la malattia tumorale: guaribile? curabile?

LA MALATTIA
TUMORALE:
GUARIBILE?
CURABILE?
Guarire e Curare
“Curare spesso, guarire qualche volta, consolare sempre”
Questo antico aforisma francese rappresenta ancora oggi la
consegna che tutti coloro che si occupano di malati oncologici
(medici, infermieri, tecnici ecc..) dovrebbero fare propria
Guarire e Curare
C’è una differenza fondamentale tra questi due termini:
•
GUARIRE:
GUARIRE la malattia è definitivamente scomparsa
dall’organismo del soggetto malato
•
CURARE:
CURARE dal latino “CURO”, ovvero AVER CURA,
OCCUPARSI DI.
Il terreno dell’oncologia medica è poche volte il primo,
quasi sempre il secondo
Guarire e Curare
• Sulla scorta dei progressi terapeutici ottenuti in varie
malattie, dove si sono fatte arretrare le barriere
dell’impossibile, a partire dagli anni ’70 i medici hanno
cominciato a a curare i malati di cancro abbandonando
l’atteggiamento rinunciatario delle generazioni precedenti.
• Ogni forma neoplastica, ogni stadio di malattia viene oggi
sottoposto a qualche forma di trattamento, sia esso di tipo
chirurgico, chemioterapico o di supporto.
• E’ scomparso dal vocabolario dell’oncologo moderno il
termine sinistro di “malato incurabile”
Guarire e Curare
• La malattia neoplastica maligna, per definizione, solo
poche volte è una malattia guaribile. Ciò a causa delle
caratteristiche biologiche e di storia naturale della malattia
stessa.
• Il tumore della mammella, ad esempio, prima di essere
clinicamente visibile (1 cm di diametro), ha alle spalle una
storia di 7-9 anni,
anni in cui ha già dato verosimilmente
metastasi
Guarire e Curare
La malattia neoplastica è quindi una malattia raramente
guaribile, SEMPRE curabile
possono essere effettuati trattamenti che aumentano la
sopravvivenza dei pazienti e che, soprattutto, migliorano la
loro qualità della vita
Guarire e Curare
LA TERAPIA ONCOLOGICA E’ UN TRATTAMENTO
DA EFFETTUARE DI ROUTINE IN TUTTI I MALATI
NEOPLASTICI?
La risposta è NO.
Essa va proposta (attenzione: PROPOSTA, implica una
partecipazione attiva da parte del malato) valutando
attentamente rischi e benefici in rapporto al tipo di paziente
e al tipo di neoplasia.
Guarire e Curare
•
•
•
•
•
•
•
NEOPLASIE POTENZIALMENTE GUARIBILI ANCHE
IN FASE AVANZATA:
Corioncarcinoma
Leucemie
Linfomi
Tumori del testicolo
Tumori dell’ovaio
Sarcoma di Ewing
Tumore di Wilms
Guarire e Curare
• Se per le condizioni del paziente o per il tipo di neoplasia
non è più indicato un trattamento della malattia, verranno
messe in atto tutte le strategie (terapia del dolore, terapia
nutrizionale, terapia delle complicanze) volte a garantire il
mantenimento della qualità della vita del malato
nell’ultima fase della sua esistenza
• Questo è un aspetto ESSENZIALE nella CURA della
malattia neoplastica e richiede un approccio
MULTIDISCIPLINARE (oncologo, infermiere,
palliativista, medico di famiglia, radioterapista)
Principi generali di trattamento
Le scelte terapeutiche dovrebbero essere effettuate in base a:
1) fattori clinici (diagnosi/prognosi, tossicità, rapporto rischiobeneficio, terapie precedenti)
2)fattori legati al paziente (stato fisico, qualità di vita, volontà del
paziente, esigenze psicologiche)
3) costi, ma solo quando i trattamenti siano equivalenti in termini
di beneficio per il paziente (in termini di efficacia e di tossicità)
ONCOLOGIA: STRATEGIE TERAPEUTICHE
TUMORI SOLIDI
Protocolli clinici
Biopsia
diagnosi del tipo di
cancro
Staging/Grading
Intenzioni
terapeutiche
Decisioni
terapeutiche
Studio TAC
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
± Terapia Ormonale
² Immunoterapia
³ Nuove terapie
1 Chemioterapia
ONCOLOGIA: STRATEGIE TERAPEUTICHE
Estensione del tumore/ staging
estensione del tumore/ staging
malattia metastatizzata
estensione
Chemioterapia
Radioterapia
Chirurgia
Immunoterapia
Terapia Ormonale
Cure Palliative
malattia localizzata
= stadio limitato
tumore operabile
paziente
operabile
tumore
non operabile
paziente
non operabile
Chirurgia;
+ Radioterapia;
