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Marzo-Aprile 2013
LA PREVENZIONE DEL CARCINOMA OVARICO
NUOVI MARCATORI E TECNICHE DI IMAGING
Il carcinoma ovarico rappresenta circa il 30% di tutti i tumori maligni dell’apparato
genitale femminile, è la quinta
causa più comune di morte nella
popolazione mondiale femminile
ed è responsabile per il 7% di
tutte le morti per cancro nelle
donne di età compresa tra i 50 e
i 69 anni in Italia.
Tabella 1 . Prime cinque cause di morte oncologica e proporzione sul totale dei decessi per tumore per sesso e fascia
di età. Pool Airtum 2006-2008.
La moderna lotta ai tumori si sviluppa attraverso la prevenzione e la diagnosi precoce.
Nel campo dei tumori femminili sono disponibili
tecniche
diagnostiche che hanno l’obiettivo di una diagnosi precoce e
che richiedono una corretta e consapevole interpretazione dei
risultati. La moderna diagnostica permette di rilevare
anomalie che potrebbero richiedere l’esecuzione di esami
integrativi da eseguire in strutture adeguate con tecnologia miniinvasiva, sotto controllo
endoscopico ed in regime di ricovero giornaliero.
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Esiste una suscettibilità genetica allo sviluppo del
tumore della mammella e dell’ovaio. Il 90% circa
dei tumori dell’ovaio è di tipo Sporadico, cioè si
sviluppa nella popolazione generale in assenza di
familiarità ed è per lo più correlato a fattori
ambientali. Nel restante 10% dei casi il tumore è
Ereditario.E’ stata identificata una mutazione
dei geni BRCA1 e BRCA2, responsabile della maggior parte dei tumori ereditari della
mammella e dell’ovaio. [BR = Breast (seno) CA = Cancer (tumore)]. si pensa che essi
siano dei geni oncosoppressori, incaricati di
controllare la crescita e la replicazione della
cellula.
La
mutazione
di
questi
geni
renderebbe inattiva la loro normale funzione
di freno, aumentando il rischio di sviluppare il
tumore (26).Per tale motivo
è possibile
affermare che la familiarità è uno dei
maggiori fattori di rischio per i tumori della
mammella e dell’ovaio. I familiari di pazienti
affetti devono essere considerati “soggetti a rischio” ed avviati a percorsi di prevenzione
oncologica con controlli diagnostici intensificati, e con maggiore attenzione allo stile di
vita.
✓ Le donne che ereditano la mutazione a carico del gene BRCA1 hanno il 45-60% di
probabilità di sviluppare un tumore della mammella, e il 20-40% di probabilità di
sviluppare un tumore dell’ovaio nell’arco della loro vita;
✓ Le donne che ereditano una mutazione a carico del gene BRCA2 hanno il 25-40% di
probabilità di sviluppare un tumore della mammella e il
10-20% di probabilità per il tumore dell’ovaio.
Un approccio comprensivo alla prevenzione ed alla
diagnosi precoce dei tumori femminili prevede percorsi
diagnostici dedicati a gruppi di donne con esigenze
preventive differenti:
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-
donna asintomatica giovane (età < 40 anni)
-
donna asintomatica in peri-menopausa (età compresa tra i 40 ed i 50 anni)
-
donna asintomatica in menopausa
-
donna asintomatica in corso di terapia ormonale sostitutiva
-
donna sintomatica in età fertile
-
donna sintomatica in età menopausale e post-menopausale
I tumori femminili, che colpiscono gli organi riproduttivi (ovaio,collo dell’utero e
endometrio) si possono prevenire e
diagnosticare in fase molto precoce, purché le
donne siano costanti negli screening raccomandati (2).
A causa della sintomatologia aspecifica e spesso tardiva,
circa il 70-80% delle pazienti con tumore ovarico
presenta, al momento della diagnosi, una malattia in
fase avanzata, mentre è raro (10%) il riscontro della
malattia in fase iniziale, quando è ancora limitata agli
annessi. Se la diagnosi viene effettuata in I o II stadio
(fase precoce) la sopravvivenza a cinque anni supera l’85% dei casi; una diagnosi in III e
IV stadio (fase avanzata) ha invece una sopravvivenza inferiore al 15%.
