Cause di cirrosi epatica

EPATITI VIRALI CRONICHE: L’ALCOL COME COFATTORE
J. Petruzzi
Struttura Complessa di Gastroenterologia Medica
Ospedale “S. de Bellis” IRCCS – Castellana Grotte (BA)
Diversi studi effettuati in passato, attribuiscono circa il 30 – 40% delle epatopatie croniche
all’alcol (1,2,3). L’alcol resta di per sé un fattore di rischio per epatopatia quando agisce da solo
(4) ed è considerato attualmente un importante cofattore di progressione dell’epatopatia quando si
associa alla concomitante presenza dei virus dell’epatite C e B (5). Uno studio degli anni 80
attribuiva all’associarsi del consumo alcolico in eccesso e dell’HBsAg positività, un incremento di
rischio di epatopatia di circa 100 volte (6).
L’uso e l’abuso di alcol sono molto frequenti nella popolazione generale; pertanto la presenza
dell’alcol può facilmente associarsi ad una eventuale epatite da virus C o B.
In uno studio di coorte (7) effettuato in Italia in due comuni del nord, a Campogalliano
(provincia di Modena) e a Cormons (provincia di Gorizia), dal marzo 1991 al marzo 1993, su una
popolazione di 6917 residenti (Studio Dionisos), evidenziò 79 casi di cirrosi epatica ( fig. 1) la cui
eziologia fu attribuita per il 28.2% all’HCV, per il 2.6% all’HBV, per il 25.6% all’alcol
singolarmente, mentre all’alcol associato all’ HCV per il 7.7 % e associato all’HBV per il 2.6%
(Criptogenetiche 24.4%) Fig. 1.
Cause di cirrosi epatica
Studio Dionysos (Hepatology, 1994)
HCV Alcol 7.7%
HCV 28.2%
Alcol 25.6%
HBV Alcol
2.6%
CBP 1.3%
Criptog
24.4%
HBV 9%
Emocromatosi
1.3%
Figura 1
ALCOL E HBV
Frequenze elevate di positività dei marcatori dell’ HBV nei soggetti che facevano largo uso di
alcolici (8,9,10) sono state riportate da precedenti studi a partire dagli anni 80’.
Queste positività potevano andare dal 18% in vari paesi europei fino al 73.9% in Italia per
quanto riguardava l’anticorpo anti “s” (HbsAb), espressione di avvenuto contato con il virusB,
mentre per l’HBsAg, Villa riportava sempre in Italia, frequenze elevate fino al 29%.
Le cause della maggiore presenza dell’anticorpo anti “s” tra gli alcolisti non sono state del
tutto chiarite. Una interpretazione potrebbe essere legata allo stile di vita dei pazienti alcolisti.
Infatti questi pazienti riportano più frequentemente traumi accidentali e non, ricorrono più
frequentemente a cure sanitarie, hanno una qualità di vita non molto buona. Questo tipo di
interpretazione poco si addice alla popolazione italiana, soprattutto a quella degli anni 80’ in cui
l’etilismo era maggiormente di tipo alimentare, da vino, che veniva consumato in grande quantità
soprattutto a tavola e generalmente si trattava di soggetti che prevalentemente non presentavano
una cattiva qualità di vita.
ALCOL E HCV
Anche il virus dell’epatite “C” è frequentemente associato all’abuso di alcol. Diversi autori
hanno segnalato elevate frequenze dei marcatori dell’HCV (EIA, RIBA) dal 14% al 55%, in
pazienti etilisti con epatopatia alcolica. Anche l’HCV RNA è stato frequentemente riscontrato negli
stessi pazienti con frequenze che potevano andare dal 18% al 39% (11,12), senza grosse differenze
fra i soggetti con anamnesi positiva o negativa per emotrasfusioni o uso di droghe per via
parenterale.
La contemporanea presenza di un virus epatitico con un consumo alcolico elevato si riscontra
più frequentemente in pazienti che presentano quadri clinici più impegnativi.
Villa et al (13) confrontarono un elevato numero di portatori asintomatici di HBsAg (247
pazienti) con un gruppo di donatori di sangue ovviamente HBsAg negativi (124 soggetti). Il
confronto riguardava gli effetti del consumo alcolico a seconda se questo era eccessivo, moderato,
assente o lieve. I pazienti furono seguiti per 3 anni e mezzo. Una costante e significativa
percentuale di anormalità bioumorali fu riscontrata nei soggetti HBsAg positivi che consumavano
tra i 60 e gli 80 g di alcol al giorno (Fig. 2) rispetto agli HBsAg positivi con consumo zero.