+ Chemioterapia;
+ Ormono- immunoterapia
e/o
Radioterapiay
Chemioterapia
Ormonoterapia
Immunoterapia
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
± Terapia Ormonale
² Immunoterapia
³ Nuove terapie
1 Chemioterapia
“La Chirurgia e’
l’unico trattamento
che può guarire il
Cancro”
Ruolo Chirurgia
•
•
•
•
•
Curativo
(su lesione primitiva e secondarismi)
Palliativo
Ricostruttivo
Preventivo
Trattamento delle emergenze
Ruolo Chirurgia
•
•
•
•
•
Curativo
(su lesione primitiva e secondarismi)
Palliativo
Ricostruttivo
Preventivo
Trattamento delle emergenze
Trattamento chirurgico
•
I tumori solidi confinati nel sito anatomico
d’origine sono suscettibili di intervento
guaritivo
• Pazienti con un singolo sito metastatico che
può essere resecato senza complicanze
maggiori devono essere operati
Trattamento chirurgico
Nell’ambito della chirurgia radicale si riconoscono
modalità d’intervento più o meno demolitive, tali a
volte da condizionare pesantemente la qualità della
vita che segue all’intervento: è il caso
dell’isterectomia allargata per i tumori ginecologici
più estesi, delle resezioni gastrointestinali, delle
mastectomie radicali, degli interventi di amputazione
degli arti e dell’asportazione della laringe.
Trattamento chirurgico
In tempi più recenti si è cercato pertanto di mettere
a punto, dove possibile, una chirurgia conservativa,
che permetta, rispettando la radicalità
dell’intervento, di ottenere risultati meno mutilanti
e più accettabili per il paziente.
Trattamento chirurgico
Con l’ausilio della chemioterapia si può ottenere un
risultato soddisfacente riducendo l’entità dell’atto
operatorio: è quanto oggi si sta tentando per
l’osteosarcoma e per alcuni tumori della laringe, del
retto, della vescica, e per i tumori della mammella
aventi limitate dimensioni (per le quali è ormai
accertato che l’asportazione soltanto del quadrante
di mammella colpito, o quadrantectomia, associata a
una radioterapia adiuvante, consente sopravvivenze
uguali a quelle offerte dagli interventi più
demolitivi).
CANCRO DELLA MAMMELLA
opzione chirurgica I
massa
massa
Escissione locale …...
Wide excision
Quadrantectomia
CANCRO DELLA
MAMMELLA
opzione chirurgica II
linfonodi
linfonodi
massa
massa
mastectomia radicale modificata
area escissione
mastectomia radicale
Incisione
Area escissione
Trattamento chirurgico
In qualche caso è la chirurgia a correre in aiuto della
chemioterapia: i tumori molto voluminosi, non
completamente asportabili, sono in genere poco
vascolarizzati e quindi difficilmente raggiungibili dai
farmaci antiblastici, e spesso per di più sono popolati di
cellule già farmacoresistenti
Trattamento chirurgico
La riduzione del volume attuata dall’operazione li
può rendere invece più suscettibili all’ulteriore
chemioterapia: è il caso dei tumori dell’ovaio e dei
linfomi maligni addominali, di alcuni sarcomi degli
arti e dei tumori mammari molto estesi.
In questi casi la chirurgia si pone in una posizione
complementare alle altre modalità terapeutiche.
Trattamento chirurgico
• I pz con metastasi isolate, uniche o limitate, dovrebbero
essere valutati per resezione chirurgica
• Quando le metastasi possono essere rimosse con
interventi curativi, l’intervento deve essere effettuato il
più presto possibile
• Il CCR avanzato localmente non resecabile può
divenire asportabile in seguito a riduzione della massa
tumorale effettuata attraverso una modalità combinata
di radio-chemioterapia.
Risultati della resezione delle metastasi
epatiche del carcinoma del colon
Studio (aa)
N. pz
Fortner (84)
65
Hugues (86)
Adson (84)
Mortalità
Morbidità Sopravvivenza
post-CH (%) post-CH (%) 5 anni (%)
9
27
30
859
-
-
33
141
2.8
-
23
Lwatsuki (86)
60
0
13
45
Nordlinger (87)
80
5
13
25
Holm (90)
35
0
-
31
Scheele (91)
207
5
22
31
Doci (91)
100
5
39
30
AFC (92)
1818
2
24
26
Resezione metastasi polmonari da
carcinoma colon: sopravvivenza a 5
anni
Bibliografia
N. pz
S 5 aa
Cahan et al.
Wilkins et al.
Mountain et al.
McCormack et al.
Goya et al.
McCormack et al.
MCAfee et al.