Purtroppo l’esordio clinico spesso è rappresentato da sintomi riconducibili alla presenza
di malattia avanzata come massa addominale e ascite. Per tale motivo per una diagnosi
precoce si rendono necessarie indagini come l’ecografia trans-vaginale e il dosaggio
ematico del marcatore neoplastico CA-125.
Il CA-125 presenta delle limitazioni,
elevati tassi di falsi positivi e di falsi negativi, e questo ha reso necessario lo sviluppo di
nuovi marcatori in grado di discriminare la diversa natura di eventuali masse pelviche
presenti nelle donne (13).
Da pochi anni è disponibile
un test diagnostico denominato
HE4,
in grado di
discriminare in maniera precoce tra cisti o masse ovariche benigne e cancro dell’ovaio e
di incrementare la sensibilità e la specificità diagnostica del CA-125.
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Tale test, che viene eseguito con un semplice prelievo ematico, prevede il dosaggio
dello HUMAN EPIDIDYMIS GENE PRODUCT (HE4), una glicoproteina identificata
inizialmente nell’epididimo e normalmente presente nelle cellule epiteliali del tratto
respiratorio superiore, nel pancreas e nelle cellule epiteliali dell’apparato riproduttore.
Diversi studi che mettevano a confronto
pazienti con tumore ovarico con pazienti
sane o con patologie ovariche benigne, si
evidenziava che l' HE4 possedeva una sensibilità ed una specificità superiore nei
confronti del solo dosaggio di CA125. L’esame viene eseguito con un semplice prelievo
ematico. Attraverso la combinazione di HE4 e CA125 viene eseguito il calcolo del
rischio di carcinoma ovarico con un algoritmo specifico detto RisK of Ovarian Malignancy
Algorithm (R.O.M.A.), che utilizza i valori dei due analiti. Il R.O.M.A. è in grado di
classificare le donne ad alto o a basso rischio di sviluppo di carcinoma ovarico sulla base
del livello dei due marcatori, valutati anche in
rapporto alla condizione di pre- o post-menopausa
della paziente(14). La combinazione di HE4 +
CA125 con l'algoritmo ROMA permette , rispetto al
solo dosaggio del Ca-125, di:
- aumentare la sensibilità del test anche nelle
donne con cancro in fase precoce (fase I/II)
- aumentare la sensibilità del test nella
individuazione delle recidive;
- monitorare l’effetto della terapia.
Inoltre il dosaggio combinato di HE4 e CA125, può essere inserito tra le analisi previste
per il monitoraggio di pazienti sottoposte a fecondazione assistita che, per i ripetuti
trattamenti ormonali, presentano un rischio più alto di sviluppare patologia neoplastica
dell’ovaio.
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DIAGNOSI
a. Visita ginecologica
Ogni donna dovrebbe sottoporsi con regolarità e con cadenza annuale a una visita
ginecologica, anche in assenza di particolari problemi o sintomi.
Con questa semplice visita è infatti possibile prevenire molti disturbi legati alla sfera
ginecologica e verificare, per esempio, la regolarità del ciclo mestruale o la presenza di
infezioni batteriche o fungine, molto comuni tra le donne con una vita sessuale attiva
(Candida, Trichomonas eccetera). Il ginecologo è inoltre la persona più adatta alla quale
chiedere consigli e chiarimenti su contraccezione e gravidanza o sulla eventuale
necessità di eseguire controlli oncologici particolari.
