell’ambito della neuroprotezione, è rivolto alla molecola della citicolina, per il
suo meccanismo d’azione.
La citicolina è un precursore naturale della fosfatidilcolina, principale componente delle membrane
neuronali e mitocondriali. Assunta oralmente, viene rapidamente assorbita e meno dell’1% viene
escreto con le feci. Il picco plasmatico è raggiunto
un’ora dopo l’ingestione, seguito da un più largo
picco 24 h dopo. Viene metabolizzata nella parete
intestinale e nel fegato. Dall’idrolisi della molecola
2
re, oppure ha già fatto, terapia per diminuire la pressione
oculare e tutti i farmaci a disposizione sono in collirio;
per questo motivo tutti i glaucomatosi hanno già un’ottima esperienza con l’impiego dei colliri e questa formulazione può permettere loro di seguire accuratamente, anche per lunghi periodi, la terapia a base di citicolina e di
conseguire quindi i migliori risultati dal trattamento.
Il collirio ha, inoltre, il grande vantaggio di raggiungere direttamente, e immediatamente, il nervo ottico dopo il passaggio della cornea senza dover seguire tutto il
decorso nel torrente circolatorio. Il collirio salta il filtro
epatico permettendo l’arrivo di una concentrazione significativa del principio attivo anche impiegando dosi
minori. Infatti la formulazione in collirio permette l’impiego di concentrazioni minori di principi attivi limitando il costo terapeutico giornaliero.
Sono stati effettuati degli studi sperimentali su occhio di
topo (data on file Omikron) nei quali si è osservata, mediante HPLC-MS/MS (High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) (Fig. 1), la presenza della citicolina, sia nel vitreo che nella retina dell’animale
dopo instillazione del collirio OMK1 nel fornice congiuntivale dell’animale, dimostrando quindi la capacità
della citicolina di superare la barriera corneale.
Figura 1. Profilo HPLC ottenuto analizzando un campione
dell’occhio destro di un topo trattato con soluzione a base di citicolina al 2%, acido ialuronico 0,2%. Il profilo del campione
analizzato mostra la presenza di un picco a un tempo di eluizione di 1,36 minuti corrispondente alla citicolina. La figura dimostra la presenza di citicolina nel vitreo.
Intensità, ops
stessa derivano la colina e la citidina, che vengono assorbite dalla circolazione sistemica e attraversano separatamente la barriera emato-encefalica (BEE), per essere resintetizzate in citicolina a livello cerebrale. L’eliminazione avviene
maggiormente tramite la via respiratoria e l’escrezione urinaria, rispecchiando i due picchi plasmatici, ossia una prima rapida eliminazione, seguita da una più lenta (3).
La citicolina, a livello cerebrale, agisce principalmente
come substrato per la formazione della fosfatidilcolina
e come inibitore della fosfolipasi A2, avendo quindi
un’azione diretta sul danno di membrana del neurone
ancora vitale. Inoltre questa molecola presenta un’azione neuromodulatrice prevalentemente a carico del sistema dopaminergico, il che offre il razionale d’uso della
citicolina nella terapia del morbo di Parkinson, oltre
che nel glaucoma, essendo la dopamina uno dei principali neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del
segnale visivo sia a livello retinico che post-retinico.
Numerosi lavori in letteratura mostrano come la citicolina abbia un effetto positivo sia sul campo visivo,
tramite campimetria computerizzata (4) sia sull’intera
via visiva, tramite l’uso di elettroretinogramma da pattern (PERG) e potenziali evocati visivi (PEV) (5-8).
In particolare gli studi di Parisi e collaboratori confermano lo stesso risultato nei glaucomatosi in terapia ipotonizzante e con citicolina somministrata sia per via intramuscolare sia per via orale, rispetto ai pazienti glaucomatosi in sola terapia ipotonizzante, e la necessità di ripetere
il trattamento ciclicamente per mantenere gli effetti positivi sulla funzione visiva (periodo complessivo dello studio, 8 anni). Inoltre non sono stati riportati effetti collaterali avversi, legati al principio attivo.