31
34
28
35
65
144
139
30
28
28
22
41
44
30.5
Fallimento Chirurgia
K Recidive locoregionali
K Recidive a distanza
Ruolo Chirurgia
•
•
•
•
•
Curativo
(su lesione primitiva e secondarismi)
Palliativo
Ricostruttivo
Preventivo
Trattamento delle emergenze
Trattamento chirurgico
palliativo
A volte, quando il tumore non è asportabile, la
chirurgia può intervenire almeno per alleviare le
condizioni del paziente: la chirurgia palliativa
viene effettuata per risolvere la sintomatologia
determinata dalla presenza del tumore.
Trattamento chirurgico
palliativo
Spesso viene impiegata in condizioni d’urgenza: per
rimediare a occlusioni acute, a livello intestinale o
delle vie respiratorie; per tamponare emorragie acute;
per alleviare forti dolori; analoga motivazione hanno
quegli interventi effettuati su metastasi polmonari,
cerebrali o epatiche, incapaci di fronteggiare
l’evoluzione della malattia, ma suscettibili di
migliorare temporaneamente le condizioni del
paziente.
Trattamento chirurgico
palliativo
• La chirurgia palliativa per evitare o trattare
un’occlusione intestinale in un cancro colon può
rappresentare un intervento importante.
• I tumori primitivi dovrebbero essere considerati
per resezione palliativa, anche in presenza di
metastasi, a meno che la prognosi non sia
sfavorevole a breve distanza.
Ruolo Chirurgia
•
•
•
•
•
Curativo
(su lesione primitiva e secondarismi)
Palliativo
Ricostruttivo
Preventivo
Trattamento delle emergenze
RUOLO RICOSTRUTTIVO DELLA
CHIRURGIA
Si tratta di una conquista piuttosto recente,
motivata dalla necessità di assicurare un recupero
funzionale e riabilitativo del paziente operato.
L’utilizzazione di protesi e di trapianti cutanei
permette oggi di garantire soddisfacenti risultati
estetici in operazioni mutilanti quali le
mastectomie radicali.
Ruolo Chirurgia
•
•
•
•
•
Curativo
(su lesione primitiva e secondarismi)
Palliativo
Ricostruttivo
Preventivo
Trattamento delle emergenze
Ruolo preventivo della
chirurgia oncologica
Vi sono alcune situazioni particolari come le
sindromi ereditarie o le malattie croniche
infiammatorie in cui vi è un aumentato e
conosciuto rischio di produrre tumori.
Tale eventualità in molti casi può essere annullata
con l'asportazione preventiva dell'organo a rischio
Ruolo preventivo della
chirurgia oncologica
Almeno due tipi di tumore colorettale hanno
un'origine sicuramente ereditaria:
•la "poliposi familiare" (adenomatosis coli)
•il "cancro colorettale ereditario non su poliposi"
(Sindrome di Lynch).
Ruolo preventivo della
chirurgia oncologica
Un problema recente è creato dalla possibilità
di ricercare marcatori genetici di
predisposizione alla neoplasia
In presenza di marcatori genetici positivi per
neoplasia mammaria in una paziente giovane
asintomatica che fare?
Ruolo Chirurgia
•
•
•
•
•
Curativo
(su lesione primitiva e secondarismi)
Palliativo
Ricostruttivo
Preventivo
Trattamento delle emergenze
Il ruolo della chirurgia nel trattamento delle
urgenze oncologiche
Il paziente oncologico può andare incontro
a situazioni cliniche che richiedono una
risoluzione chirurgica d’urgenza
Il ruolo della chirurgia nel trattamento delle
urgenze oncologiche
Apparato respiratorio:
Le neoplasie polmonari primitive e secondarie sono
le neoplasie più frequenti, le manifestazioni che
richiedono un trattamento urgente sono in primo
luogo le compressioni bronchiali e il
sanguinamento.
Il ruolo della chirurgia nel trattamento delle
urgenze oncologiche
Apparato gastro-intestinale:
E’ sicuramente l’apparato più frequentemente sede di
manifestazioni cliniche sia per la frequenza delle
neoplasie in questa sede sia per gli effetti indotti dai
trattamenti.
Le condizioni cliniche di più comune riscontro: il
sanguinamento gastrico o intestinale, la sub-occlusione
e/o occlusione intestinale, la pancreatite,
l’ ittero
ostruttivo
Il ruolo della chirurgia nel trattamento delle
urgenze oncologiche
Apparato Cardiovascolare:
I pazienti con neoplasia hanno un aumentato rischio
trombotico non solo dovuto alla malattia ma anche
all’impiego della chemioterapia. Le manifestazioni
più comuni sono costituite da TVP, Embolia
Polmonare, Sindrome della Cava superiore ed
inferiore, linfedema ecc.
