Sistema endocrino 5. Pancreas endocrino

Sistema endocrino
5. Pancreas endocrino
Prof. Carlo Capelli
Fisiologia Generale e dell’Esercizio
Facoltà di Scienze Motorie,
Università di Verona
Obiettivi
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Pancreas endocrino: anatomia fisiologica delle sole del
Langerhans
Molecole dell’insulina umana
Controllo della secrezione del pancreas endocrino, sintesi e
secrezione di insulina
Recettori per l’insulina, effetto ipoglicemizzante
Insulina: muscolo e effetto anabolizzante
Insulina e metabolismo lipidico, effetto biologico dell’insulina
Glucagone, rapporto insulina-glucagone
Ormoni pancreatici e metabolismo dei glucidi, ormoni pancreatici e
metabolismo intermedio, ormoni pancreatici ed esercizio fisico
Somatostatina.
Anatomia fisiologica delle isole del
Langerhans
•  ISOLE del LANGERHANS
•  Cellule alfa (25%):
•  GLUCAGONE
•  Cellule beta (60%):
•  INSULINA
•  Cellule delta (10%):
•  SOMATOSTATINA (SS)
•  Cellule F (1%):
•  polipeptide pancreatico (PP)
Molecole dell’insulina umana
•  Insulina: 2 catene aminoacidiche
con legami disolfuro. La sequenza
aa è molto ben conservata tra
specie (tra uomo e maiale c’è un
solo aa di differenza)
•  Deriva dalla pro-insulina: catene A
e B più peptide C
•  Emivita nel plasma 3-5 minuti
•  Metabolizzata prevalentemente nel
fegato - rene
Controllo della secrezione del
pancreas endocrino
•  Tutti gli ormoni pancreatici sono secreti
in risposta al flusso dei principi nutritivi
(glucosio, aa, monogliceridi, NEFA) e
dipendono dall’azione degli ormoni del
tratto gastrointestinale
•  La secrezione endocrina arriva al fegato
tramite la vena porta (assieme ai prodotti
della digestione) con una concentrazione
più elevata (3-10 volte) che negli altri
tessuti
•  Insulina e glucagone regolano il
metabolismo dei substrati sia a livello
del fegato che dei tessuti periferici
Sintesi e secrezione di insulina
•  La sintesi e la secrezione dell’insulina (cellule
β) è stimolata da un aumento della
concentrazione di glucosio nel sangue.
•  E’stimolata anche da AcH, GRP e VIP,
catecolamine, aa, glucagone, catecolamine
tramite l’attivazione delle cellule β
•  E’ direttamente inibita dalle catecolamine
(recettori β -adrenergici sulle cellule β)
•  Oltre all’insulina il plasma contiene molte
sostanze ad azione insulino-simile (solo il 7%
dell’attività insulinica viene soppresso da
anticorpi anti-insulina)
•  Del 93% restante il 5% sono Somatomedine
(IGF I e IGF II) con struttura simile a quella
dell’insulina (del resto si sa poco)
Recettori per l’insulina
•  Recettori specifici di membrana presenti su
tutte le cellule (anche su quelle che sono
insensibili all’insulina)
•  Il legame insulina-recettore (nelle cellule
sensibili) attiva una catena di reazioni intracellulari che porta ad un aumento del
numero delle proteine trasportatrici il
glucosio sulla membrana cellulare con
aumento della captazione del glucosio per
diffusione facilitata(GLUT) (il trasporto
trans-membrana del glucosio ha una
cinetica di saturazione)
•  Il legame insulina-recettore è inibito da alte
concentrazioni di insulina, l’affinità è
aumentata in presenza di basse
concentrazioni di insulina
•  Il numero dei recettori aumenta nel digiuno
e diminuisce nell’obesità
Effetto ipoglicemizzante
1.  stimola la captazione di glucosio nei tessuti insulino
dipendenti
2.  stimola la sintesi ed il deposito di glicogeno nel
fegato e nel muscolo
3.  stimola la glicolisi
4.  inibisce la gluconeogenesi nel fegato
Aumento della concentrazione di glucosio
muscolare
Insulina e muscolo e effetto anabolizzante
1.  stimola il trasporto degli amminoacidi nelle
cellule
2.  stimola la sintesi proteica (anche nel fegato)
3.  inibisce l’attività degli enzimi proteolitici.
