Comitato Scientifico: Aulisa L, Bizzi B, Caione P, Calisti A, Chiozza ML, Cittadini A, Ferrara P, Formica MM, Ottaviano S, Pignataro L, Pitzus F, Pretolani E, Riccardi R, Salvatore S, Savi L, Sternieri E, Tortorolo G, Viceconte G Reg. del Trib. di Roma n. 337 del 1/6/1991 - Poste Italiane S.p.A - Spedizione in A.P. 70% - Roma - Pubblicazione quadrimestrale © 2011 MEDIPRINT S.r.l. a socio unico - Cod. 59/11 - Estratto finito di stampare nel mese di maggio 2011 Citicolina in collirio: nuove opportunità terapeutiche in neuroprotezione ISSN 1122-2557 - Estratto dalla rivista NPT - Anno XXI - n. 2/2011 Marco Centofanti MD, PhD University of Rome “Tor Vergata” - Head of Glaucoma Research Fondazione Bietti - I.R.C.C.S. Il glaucoma è una patologia cronica neurodegenerativa, caratterizzata dalla progressiva perdita di cellule ganglionari retiniche (Retinal Ganglion Cells, RGC) e da cambiamenti strutturali della testa del nervo ottico. Rappresenta la seconda causa di cecità nel mondo. La forma più comune, il glaucoma primario ad angolo aperto, ha come principale fattore di rischio l’aumento della pressione intraoculare (IntraOcular Pressure, IOP) per cui il primo approccio terapeutico è rappresentato da farmaci topici ipotonizzanti. Tuttavia, dato che più di un terzo dei pazienti sotto buon controllo pressorio ritardano, ma non arrestano la progressione del danno visivo, si ritiene che altri meccanismi non pressione-dipendenti siano coinvolti (1). In particolar modo, in seguito all’insulto primario, di natura iperbarica, si innesca l’apoptosi del neurone, che interferisce con il normale apporto ematico a livello del distretto capillare di questa struttura, venendo così compromesso il regolare trasporto assonico, sia anterogrado che retrogrado, di metaboliti e neurotrofine indispensabili per la sopravvivenza della cellula ganglionare. Segue quindi l’insulto secondario legato ai meccanismi di eccitotossicità locale dovuti all’iperstimolazione dei recettori NMDA da parte del glutammato liberato dalle cellule in apoptosi. Il glutammato, infatti, quando presente in concentrazioni eccessive nello spazio extracellulare, iperstimola i recettori NMDA sulla superficie dei neuroni circostanti, i quali determinano l’apertura di canali per il Ca++. L’iperafflusso di ioni Ca++ nella cellula rap- presenta il trigger della cascata biochimica, che condurrà all’apoptosi del neurone stesso, configurando un meccanismo in grado di autoalimentarsi anche in assenza dell’insulto primario. Un altro passaggio chiave, nel meccanismo di danno cellulare in corso di apoptosi, è rappresentato dall’iperattivazione della fosfolipasi A2, un enzima in grado di destabilizzare e disgregare la membrana cellulare attraverso il catabolismo del suo costituente principale, il fosfolipide fosfatidilcolina (2). È evidente che l’ipotonizzazione oculare ha scarsi effetti sull’insulto secondario, che rappresenta una vera e propria cascata della morte responsabile della progressione del danno. Sono pertanto auspicabili nuove strategie terapeutiche di tipo neuroprotettivo da affiancare all’ipotonizzazione oculare per bloccare i meccanismi di eccitotossicità locale e agire direttamente sui neuroni danneggiati, contribuendo così alla riparazione del danno di membrana. Particolare interesse, nell’ambito della neuroprotezione, è rivolto alla molecola della citicolina, per il suo meccanismo d’azione. La citicolina è un precursore naturale della fosfatidilcolina, principale componente delle membrane neuronali e mitocondriali. Assunta oralmente, viene rapidamente assorbita e meno dell’1% viene escreto con le feci. Il picco plasmatico è raggiunto un’ora dopo l’ingestione, seguito da un più largo picco 24 h dopo. Viene metabolizzata nella parete intestinale e nel fegato. Dall’idrolisi della molecola 2 re, oppure ha già fatto, terapia per diminuire la pressione oculare e tutti i farmaci a disposizione sono in collirio; per questo motivo tutti i glaucomatosi hanno già un’ottima esperienza con