Il potenziale beneficio della
Chirurgia deve essere pesato con
il rischio operatorio e con le
possibili complicanze
Conclusioni sul ruolo della
chirurgia
• Un miglioramento delle tecniche
chirurgiche può aumentare la quota di
pazienti lungo sopravviventi.
• E’ importante valutarne il ruolo
nell’ambito di studi controllati.
• E’ necessaria una interdisciplinarietà con
altre armi terapeutiche al fine di
ottimizzare il risultato.
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
± Terapia Ormonale
² Immunoterapia
³ Nuove terapie
1 Chemioterapia
Radioterapia Oncologica
• Circa il 50% di tutti i pazienti oncologici viene
sottoposto, in corso di malattia, a terapia radiante
con finalità curativa o palliativa
• La terapia radiante è una forma di terapia locale o
regionale.
regionale Nell’area irradiata saranno ben evidenti
sia i vantaggi conseguiti che la maggior parte degli
effetti tossici
Radioterapia Oncologica
• Per questo è importante che il piano di trattamento
sia estremamente ben programmato in modo da
ottimizzare l’attività antitumorale e ridurre al
minimo la tossicità a carico dei tessuti sani che
vengono a trovarsi all’interno del fascio
radioattivo
• A tal fine viene eseguita una “simulazione”,
“simulazione” che
consente al radioterapista di visualizzare in
maniera precisa le aree irradiate, sane e
patologiche
RADIOTERAPIA
Definizione di volume
VOLUME NEOPLASIA
TUMOR
VOLUME TARGET
VOLUME TRATTAMENTO
Microestensione
Radioterapia Oncologica
• Le radiazioni possono essere elettromagnetiche
(raggi x o raggi gamma) o corpuscolari (elettroni,
protoni, ioni pesanti, neutroni)
• Indipendentemente dalla loro origine (raggi x
dall’acceleratore lineare, i raggi gamma dal
cobalto, dal Cesio o dall’Iridio radioattivi), i
meccanismi di azione biofisici sono simili per tutti
i tipi di radiazioni
TIPI DI RADIAZIONI
IONIZZANTI
Alpha
Beta
Gamma
SENSIBILITA’ ALLA TERAPIA
RADIANTE
tumorI sensibili
tumori resistenti
Seminoma
Melanoma
Lymphoma
Osteosarcoma
Neuroblastoma
Glioblastoma
Medulloblastoma
Carcinomi
Myeloma
La terapia locoregionale non e’ in grado di guarire
tutti i carcinomi mammari apparentemente in fase
iniziale
La Radioterapia Postoperatoria e’ in grado di
dimezzare le recidive locoregionali ma non
l’incidenza delle ricadute a distanza e non e’ quindi in
grado di aumentare la sopravvivenza globale
Radioterapia Oncologica
• L’irradiazione prevede in genere un certo numero
di applicazioni per migliorare l’efficacia del
trattamento e ridurre la tossicità.
• Dati sperimentali suggeriscono che il tempo che
intercorre tra le successive applicazioni di terapia
radiante – generalmente 24 h – permette ai tessuti
sani di recuperare, mentre il tessuto neoplastico
non è in grado di riparare il danno subletale in
modo altrettanto efficace
La morte cellulare indotta dalle radiazioni si
realizza attraverso 3 meccanismi:
• Morte riproduttiva:
riproduttiva le radiazioni inducono un
danno del DNA che impedisce la replicazione
cellulare
• Morte in interfase:
interfase è indipendente dalla
replicazione, si verifica solo per cellule altamente
sensibili (es. i linfociti)
• Apoptosi:
Apoptosi è la morte cellulare programmata,
attivata nella cellula dai danni generati dalla
energia radiante
• Sono due le principali tecniche applicate in terapia
radiante:
BRACHITERAPIA:la
BRACHITERAPIA sorgente radioattiva
viene collocata all’interno dell’area bersaglio o
nelle sue immediate vicinanze (aghi radioattivi,
dispositivi intracavitari)
TELETERAPIA:
TELETERAPIA la sorgente radioattiva è
posta a distanza dal paziente (acceleratore lineare,
telecobaltoterapia)
Indicazioni alla Radioterapia
• La radioterapia trova indicazione nella terapia dei
tumori con un duplice scopo:
intento CURATIVO:
CURATIVO al fine di ottenere la
guarigione
dal tumore
intento PALLIATIVO:
PALLIATIVO al fine di migliorare la
qualità della vita ed eventualmente prolungare
la sopravvivenza
Radioterapia curativa
• Si tratta di una terapia loco – regionale,
regionale limitata
cioè alla sede di insorgenza del tumore o alle
prime stazioni linfonodali
• Può essere associata all’intervento chirurgico:
chirurgico
– Preoperatoria: con il fine di ridurre la massa
tumorale per renderla tecnicamente operabile e
per eliminare eventuali focolai clinicamente
non evidenti ma che potrebbero dare luogo a
recidive
– Postoperatoria: ha lo scopo di impedire o
ritardare le recidive locali e regionali o di
prevenire metastasi
Radioterapia curativa
• Può essere associata alla chemioterapia:
chemioterapia
• Viene utilizzata per potenziare l’azione della
chemioterapia grazie a meccanismi molecolari di
interazione delle due modalità terapeutiche.