4.  Favorisce l’ingresso dei NEFA
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Effetto ANABOLICO importante per un
corretto accrescimento (come per l’ormone
della crescita)
E’ evidente anche nel tessuto osseo e nella
cartilagene (sintesi di collagene)
Insulina e metabolismo lipidico
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L’insulina facilita
l’immagazzinamento dei
trigliceridi a livello del tessuto
adiposo
Inibisce la lipolisi
L’insulina stimola nel fegato la
sintesi
•  dei trigliceridi
•  di colesterolo
•  Di VLDL
•  Ha quindi un potente effetto
antichetogenetico
•  In assenza di insulina aumenta la concentrazione ematica di glucosio e di AGL che sono metabolizzati dal fegato
e nei tessuti. La produzione di Acetil CoA supera la capacità di metabolizzarlo nel ciclo di Krebs. L’acetil CoA in
eccesso viene convertito nei corpi chetonici che vengono rilasciati in circolo. Essi sono una fonte energetica
utile in assenza di glucosio (perso con le urine), ma inducono acidosi metabolica
Effetto biologico dell’insulina
•  L’ INSULINA è quindi l’ormone dell’abbondanza
•  Quando l’apporto di principi nutritivi è alto la
secrezione di insulina favorisce la loro utilizzazione e
riduce la mobilizzazione dei substrati endogeni (di
deposito nel fegato)
•  La risposta insulinica dopo un pasto completo è
maggiore di quella che si ottiene dopo un carico di
glucosio
Fisiopatologia
•  Diabete Mellito (Insulino Dipendente) (di tipo I)
•  Insorgenza giovanile (< 40 anni)
•  Le cellule β non producono (o producono poca) insulina
•  Malattia spesso di origine autoimmune (spesso in seguito ad infezioni virali)
•  IPOINSULINEMIA e IPERGLICEMIA, DIMAGRAMENTO, CHETOACIDOSI
•  Diabete non Insulino Dipendente) (di tipo II)
•  Insorgenza nell’età adulta (>40 anni)
•  RESISTENZA PERIFERICA: L’insulina è prodotta normalmente ma i recettori cellulari non la
“riconoscono” o sono in numero ridotto (specie nel tessuto adiposo … associato ad obesità)
forte componente genetica
•  IPERINSULINEMIA e IPERGLICEMIA, OBESITA’ (eccesso di cibo: iper-secrezione di
insulina che porta a depressione dei recettori insulinici)
•  DIABETE INSIPIDO
•  Per ipoproduzione di ADH … per i romani il diabete era una patologia caratterizzata da una produzione
elevata di urina (mellito: dolce; insipido: senza sapore)
Insufficienza insulinica
Cheto-acidosi diabetica
•  Acidosi metabolica parzialmente compensata a livello respiratorio.
•  Se la capacità del rene di tamponare i protoni in eccesso viene superata, l’urina diventa
acida e si ha perdita di sodio e potassio: disidratazione, ipovolemia, ipotensione (coma
diabetico e morte)
•  Coma iper-osmolare: per concentrazione plasmatica di glucosio troppo elevata
•  L’insulina favorisce l’ingresso di potassio (magnesio e fosfato) nelle cellule (aumenta
l’attività della pompa sodio-potassio) : IPOKALIEMIA
•  L’ipokaliemia riduce la secrezione di insulina
•  1 - iperaldosteronismo: (aumento del riassorbimento del sodio associato ad un aumento
della secrezione di potassio): risposta al carico di glucosio simile a quella che si ha nel
diabete
•  2 - diuretici tiazidici: perdita di potassio: aggravano il diabete
•  3 - se somministro insulina devo anche somministrare potassio (e magnesio e fosfato)
Ipersecrezione insulinica
•  Tumori ipersecernenti
•  Complicanze a livello del SNC dovute all’ IPOGLICEMIA (< 45 mg/100 ml)
•  Confusione mentale, debolezza, vertigini, fame, convulsioni e coma
•  L’ipoglicemia stimola potentemente il SNS:
•  ipereccitabilità, tremore, palpitazioni
•  contrastabili con un aumento dell’assunzione di cibo e contrastati dall’aumento
della secrezione di ormoni con azione antagonista:
•  GLUCAGONE
•  ADRENALINA e NORADRENALINA
•  CORTISOLO
•  ORMONE DELLA CRESCITA
Curva di tolleranza al glucosio
•  Nel diabetico la glicemia dopo un
“pasto” (carico di glucosio) sale a
valori più alti e ritorna al livello di
partenza più lentamente che in un
soggetto normale
1. Glucagone
•  Peptide di 29 aminoacidi, deriva da un precursore (pre-glucagone) a sua volte derivato
dal pre-pre-glucagone
•  La secrezione dalle cellule α è stimolata dalla diminuzione del glucosio
(ipoglicemia) ed è inibita dall’aumento (iperglicemia)
•  La sensibilità delle cellule α all’ipoglicemia è maggiore in mancanza di insulina
•  L’inibizione da parte delle stesse cellule è potenziata in presenza di insulina
•  La secrezione è anche stimolata