Sin dalle prime visite del ginecologo è possibile eseguire il Pap-test (ogni due o tre
anni a partire dall'inizio della vita sessuale e comunque non oltre i 25 anni)
Nelle donne fino a 40 anni Gli ormoni assunti con la pillola potrebbero diminuire il
rischio di tumore ovarico (di cui sono, di fatto, l'unico mezzo preventivo) a costo di un
lievissimo aumento del rischio di tumore al seno (più con le vecchie pillole ad alto
dosaggio che con quelle attuali, a basso dosaggio), mentre le gravidanze, che generano
un blocco della produzione di estrogeni, hanno un effetto protettivo sul tumore del seno
e dell'ovaio.
Nelle donne a partire dai 40 anni
si possono presentare irregolarità del ciclo da
interpretare come prime manifestazioni della menopausa imminente. In molti casi basta
semplicemente eseguire una visita ginecologica e pap-test ed alcuni esami ormonali
eventulamente integrati da una ecografia trans-vaginale da ripetere annualmente.
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Tra i 50 e i 60 anni l'arrivo della menopausa e il periodo post-menopausale rappresenta
un periodo particolarmente delicato in cui il ginecologo, oltre a
fornire consigli e chiarimenti dal punto di vista psicologico, è in
grado di valutare che tutto proceda in modo corretto dal punto di
vista fisico e di fornire gli strumenti più adatti per affrontare la
menopausa in modo sereno, eventualmente con l’ausilio di terapie
farmacologiche ormonali o di terapie con fitoestrogeni.
Dopo i 60 anni aumenta il rischio dei tumori dell’apparato riproduttivo, in particolare
quello dell'ovaio, dell'endometrio e della vulva. Per questo motivo è molto importante
non interrompere i controlli ginecologici e integrare sempre la visita con l’ ecografia
transvaginale, il pap-test e, se necessario, con prelievi ematici per il dosaggio di
marcatori tumorali.
In base alla storia familiare lo specialista determinerà il rischio individuale di sviluppare
un tumore e programmerà esami di controllo da svolgere con regolarità.
b. Ecografia trans-vaginale:
L’ecografia trans-vaginale rappresenta l’esame non invasivo di prima scelta nella
valutazione di una paziente con tumefazione annessiale alla visita ginecologica.
Questa metodica si avvale anche del Doppler e rappresenta la metodica più accurata
nella valutazione del rischio di malignità per le masse
ovariche di incerta natura. Può essere utile anche per la
diagnosi differenziale tra formazioni adenomiomatose e
miomatose, tra endometriosi e tumori maligni, fornendo
una accuratezza diagnostica che supera il 90%. Ovviamente
l’accuratezza della metodica è fortemente legata alla
esperienza dell’operatore che deve seguire un adeguato percorso di formazione
.L'ecografia transvaginale non comporta l'impiego di radiazioni ionizzanti (come quelle
utilizzate durante le radiografie) e, contrariamente a quella pelvica, deve essere
effettuata a vescica vuota risparmiando alla paziente le fastidiose sensazioni dovute alla
minzione impellente quando la
sull’addome.
vescica è molto piena e alla pressione della sonda
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L'approccio transvaginale fornisce immagini anatomiche più precise e dettagliate della
regione, data la vicinanza della sonda alle strutture da esaminare, senza l’interferenza
dei tessuti incontrati nell’esame eseguito per via transaddominale (come vescica e
strato adiposo). Spesso ecografia transvaginale ed ecografia pelvica transaddominale
vengono utilizzate congiuntamente per ottenere
una visione globale degli organi pelvici.L'esecuzione
dell'ecografia transvaginale è assai simile ad una
visita ginecologica. La sonda, coperta da una guaina
trasparente e cosparsa di gel, viene inserita con
delicatezza nella vagina della paziente distesa
supina su un lettino in posizione genecologica.
Generalmente non è richiesta alcuna preparazione
particolare nei giorni che precedono l'indagine
ecografica che può essere eseguita in qualsiasi fase del ciclo mestruale. E’ importante
che la paziente esibisca tutta la documentazione relativa ad eventuali esami
precedentemente effettuati.