Esempi di questa tecnica sono il trattamento
delle neoplasie del distretto cervico – cefalico
(radioterapia associata a cisplatino e 5 –
fluorouracile) o la terapia adiuvante o
neoadiuvante delle neoplasie del retto.
Radioterapia curativa
R
A
Z
I
O
N
A
L
E
La radioterapia interviene sulle manifestazioni
locoregionali della neoplasia,
neoplasia provocando una
riduzione, fino alla scomparsa, della massa
tumorale
la chemioterapia ha il compito di impedire lo
sviluppo di eventuali metastasi al di fuori dei
campi irradiati
Radioterapia palliativa
Le sue applicazioni sono diverse:
1.
Riducendo l’ampiezza della massa tumorale essa può
essere utilizzata a scopo:
– Antalgico,
Antalgico soprattutto in caso di metastasi ossee
– Ricanalizzante dei tratti esofagei o intestinali bloccati
dalla massa tumorale
– Eliminazione di stasi venose e linfatiche provocate
dal tumore
Radioterapia palliativa
2. Emostatica:
Emostatica provoca sclerosi vascolare
3. Stabilizzante in caso di minaccia di fratture
patologiche
4. Terapia di tumori cerebrali primitivi o di
localizzazioni encefaliche metastatiche
Effetti collaterali
¾ La severità degli effetti collaterali dipende da:
• Dose totale
• Tipo di frazionamento
• Età
• Performance status
• Trattamenti precedenti e/o concomitanti
• Caratteristiche e sede della neoplasia
¾ Si distinguono inoltre in effetti immediati e
ritardati
Effetti collaterali
SEDI
EFFETTI
COLLATERALI
IMMEDIATI
EFFETTI
COLLATERALI
TARDIVI
Cute
Eritema,desquamazione,
edema
Fibrosi, teleangectasie,
atrofia
SNC
Alopecia, cefalea, nausea
Ipopituitarismo,modificazi
oni della personalità,
riduzione delle capacità
intellettive
Mammella
Reazione cutanea
Fibrosi polmonare,
tossicità cardiaca, edema
dell’arto
Testa e collo
Mucosite, disgeusia,
disfagia
Secchezza delle
fauci,osteonecrosi,carie
Effetti collaterali
SEDI
EFFETTI
COLLATERALI
IMMEDIATI
EFFETTI
COLLATERALI
TARDIVI
Polmone e torace
Disfagia, esofagite
Fibrosi polmonare,
dispnea, stenosi esofagea
Pelvi
Cistite, diarrea, tenesmo
Stenosi intestinale, fistole,
infertilità, tumori maligni
secondari
Addome
Nausea, vomito, diarrea,
pancitopenia
Stenosi e fistole
intestinali, infertilità
(donne)
Total body
Nausea, vomito,
sonnolenza
Fibrosi polmonare,
cataratta, tumori maligni
secondari
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
± Terapia Ormonale
² Immunoterapia
³ Nuove terapie
1 Chemioterapia
Gli ormoni
DEFINIZIONE:
Gli ormoni sono molecole sintetizzate e secrete
dalle cellule endocrine, che vengono immesse in
circolo e che esercitano il loro effetto biologico su
cellule bersaglio a variabile distanza
Ormonoterapia
• Ampiamente utilizzata in neoplasie femminili e
maschili
• Spesso è accettata meglio dal paziente (“non è la
chemioterapia”)
• Non è priva di effetti collaterali, da valutare
preventivamente e durante il corso del trattamento.