l’impiego dei colliri e questa formulazione può permettere loro di seguire accuratamente, anche per lunghi periodi, la terapia a base di citicolina e di conseguire quindi i migliori risultati dal trattamento. Il collirio ha, inoltre, il grande vantaggio di raggiungere direttamente, e immediatamente, il nervo ottico dopo il passaggio della cornea senza dover seguire tutto il decorso nel torrente circolatorio. Il collirio salta il filtro epatico permettendo l’arrivo di una concentrazione significativa del principio attivo anche impiegando dosi minori. Infatti la formulazione in collirio permette l’impiego di concentrazioni minori di principi attivi limitando il costo terapeutico giornaliero. Sono stati effettuati degli studi sperimentali su occhio di topo (data on file Omikron) nei quali si è osservata, mediante HPLC-MS/MS (High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) (Fig. 1), la presenza della citicolina, sia nel vitreo che nella retina dell’animale dopo instillazione del collirio OMK1 nel fornice congiuntivale dell’animale, dimostrando quindi la capacità della citicolina di superare la barriera corneale. Figura 1. Profilo HPLC ottenuto analizzando un campione dell’occhio destro di un topo trattato con soluzione a base di citicolina al 2%, acido ialuronico 0,2%. Il profilo del campione analizzato mostra la presenza di un picco a un tempo di eluizione di 1,36 minuti corrispondente alla citicolina. La figura dimostra la presenza di citicolina nel vitreo. Intensità, ops stessa derivano la colina e la citidina, che vengono assorbite dalla circolazione sistemica e attraversano separatamente la barriera emato-encefalica (BEE), per essere resintetizzate in citicolina a livello cerebrale. L’eliminazione avviene maggiormente tramite la via respiratoria e l’escrezione urinaria, rispecchiando i due picchi plasmatici, ossia una prima rapida eliminazione, seguita da una più lenta (3). La citicolina, a livello cerebrale, agisce principalmente come substrato per la formazione della fosfatidilcolina e come inibitore della fosfolipasi A2, avendo quindi un’azione diretta sul danno di membrana del neurone ancora vitale. Inoltre questa molecola presenta un’azione neuromodulatrice prevalentemente a carico del sistema dopaminergico, il che offre il razionale d’uso della citicolina nella terapia del morbo di Parkinson, oltre che nel glaucoma, essendo la dopamina uno dei principali neurotrasmettitori coinvolti nella trasmissione del segnale visivo sia a livello retinico che post-retinico. Numerosi lavori in letteratura mostrano come la citicolina abbia un effetto positivo sia sul campo visivo, tramite campimetria computerizzata (4) sia sull’intera via visiva, tramite l’uso di elettroretinogramma da pattern (PERG) e potenziali evocati visivi (PEV) (5-8). In particolare gli studi di Parisi e collaboratori confermano lo stesso risultato nei glaucomatosi in terapia ipotonizzante e con citicolina somministrata sia per via intramuscolare sia per via orale, rispetto ai pazienti glaucomatosi in sola terapia ipotonizzante, e la necessità di ripetere il trattamento ciclicamente per mantenere gli effetti positivi sulla funzione visiva (periodo complessivo dello studio, 8 anni). Inoltre non sono stati riportati effetti collaterali avversi, legati al principio attivo. Attualmente la citicolina può essere somministrata al paziente solo per via intramuscolo o per via orale. La via intramuscolo è chiaramente molto scomoda per il paziente e non permette l’impiego della sostanza per i lunghi periodi necessari per ottenere i risultati positivi osservati da studi clinici e sperimentali. La somministrazione intramuscolo, oltre alla scomodità di non poter essere effettuata autonomamente, e alla necessità quindi per i pazienti di dover disporre di una persona in grado di effettuare le iniezioni intramuscolo, cosa molto difficile soprattutto nei pazienti anziani, può esporre al rischio di complicanze infettive dopo terapia cronica. La via di somministrazione orale