Attualmente la citicolina può essere somministrata al paziente solo per via intramuscolo o per via orale. La via intramuscolo è chiaramente molto scomoda per il paziente
e non permette l’impiego della sostanza per i lunghi periodi necessari per ottenere i risultati positivi osservati da
studi clinici e sperimentali. La somministrazione intramuscolo, oltre alla scomodità di non poter essere effettuata autonomamente, e alla necessità quindi per i pazienti di dover disporre di una persona in grado di effettuare le iniezioni intramuscolo, cosa molto difficile soprattutto nei pazienti anziani, può esporre al rischio di
complicanze infettive dopo terapia cronica. La via di
somministrazione orale rappresenta sicuramente un passo avanti rispetto alla terapia intramuscolo.
Il collirio OMK1, a base di citicolina al 2% e acido ialuronico ad alto peso molecolare allo 0,2%, introdotto
recentemente sul mercato, rappresenta una nuova formulazione in collirio della citicolina, che potrebbe
rappresentare un ulteriore passo in avanti nella terapia
combinata del glaucoma. Il collirio può essere facilmente usato da qualsiasi paziente, anche molto anziano, senza difficoltà e senza controindicazioni specifiche. Infatti
la maggior parte dei pazienti affetti da glaucoma deve fa-
1.600
1.500
1.400
1.300
1.200
1.100
1.000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
1,36
6,65
0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5
Tempo (min.)
Si ipotizzano due vie lungo le quali la citicolina può raggiungere la retina e il nervo ottico (Fig. 2):
a) dalla camera anteriore la citicolina, seguendo a ritroso
il torrente dell’umore acqueo, arriva a lambire il vitreo
dal quale viene assorbita facilmente e arriva quindi alla
retina e al nervo ottico direttamente dal vitreo.
NPT 2/2011
b) dalla camera anteriore segue le vie uveo-sclerali e arriva
nello spazio sovracoroideale, da dove raggiunge direttamente la retina e il nervo ottico.
prima e dopo il trattamento e si è evidenziato un miglioramento del campo visivo paragonabile a quello osservato con le forme i.m. od orale (Fig. 3).
Figura 2. Descrizione delle vie utilizzate dalla citicolina di
OMK1 per il raggiungimento della porzione posteriore del bulbo.
Figura 3. Caso clinico. a) Campo visivo prima del trattamento; b) Campo visivo dopo il trattamento.
A
Cornea
B
Cristallino
Sclera
Coroide
Retina
Muscolo
retto
laterale
Fovea
Nervo
ottico
Una volta osservato come la citicolina possa penetrare all’interno del bulbo e raggiungere le strutture che sono destinatarie dirette della sua azione si passa all’altro momento fondamentale, che è rappresentato dalla sua efficacia e tollerabilità. Per testare questo secondo aspetto è
stato condotto uno studio su pazienti affetti da secchezza
oculare e glaucoma, ai quali è stato somministrato il collirio OMK1 per un periodo di 3 settimane, con un dosaggio di 3 volte al dì. I risultati di questo studio hanno
mostrato un’ottima tollerabilità, senza effetti collaterali
in nessuno dei soggetti trattati (data on file Omikron). I pazienti trattati sono stati sottoposti a esame campimetrico
Le modificazioni del campo visivo, osservabili in acuto,
hanno ovviamente valenza diversa rispetto alle modificazioni osservabili nel lungo periodo.
Per il futuro sono necessari studi prospettici di lunga
durata, in pazienti affetti da glaucoma che presentano
una progressione del danno, per poter confermare, anche su ampia scala, con la somministrazione in collirio,
questa azione neuroprotettiva sulle cellule ganglionari
retiniche e il conseguente mantenimento del campo visivo, già evidenziato da studi sulla citicolina somministrata per via sistemica.
In conclusione l’effetto neuroprotettivo della citicolina è dimostrato sia nei trial clinici sull’uomo, sia negli
studi di laboratorio su animali ed è presumibile che la
stessa azione possa essere conseguita con la somministrazione topica, al fine di affiancare, con un nuovo
mezzo, la neuroprotezione alla terapia ipotonizzante,
per garantire e preservare la funzionalità visiva del paziente glaucomatoso.
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