(es. aumento di peso, complicanze vascolari,
nausea persistente e resistente ai farmaci
antiemetici)
PRINCIPI DI ORMONOTERAPIA
LHRH Analogs
Hypothalamus
Brain
Pituitary
Gonadotropins
(FSH, LH)
Testes
Ovaries
Antiestrogen
Estrogen
Progesterone
Testosterone
Antiandrogens
Castration
Gli ormoni
• La possibilità che un singolo ormone interagisca
con una determinata cellula bersaglio è garantita
dalla presenza di recettori specifici per quel dato
ormone
• Il legame ormone – recettore innesca una risposta
cellulare che in genere prevede l’attivazione di
proteine strutturali o di proteine enzimatiche e che
muta da cellula a cellula, dipendendo dal
programma genetico espresso dallo specifico
stipite cellulare
Ormoni e neoplasie
• Le neoplasie endocrino – correlate rappresentano
circa un terzo di tutti i tumori
• Evidenze sperimentali ed epidemiologiche
indicano che gli ormoni in grado di controllare lo
sviluppo di specifici organi bersaglio, sono altresì
capaci di creare le opportune condizioni di
sviluppo della trasformazione neoplastica degli
organi stessi
Ormoni e neoplasie
L’eventuale tumore che ne deriva è inizialmente
ormonodipendente e responsivo ad una eventuale
terapia ormonale, per poi diventare autonomo nel
corso della sua evoluzione
Ormoni e neoplasie
Tale modello evolutivo ammette pertanto la
possibilità che gli ormoni possano fare aumentare
l’incidenza di neoplasie anche in assenza di
iniziatori esterni (sostanze chimiche o radiazioni
ionizzanti), comportandosi quindi come
cancerogeni naturali endogeni
Endocrinoterapia antitumorale
• Le neoplasie endocrino – correlate comprendono
principalmente il carcinoma della mammella,
mammella che
è il tumore più frequente nel sesso femminile, il
carcinoma dell’endometrio,
dell’endometrio della prostata, del rene
e alcune forme di leucemie
• Sui tessuti neoplastici derivanti da questi organi
sono stati dimostrati recettori ormonali e sono
state dimostrate correlazioni tra l’andamento della
neoplasia e lo stato ormonale del soggetto
Endocrinoterapia antitumorale
•
•
•
•
•
•
•
•
COMPOSTI ORMONALI UTILIZZATI IN
ONCOLOGIA:
Estrogeni
Antiestrogeni
Progestinici
Antiprogestinici
Glucocorticosteroidi
Ormoni tiroidei
Analoghi agonisti dell’LHRH
Inibitori dell’aromatasi
Carcinoma della mammella:
un caso paradigmatico
• È ormai dimostrato che la popolazione cellulare
del carcinoma mammario possiede i recettori per
quattro ormoni steroidei (estradiolo, progesterone,
glucocorticoidi, androgeni) e per la prolattina
• Di maggior importanza ai fini pratici è la
contemporanea caratterizzazione dei recettori per
gli estrogeni e per il progesterone:
progesterone la positività
recettoriale riguarda una percentuale di tumori
primitivi oscillante tra il 60 e l’80%
Carcinoma della mammella:
un caso paradigmatico
• La presenza dei recettori ormonali, insieme alla
positività per metastasi dei linfonodi regionali,
rappresenta uno dei principali fattori prognostici
per questa malattia:
PERCENTUALE DI RICADUTA A 5 ANNI:
LFN + , R - : 70%
LFN - , R - : 45-50%
LFN + , R + : 45%
LFN - , R + : 18-25%
Carcinoma della mammella:
un caso paradigmatico
• Nelle pazienti con positività recettoriale il trattamento
ormonale riveste un ruolo fondamentale nella strategia
terapeutica sia adiuvante (dopo chirurgia), sia nella
malattia metastatica
• Nella terapia ADIUVANTE un grosso studio di confronto
tra Tamoxifene (antiestrogeno, 20mg/die per 5 anni) e
Anastrozolo (inibitore dell’aromatasi, 1 mg/die per 5 anni)
è ancora in corso. L’analisi della percentuale di ricadute a
distanza e della sopravvivenza delle 9366 donne reclutate
nello studio aiuterà il clinico nel proporre la terapia
adiuvante più efficace
Carcinoma della mammella:
un caso paradigmatico
Nella malattia METASTATICA,
METASTATICA per pazienti con positività
recettoriale, lungo intervallo libero da malattia, metastasi
ossee o dei tessuti molli o comunque non candidabili a
chemioterapia, la terapia ormonale è quella di scelta:
– Essa ottiene buone percentuali di risposte obiettive,
obiettive è
ben tollerata,
tollerata la durata mediana della risposta si attesta
attorno ai 12 – 18 mesi.
– In prima linea si può utilizzare l’anastrozolo e, in caso
di progressione di malattia, il tamoxifene o un
progestinico.
progestinico La terapia di seconda e terza linea
fornisce una percentuale di risposte pari a circa il 50%
della precedente.
Carcinoma della mammella:
un caso paradigmatico
• Nelle pazienti con carcinoma della mammella
ormono – responsivo e che non sono ancora
andate in menopausa si cerca di eliminare ogni
possibile stimolo alla proliferazione delle cellule
neoplastiche da parte degli estrogeni circolanti
attraverso l’uso di ANALOGHI DELL’LHRH.