Figura 2
FREQUENZE DI ANORMALITA’ BIOUMORALI IN SOGGETTI
HBsAg POSITIVI E NON A SECONDA DEL CONSUMO ALCOLICO
Follow UP 3.5 anni
30
20
10
HBsAg -HBsAg +
0
% anormalità
bioumorali
40
Villa et al. (Lancet 1982)
astemi
alcol<
60g/die
alcol >
60g/die
Villa et al. (Lancet 1982)
Anche L’HCV-Ab positività e l’eccessivo consumo di alcol sembrano apparire associati a
quadri di epatopatie più gravi come l’ epatite alcolica o la cirrosi (14,15).
Parès et al. riscontrarono percentuali di positività per l’anti-HCV sempre più elevate in soggetti
etilisti (>80g/die) che istologicamente presentavano quadri più gravi di epatopatia; dal 20% nelle
steatosi, al 21% nell’epatite alcolica fino al 42% di positività nelle cirrosi; p<0.001 (Fig.3).
Figura 3
PERCENTUALE DI ANTI-HCV POSITIVI IN PAZIENTI
ALCOLISTI A SECONDA DEL TIPO DI DANNO
EPATICO
Parès (Hepatology,1990)
% H CV
144 etilisti - alcol > 8 0g/die - oltre 5 anni
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
42.6
P 0.001
20
21.4
steatosi
epatite
alcolica
2.2
Danno
minimo
cirrosi
Il consumo di alcol è un fattore di rischio che accelera la progressione della epatite cronica
HCV-correlata verso la cirrosi epatica.
Ostapowicz et al (16) valutarono questa eventualità in 234 soggetti anti HCV positivi, residenti
in Australia, che facevano largo uso di bevande alcoliche. Fu valutato il consumo alcolico di tutta
la vita espresso in grami/die (Lifetime average daily alcol consumption) e la biopsia epatica. Il 97%
risultò positivo per HCV-RNA. La cirrosi epatica fu riscontrata nel 21% dei pazienti, gli altri
presentavano un quadro di epatite cronica. Il rischio di cirrosi epatica aumentava con l’età del
paziente (51.6 +- 1.8 vs 37.6+- 0.6 anni) p= 0.0001, (una più precoce infezione), e soprattutto con
un maggiore consumo di alcolici negli anni precedenti (288,7 g. vs 189.9); p 0.018 g (Fig.4).
Figura 4
RUOLO DEL CONSUMO ALCOLICO IN PAZIENTI CON
EPATOPATIA HCV CORRELATA (EPATITE CRONICA O
CIRROSI).
Ostapowicz (Hepatology, 1998)
3000000
g di alcol
2500000
2000000
1500000
1000000
Epatite cronica
cirrosi
500000
0
alcollifetime
*p = 0.018
alcol
durante
HCV
* p=0.02
Anche la viremia e il danno istologico sono più importanti lì dove l’alcol coesiste con l’HCV
(17,18).
Pessione et al, in 233 pazienti con epatite cronica portatori di HCV hanno valutato, il
consumo settimanale riportato dallo stesso paziente con appositi questionari auto-somministrati
(weekly self-reported alcohol consumption – SRAC), il grado di fibrosi e i livelli sierici di HCVRNA.
I livelli sierici di HCV-RNA correlavano positivamente con il consumo alcolico settimanale
(SRAC) dichiarato dal paziente. r = 0.26; p <0.0001 (Fig.5).
Figura 5
EFFETTI DEL CONSUMO ALCOLICO SUL HCV-RNA SIERICO IN
PAZIENTI CON EPATITE CRONICA DA HCV
Pessione (Hepatology, 1998)
HCV SIERICO (meq 10e-5)
233 pazienti con epatite cronica da HCV
140
120
100
80
60
40
20
0
0
1-69
70-139
140-209
>=210
Anche il grado di fibrosi espresso mediante “Knodell index” correlava positivamente con il
consumo alcolico settimanale; P< 0.02 (Fig.6).
Figura 6
EFFETTI DEL CONSUMO ALCOLICO SULLA FIBROSI NEI
PAZIENTI CON EPATITE CRONICA DA HCV
Pessione (Hepatology 1998)
g d i al col set tim an ale
2 33 p azien ti con ep atite cron ic a d a H C V
350
300
250
200
150
100
50
0
1
2
3
4
S core K nod ell
Un aspetto discusso e non chiarito è se questi fattori agiscono secondo un effetto additivo o
moltiplicativo (11,14,19). Di certo è che questi fattori agendo in concomitanza hanno un effetto
sinergico che può variare a seconda del consumo di alcolici, dell’età, del sesso, delle condizioni
nutrizionali e delle modalità sociali del bere; a digiuno, ai pasti, in quantità quotidiane più o meno
fisse o variabili facendo usi saltuari ed eccessivi (sbornie settimanali,mensili ecc).