•  dagli aa: arginina, alanina e glutamina
•  dall’innervazione simpatica
•  da noradrenalina e adrenalina
•  La secrezione è inibita da acidi grassi, corpi chetonici e SS
•  Il glucagone agisce soprattutto a livello del fegato (la sua concentrazione nel sangue
periferico è minima, viene sequestrato quasi tutto a livello epatico)
•  E’ un un ormone catabolico
•  Metabolismo glucidico
•  stimola le cellule a liberare glucosio nel plasma
•  attiva glicogenolisi e gluconeogenesi: ormone iperglicemizzante (azione
simile a adrenalina, GH, ormoni tiroidei, glucocorticoidi (cortisolo)
2. Glucagone
•  Metabolismo proteico
•  stimola l’ingresso degli aa gluconeogenetici nel fegato dal plasma per la
gluconeogenesi
•  Ciò comporta l’intensificazione del ciclo dell’urea
•  Metabolismo lipidico
•  attiva la lipolisi (glicerolo per gluconegenesi, NEFA utilizzato per β-ossidazione)
•  azione chetogenetica (chetoacidosi diabetica per eccesso di glucagone)
•  Pasto ad alto contenuto proteico e povero in carboidrati
•  l’utilizzazione degli aa per la sintesi di proteine richiede l’insulina, che è
ipoglicemizzante
•  la contemporanea stimolazione da parte degli aa delle cellule α serve a
compensare la contemporanea stimolazione delle cellule β: glicemia normale
Insulina - Glucagone
Rapporto insulina-glucagone
•  Ci deve essere un preciso equilibrio tra produzione (e secrezione) di glucagone e
di insulina per regolare in modo opportuno la concentrazione plasmatica del
glucosio
•  Più che la concentrazione in termini assoluti è importante conoscere il rapporto
tra i due ormoni: Rapporto insulina/glucagone
•  Dopo un pasto: I/G = 50-60
•  Dopo digiuno notturno / esercizio moderato: I/G = 2
•  Dopo digiuno prolungato/ esercizio intenso: I/G = 0.5
•  Rapporto elevato: prevale lo stato anabolico
•  Rapporto basso: prevale lo stato catabolico
•  Dopo un pasto misto aumenta la secrezione di insulina
•  Dopo un pasto proteico aumenta la concentrazione del glucagone
Ormoni e metabolismo dei glucidi
•  Il metabolismo dei glucidi è regolato non solo dagli ormoni pancreatici,
ma anche da altri ormoni (ormoni tiroidei, catecolamine, glucocorticoidi,
ormone della crescita)
•  Catecolamine: effetto diabetogeno iperglicemizzante
•  Stimolano la glicogenolisi e la lipolisi
•  Ormoni tiroidei: effetto diabetogeno iperglicemizzante
•  aumentano l’assorbimento intestinale del glucosio e riducono le
riserve epatiche di glicogeno
•  Glucocorticoidi: effetto diabetogeno iperglicemizzante
•  Ormone della crescita: effetto diabetogeno iperglicemizzante
•  Riduce l’assorbimento di glucosio e favorisce la chetogenesi
•  Alterazioni nel metabolismo di cortisolo e GH (iperproduzione)
facilitano/predispongono al diabete
Ormoni pancreatici e metabolismo intermedio
Ormoni pancreatici ed esercizio fisico
•  L’ attività fisica
•  Inibisce sintesi e secrezione di insulina a causa dell’attivazione α-adrenergica
•  Induce l’aumento dei livelli di glucagone
•  Ciò nonostante, i bassi livelli di insulina non influenzano l’utilizzo di
glucosio da parte dei muscoli in attività
•  La contrazione muscolare aumenta la quantità e l’attività dei trasportatori di
membrana GLUT-4 del glucosio
•  L’attività fisica stimola l’utilizzazione del glucosio da parte del muscolo e
contribuisce a normalizzare la glicemia
Somatostatina
•  SOMATOSTATINA (SS, cellule delta, da pre-pro-somatostatina)
•  La SS è simile a quella di origine ipotalamica (che inibisce la secrezione di GH)
•  La secrezione è: i) stimolata da glucosio ematico, NEFA, aa, glucagone, secretina, CCK,
AcH; ii) inibita da catecolamine
•  La SS inibisce la produzione di insulina, di glucagone e di PP
•  Ha un effetto paracrino di modulazione di tipo inibitorio sulla secrezione di insulina
•  Polipeptide pancreatico (PP, cellule F)
•  Secrezione stimolata dalle proteine e dalle catecolamine
•  Inibisce soprattutto secrezione esocrina del pancreas,
•  Riduce la velocità della digestione e dell’assorbimento dei principi nutritivi nel tratto gastrointestinale
•  Riduce la motilità e le secrezioni gastriche e duodenali
•  Previene un sovraccarico di principi nutritivi
•  COORDINAZIONE NELLA SECREZIONE PANCREATICA e nell’OMEOSTASI delle sostanze
nutritive
Riassunto delle
influenze sulle e
tra le cellule
insulopancreatiche
Bibliografia
Fisiologia dell’Uomo, autori vari, Edi.Ermes, Milano
Capitolo 16.6: Sistema endocrino - Pancreas endocrino