• L’LHRH è il fattore ipotalamico che stimola
l’ipofisi a produrre le gonadotropine, ovvero
quegli ormoni che stimolano le ovaie a produrre
gli estrogeni
Carcinoma della mammella:
un caso paradigmatico
?
PERCHE’ SI DANNO ORMONI CHE STIMOLANO LA
PRODUZIONE DI ESTROGENI?
Perché questi, a causa di particolari meccanismi di
adattamento recettoriale e di perdita dei normali ritmi
circadiani di secrezione delle gonadotropine, causano una
vera e propria CASTRAZIONE CHIMICA
la mammella non sarà più esposta agli ormoni di origine
ovarica
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
± Terapia Ormonale
² Immunoterapia
³ Nuove terapie
1 Chemioterapia
Immunoterapia
L’immunoterapia antitumorale cerca di
provocare una alterazione dei rapporti tra
ospite e cellule tumorali che si concluda con
un vantaggio terapeutico
Si differenzia quindi dalle terapie con farmaci
chemioterapici,
chemioterapici che hanno come scopo la
distruzione delle cellule neoplastiche proliferanti
Immunoterapia
L’immunoterapia antitumorale è costituita da
sostanze normalmente prodotte da cellule del
sistema immunitario globalmente inteso
(interleuchine, altre citochine, interferoni)
• Tali sostanze hanno la capacità di regolare la
crescita e la differenziazione di cellule diverse e di
sistemi complessi e svolgono un ruolo essenziale
nei processi coinvolti nell’infiammazione e nella
riparazione dei tessuti
Immunoterapia
• Al momento attuale solo alcune di queste
molecole rivestono un interesse pratico. Tra queste
spiccano l’interleuchina 2 e l’interferone alfa
• Entrambe queste molecole esercitano molteplici
azioni a livello del sistema immunitario del
soggetto, andando a stimolare la capacità citocida
delle cellule NK (Natural Killer), la proliferazione
dei linfociti,
linfociti l’attivazione di altre cellule coinvolte
nell’azione antitumorale (macrofagi, cellule
dendritiche)
dendritiche
Immunoterapia
• L’interleuchina 2 e l’interferone alfa trovano
attualmente impiego nel trattamento di neoplasie
solide (carcinoma renale, melanoma)
melanoma e di
neoplasie ematologiche (leucemie, mieloma,
linfomi)
• Gli ottimali schemi terapeutici e i dosaggi più
efficaci di queste molecole sono attualmente
ancora oggetto di studio
Immunoterapia
• Nonostante non abbiano un meccanismo comparabile a
quello della chemioterapia (distruzione cellulare), anche
l’uso di queste molecole è gravato da effetti collaterali,
talora anche gravi:
– IL-2: febbre, prurito, ipotensione, aritmie, ischemia
cardiaca, broncospasmo, sonnolenza, coma, anemia,
iperbilirubinemia, oliguria, nausea, vomito, diarrea,
ipotiroidismo, eritemi, edemi
– IFN-alfa:
alfa febbre, ipotensione, aritmie, sonnolenza,
cefalea, depressione, anemia, trombocitopenia,
leucopenia, artralgie, iperbilirubinemia, nausea, vomito,
diarrea, eritemi
Tossicità associata alla
somministrazione di IL-2
• Sistemica
• Cardiaca
• Polmonare
• Neurologica
• Midollare
• Epatica
• Renale
• Gastrointestinale
• Endocrina
• Cutanea
Febbre, brividi, prurito, aumento peso
Ipotensione, angina, aritmia, infarto
Dispnea, broncospasmo, versamento
pleurico
Disorientamento, sonnolenza, coma
Anemia, trombocitopenia
Iperbilirubinemia, aumento
transaminasi
Oliguria
Anoressia, mucosite, nausea/vomito,
diarrea
Ipotiroidismo
Eritema/edema, eritema nodoso,
pemfigo
Tossicità associata alla
somministrazione di interferone
•
•
Generale
Cardiaca
•
•
Midollare
Epatica
•
•
•
Renale
Gastrointestinale
Neurologica
•
•
Cutanea
Muscolo-schel.