Da uno studio (SIDECIR) caso-controllo (20) effettuato negli anni 1989 e 1996, in 19 divisioni
mediche italiane su 290 casi di cirrosi per la prima volta ricoverati per scompenso ascitico,
confrontati con 481 controlli (pazienti ricoverati per altre malattie acute non alcol-correlate, né
epatopatie), furono valutati tre fattori di rischio: consumo di alcol, HCV e HBV. La prossima
tabella dimostra come l’Odds ratio per rischio di cirrosi epatica scompensata aumentava nei
soggetti HBsAg positivi da 2.5 se il consumo alcolico era zero fino a 32. 4 quando il consumo era
maggiore di 50 g/die (tab.1)
Tabella 1
IN T E R A Z IO N E T R A D E T E R M IN A N T E S IE R O L O G I C O D A V IR U S B
D E L L ’E P A T IT E E C O N S U M O D I A L C O L S U L R IS C H IO D I
C IR R O S I E P A T IC A S C O M P E N S A T A
S tu d io S ID E C I R (2 9 0 ca s i, 48 1 co n tro lli) - C o rra o et a l. ( J. H ep a to l. 1 9 9 8
A lc o l g /d ie
0 g /d ie
C a si/ c o n tr o lli
H BsA g neg.
1 8 /8 5
H B s A g p o s.
1 /3
OR
1 .0
2 .5 *
(1 .1 -6 .2 )
< 5 0 g /d ie
H BsA g neg.
H B s A g p o s.
2 .6 *
5 .5 *
(1 .0 - 6 .2 )
(1 .1 -3 3 .6 )
> 5 0 g /d ie
H B sA g neg.
H B s A g p o s.
9 6/2 3 9
1 2 /4
1 0 9 /8 1
2 2 /5
1 3 .1 *
3 2 .4 *
O R o d d s ra tio st im a to co n u n m o d e llo d i reg res s io n e lo g istica .
* p < 0 .0 5
IC 95%
(5 -3 4 .3 )
(4 .7 -2 2 1 .2 )
Risultati simili furono evidenziati per quanto riguardava l’HCV (tab.2). L’Odds ratio per rischio
di cirrosi epatica scompensata aumentava negli HCV positivi da 20.0 quando il consumo di alcoli
era zero, fino a 261.6 quando oltre all’HCV era presente un consumo elevato di alcol.
Tabella 2
IN T E R A Z I O N E T R A D E T E R M I N A N T E S IE R O L O G I C O D I
IN F E Z I O N E D A V IR U S C D E L L ’E P A T I T E E C O N S U M O D I A L C O L
S U L R IS C H I O D I C I R R O S I E P A T IC A S C O M P E N S A T A
S tu d io S I D E C IR ( 2 9 0 c a s i, 4 8 1 c o n t r o lli) C o r r a o e t a l. ( J . H e p a to l 1 9 9 8 )
A lc o l
0 g / d ie
C a s i/c o n t r o lli
A n ti H C V n eg .
8 /8 4
A n ti H C V p o s.
1 0 /3
< 5 0 g / d ie
A n ti H C V n eg .
A n ti H C V p o s.
5 3 /2 2 3
5 6 /1 7
> 5 0 g / d ie
A n ti H C V n eg
A n ti H C V p o s.
7 4 /8 0
5 9 /2
OR
1 .0 *
2 0 .0 *
(I C 9 5 % )
( 9 .3 - 4 2 .8 )
2 .2 *
4 4 .4 *
( 0 .9 - 5 .2 )
( 8 .8 – 2 2 3 .3 )
1 3 .1 *
2 6 1 .6 *
( 5 .0 - 3 4 - 3 )
( 4 6 .5 - 9 9 9 .9 )
O d d s r a ti o sti m a t o c o n u n m o d e ll o d i r e g r e s si o n e m u l ti p l a
* P < 0 .0 5
Lo stesso studio (21) esteso a 23 divisioni mediche italiane per un totale di 462 casi e 651
controlli attribuiva all’alcol il 67.9% delle cirrosi, all’HCV il 40.1%, all’HBV il 4.4%.
Il 98.15 delle cirrosi poteva essere attribuito ai tre fattori di rischio. (tab.3)
Tabella 3
FATTORI DI RISCHIO PER CIRROSI EPATICA SINTOMATICA ATTRIBUIBILI
AD ALCOL, HCV, HBV E AL LORO EFFETO CONGIUNTO, STIMATO DA UNO
STUDIO CASO-CONTROLLO IN 23 DIVISIONI MEDICHE ITALIANE.
462 paziente con cirrosi epatica scompensata
651 controlli (pazienti ricoverati per patologie non epatiche e non alcolcorrelate)
Corrao et al. (J. Hepatol., 1998)
ALCOL
HCV
HBV
ALCOL + ACV + HBV
RA
I.C. 95%
67.9%
40.1%
4.4
98.1%
(53.8-79.4)
(35.3-45.2)
(2.5-7.6)
(81.0-99.6)
Studi condotti dal 1989 al 1996 (progetto SIDECIR).