rappresenta sicuramente un passo avanti rispetto alla terapia intramuscolo. Il collirio OMK1, a base di citicolina al 2% e acido ialuronico ad alto peso molecolare allo 0,2%, introdotto recentemente sul mercato, rappresenta una nuova formulazione in collirio della citicolina, che potrebbe rappresentare un ulteriore passo in avanti nella terapia combinata del glaucoma. Il collirio può essere facilmente usato da qualsiasi paziente, anche molto anziano, senza difficoltà e senza controindicazioni specifiche. Infatti la maggior parte dei pazienti affetti da glaucoma deve fa- 1.600 1.500 1.400 1.300 1.200 1.100 1.000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 1,36 6,65 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 Tempo (min.) Si ipotizzano due vie lungo le quali la citicolina può raggiungere la retina e il nervo ottico (Fig. 2): a) dalla camera anteriore la citicolina, seguendo a ritroso il torrente dell’umore acqueo, arriva a lambire il vitreo dal quale viene assorbita facilmente e arriva quindi alla retina e al nervo ottico direttamente dal vitreo. NPT 2/2011 b) dalla camera anteriore segue le vie uveo-sclerali e arriva nello spazio sovracoroideale, da dove raggiunge direttamente la retina e il nervo ottico. prima e dopo il trattamento e si è evidenziato un miglioramento del campo visivo paragonabile a quello osservato con le forme i.m. od orale (Fig. 3). Figura 2. Descrizione delle vie utilizzate dalla citicolina di OMK1 per il raggiungimento della porzione posteriore del bulbo. Figura 3. Caso clinico. a) Campo visivo prima del trattamento; b) Campo visivo dopo il trattamento. A Cornea B Cristallino Sclera Coroide Retina Muscolo retto laterale Fovea Nervo ottico Una volta osservato come la citicolina possa penetrare all’interno del bulbo e raggiungere le strutture che sono destinatarie dirette della sua azione si passa all’altro momento fondamentale, che è rappresentato dalla sua efficacia e tollerabilità. Per testare questo secondo aspetto è stato condotto uno studio su pazienti affetti da secchezza oculare e glaucoma, ai quali è stato somministrato il collirio OMK1 per un periodo di 3 settimane, con un dosaggio di 3 volte al dì. I risultati di questo studio hanno mostrato un’ottima tollerabilità, senza effetti collaterali in nessuno dei soggetti trattati (data on file Omikron). I pazienti trattati sono stati sottoposti a esame campimetrico Le modificazioni del campo visivo, osservabili in acuto, hanno ovviamente valenza diversa rispetto alle modificazioni osservabili nel lungo periodo. Per il futuro sono necessari studi prospettici di lunga durata, in pazienti affetti da glaucoma che presentano una progressione del danno, per poter confermare, anche su ampia scala, con la somministrazione in collirio, questa azione neuroprotettiva sulle cellule ganglionari retiniche e il conseguente mantenimento del campo visivo, già evidenziato da studi sulla citicolina somministrata per via sistemica. In conclusione l’effetto neuroprotettivo della citicolina è dimostrato sia nei trial clinici sull’uomo, sia negli studi di laboratorio su animali ed è presumibile che la stessa azione possa essere conseguita con la somministrazione topica, al fine di affiancare, con un nuovo mezzo, la neuroprotezione alla terapia ipotonizzante, per garantire e preservare la funzionalità visiva del paziente glaucomatoso. Bibliografia 1. Grieb P et al. Pharmacodynamics of citicoline relevant to the treatment of glaucoma. J Neurosci Res 2002;67:143-148. 2. Burgoyne FC et al. The optic nerve head as a biomechanical structure: a new paradigm for understanding the role of IOP-related stress and strain in the pathophysiology of glaucomatous optic nerve head damage. Prog Retin Eye Res 2005;24(1):39-73. 3. Citicoline, monograph. Altern Med Rev 2008;13(1):50-57. 4. Pecori Giraldi J et al. Therapeutic value of citicoline in the treatment of glaucoma (computerized and automated perimetric investigation). 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