L’ecografia trans-vaginale risulta fondamentale nelle
prime fasi della gravidanza per la valutazione della
camera gestazionale e della formazione dei primi echi
embrionali, e altrettanto indispensabile risulta essere
nella
gestione
dei
monitoraggi
follicolari
per
la
valutazione corretta delle dimensioni dei follicoli antrali.
E’ utile per la diagnosi
di patologie ginecologiche come endometriosi non solo
ovarica ma anche pelvica, endometriosi del setto rettovaginale e da pochissimi anni per la diagnosi della
endometriosi vescicale.
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Le lesioni ovariche sono ecograficamente classificate secondo una nuova terminologia
creata da un gruppo di studio, INTERNATIONAL OVARIAN TUMOR ANALYSIS (IOTA) che
distingue (24):
1. CISTI UNILOCULARE :PRIVA DI SETTI O PORZIONI SOLIDE (00.6%)
2. CISTI UNILOCULARE SOLIDA: FORMAZIONE
CISTICA UNILOCULARE CON COMPONENTE
SOLIDA
ALL’INTERNO (3037%)
3. CISTI MULTILOCULARE : ALMENO 1 SETTO MA SENZA PORZIONI SOLIDE (7-10%)
4. MULTILOCULARE SOLIDA: DIVISA
DA SETTI CON VARIE
CONCAMERAZIONI CONTENENTE
ALMENO UNA PORZIONE SOLIDA
(41-65%)
5. TUMEFAZIONE SOLIDA:
COMPONENTE SOLIDA >80% DEL
SUO VOLUME RISCHIO
NEOPLASTICO 65%.
In caso poi di dubbi diagnostici, verranno eseguiti esami di secondo livello: TAC con
mezzo di contrasto e RM.
Stadiazione e prognosi:
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La stadiazione del carcinoma ovarico si fonda sui reperti chirurgici del primo intervento
laparotomico e sull’esame anatomo-patologico dei campioni prelevati. Il sistema
classificativo standard per il carcinoma ovarico fa capo
alla
stadiazione della Federation International de
ginecologie et ostetricie (FIGO) che rappresenta il più
importante fattore prognostico per il tumore ovarico.
In caso di malattia confinata alla pelvi (I-II stadio) la
sopravvivenza a 5 anni è dell’80 e del 60%, mentre
negli stadi avanzati con coinvolgimento di strutture e
organi extraplevici (III-IV stadio) la sopravvivenza risulta essere molto più bassa ( 25 e
11%). Il 70-80% di queste pazienti presenta recidive entro i primi due anni dal termine
del trattamento (chirurgico,chemioterapico).
I fattori prognostici da considerare negli stadi iniziali della malattia sono: grado di
differenziazione , età della paziente, sottotipo istologico, presenza di ascite.I fattori
prognostici da considerare negli stadi avanzati sono: istotipo mucinoso, istotipo a cellule
chiare( raro ma con prognosi peggiore rispetto all’istotipo classico), residuo di malattia
dopo chirurgia primaria ( le pazienti in stadio III con malattia residua minima < 2 cm
hanno una sopravvivenza a 5 anni del 34%,quelle con malattia residua minima >2 cm
hanno invece una sopravvivenza a 5 anni del 21%); livelli sierici di CA125: un incremento
del tempo alla progressione neoplastica è stato osservato nelle pazienti con rapida
riduzione di CA125 in corso di terapia. Tra le pazienti in risposta completa e valori nei
limiti di norma di CA125, quelle con i valori più bassi hanno una prognosi migliore.Le
pazienti con tumore in stadio III senza residuo macroscopico o microscopico postchirurgico hanno una prognosi simile a quelle in stadio I. La prognosi, in generale, risulta
migliore nelle donne più giovani, in quanto queste pazienti hanno neoplasie con stadio e
grado istologico più basso. Le pazienti d’età > 65 anni si presentano di solito in stadio
avanzato, ricevendo spesso una chirurgia citoriduttiva non ottimale per la presenza di
altre patologie concomitanti e per maggior tasso di complicazioni e trattamenti
chemioterapici meno aggressivi. Tutto ciò determina una prognosi peggiore (10).
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