RA = rischio attribuibile di popolazione, espresso in percentuale e stimato mediante un
modello di regressione logistica.
Prognosi
Il consumo di alcol soprattutto se è eccessivo peggiora la prognosi dei pazienti affetti da
epatopatia cronica HCV o HBV correlata.
Vecchie osservazioni (22,23,28) evidenziavano come la presenza dell’HBV insieme ad un
consumo elevato di alcol comportava una più rapida progressione della malattia e la comparsa più
precoce di complicanze; ascite, emorragie digestive, encefalopatia porto-sistemica. Gli stessi studi
riportavano significativi miglioramenti della sopravvivenza e meno complicanze tra i pazienti che
si astenevano dal bere alcolici rispetto ai non astinenti.
E’ da tempo nota l’associazione causale tra HCC e HBV (24,25,26). Più recente e’ il
riconoscimento dello stretto legame esistente anche tra il virus C e questa neoplasia. Dal 5% al
10% delle epatiti croniche da HCV può progredire fino all’HCC.
Un ruolo sinergico nella carcinogenesi dell’HCC viene riconosciuto all’alcol quando agisce in
concomitanza ai virus C e B (15,27,28,29,30).
Questo sinergismo si ripercuote anche sulla sopravvivenza (27,28,29,30) determinandone una
riduzione.
Mendenhall et al. (15), per un periodo di 4 anni hanno confrontarono la sopravvivenza di un
gruppo di pazienti con epatite alcolica di cui 192 erano negativi per i marcatori dell’HBV e
dell’HCV, 64 positivi solo per l’anti HCV e 45 solo positivi per l’HBV. La sopravvivenza
riscontrata era significativamente inferiore nei i soggetti con un marcatore positivo per l’HBV
(p=0.12) e ancora più bassa nei soggetti anti HCV positivi; p=0.008 (Fig.7 ).
Figura 7
SOPRAVVIVENZA IN PAZIENTI CON EPATITE ALCOLICA.
. 192 pazienti con marcatori HBV e HCV negativi
. 64 pazienti positivi solo per l’anti HCV
. 45 pazienti positivi solo per HBV (HBsAB, HBcAb)
sopravvivenza %
Mendenhall (Hepatology, 1991)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
P<0.12
alcol
alcol HBV
alcol HCV
P=0.008
0
6
12
18
24
30
36
42
48
mesi
Risultati simili sono stati riportati da Takase su 35 pazienti con cirrosi alcolica di cui 21 erano
anti-HCV positivi e 19 di questi HCV-RNA positivi.
Dopo 8 anni si osservava una importante differenza nelle sopravvivenze. Era evidente una riduzione
della sopravvivenza nei soggetti con cirrosi alcolica-anti HCV positivi, rispetto ai negativi; p< 0.01
Fig.8.
Figura 8
SOPRAVVIVENZA CUMULATIVA IN PAZIENTI CON CIRROSI
ETILICA.
CONFRONTO FRA ANTI HCV POSITIVI E ANTI HCV
NEGATIVI
Takase (Hepatology, 1993)
sopravivenza cumulativa
%
35 pazienti con cirrosi alcolica
120
100
80
alcol
60
40
ALCOL
ALCOL HCV
P<0.01
20
Alcol + HCV
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
anni
Takase (30) riporta inoltre, una aumentata probabilità di comparsa di HCC nei pazienti che
presentavano entrambi i fattori di rischio (alcol –HCV) rispetto ai pazienti la cui epatopatia era
dovuta soltanto all’acol (Fig.9).
Figura 9
FREQUENZA CUMULATIVA DI COMPARSA DI HCC IN
PAZIENTI CON CIRROSI ETILICA.
CONFRONTO FRA ANTI HCV POSITIVI E ANTI HCV
NEGATIVI
Takase (Hepatology, 1993)
frequenza cumulativa
%
35 pazienti con cirrosi alcolica
25
20
Alcol HCV
15
P<0.01
10
5
alcol
0
0
1
2
3
4
5
anni
6
7
8
alcol HCV
alcol
Conclusioni
1) E’ frequente il riscontro dei virus dell’epatite B e C
associato ad un elevato consumo di alcolici.
2) I pazienti con contemporanea presenza di alcol e
virus presentano quadri di epatopatia più impegnativi
che si caratterizzano per:
• - una più rapida progressione della malattia.
• - più precoci e più frequenti complicanze, (ascite,
HCC, emorragie digestive ecc).
• - una riduzione della sopravvivenza.
Pertanto è importante consigliare a questi pazienti di
astenersi dal bere bevande alcoliche.
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