Febbre, brividi, malessere
Tachicardia, fibrillazione atriale,
ipotensione, blocco atrio-ventricolare
Leucopenia, trombocitopenia, anemia
Aumento transaminasi,
iperbilirubinemia
Aumento creatinina
Nausea, vomito, diarrea
Cefalea, confusione, depressione,
sonnolenza
Eritema locale
Artralgia, mialgia
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
± Terapia Ormonale
² Immunoterapia
³ Nuove terapie
1 Chemioterapia
Nuove terapie
• Negli ultimi anni la comprensione dei meccanismi
che presiedono alla proliferazione cellulare e,
contemporaneamente, l’individuazione di quali di
questi meccanismi sono alterati nelle cellule
neoplastiche,
neoplastiche hanno consentito di stabilire nuovi
bersagli per la terapia antitumorale
• Gli ultimi sviluppi della ricerca hanno prodotto
nuove armi terapeutiche: A)gli anticorpi
monoclonali.
monoclonali Questi sono anticorpi diretti contro
le proteine alterate della cellula neoplastica che
causano una proliferazione cellulare incontrollata
B) piccole molecole a bersaglio molecolare
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
RAZIONALE
Per evitare l’apoptosi fisiologica o indotta da trattamenti
antitumorali le cellule neoplastiche si riprogrammano e
iperattivano alcuni circuiti di trasmissione di segnale
(teoria del “rewiring” di Mendelsohn)
I circuiti attivati possono essere di tipo “ genomico” e
impiegano molecole deputate al controllo del ciclo
cellulare, dell’apoptosi e el riparo di DNA, o di
“ sopravvivenza” in cui sono coinvolti sia FATTORI DI
CRESCITA sia FATTORI ANGIOGENETICI.
ANGIOGENETICI
Overview:
Targeted
Therapies
2 Antireceptor Antibodies
1 Antireceptor
Antibodies
erbB2
Trastuzumab
HERCEPTIN
EGF
Gefitinib
IRESSA
3 CD20
Cetuximab Rituximab
HERBITUX MABTHERA
Tumor Cell
Antimetabolites
Growth
Microtubule inhibitors
Factor
Receptors
Nucleus
5Apoptosis
Agonists
Bcl-2
Oblimersen
7Metalloproteinase
Inhibitors
Intracellular
Signaling
Molecules
4sub pathway
protein-tyrosine
kinase inhibitor
Imatinib GLIVEC
6 Angiogenesis Inhibitors
(Angiostatin, Endostatin
& Anti-VEGF)
Bevacizumab
8Matrix Degradation
(Collagenases,
Gelatinases &
Stromelysins)
LE MOLECOLE PIU’ STUDIATE: I BERSAGLI
FATTORI DI CRESCITA E DI DIFFERENZIAZIONE
• 1 erbB-2
• 2 Epidermal growth factor (EGF) e EGFR
• 3 Antigene di differenziazione transmembrana
anti CD20
PROTEINE DELL’APOPTOSI
• 4 sub pathway Protein-tyrosine kinase inhibitor
• 5 Bcl-2
LE MOLECOLE PIU’ STUDIATE: I BERSAGLI
FATTORI ANGIOGENETICI
• 6 vascular endothelial growth factor ( VEGF) e i
suoi recettori farnesyltransferase Flt-1 e Flk1/KDR
LE MOLECOLE PIU’ STUDIATE: I BERSAGLI
ALTRI BERSAGLI
7 Metalloproteinase Inhibitors
8 Matrix Degradation
(Collagenases, Gelatinases & Stromelysins)
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Il blocco di tali molecole di segnale che
risultano iperespresse nei circuiti
“rewiring”potrebbe aumentare l’effetto delle
terapie convenzionali
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Negli ultimi 2 – 3 anni numerosi farmaci in
grado di bloccare più o meno selettivamente
alcune di queste molecole sono entrati nella
sperimentazione clinica, producendo risultati
alterni nelle diverse condizioni cliniche in
cui sono stati impiegati.
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
La maggior parte degli studi ha utilizzato un
solo inibitore di segnale in associazione a
chemioterapia o radioterapia.
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
FATTORI DI CRESCITA E DI DIFFERENZIAZIONE
erbB-2 e EGFR
Tra gli inibitori di segnale gli antagonisti dei
recettori di fattori di crescita tirosina- kinasi
sono quelli maggiormente impiegati negli
studi clinici
La combinazione con chemioterapia o radioterapia
produce effetti rilevanti sul controllo dell’apoptosi e
sull’angiogenesi
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Anticorpo anti erbB-2
TRASTUZUMAB ( HERCEPTIN)
Consolidata strategia
terapeutica
Tumori della mammella che iperesprimono erbB-2
HERCEPTIN
Il trastuzumab agisce interferendo con una
delle modalità di crescita e divisione delle
cellule del carcinoma mammario.
HERCEPTIN
Alcune cellule di carcinoma mammario possono
essere stimolate a crescere e dividersi quando una
proteina prodotta naturalmente dal corpo umano
(fattore di crescita umano dell’epiderma) si attacca ad
un’altra proteina che si trova sulla superficie delle
cellule neoplastiche (erbB-2).
Il trastuzumab blocca tale azione attaccandosi alla
proteina erbB-2, impedendo in tal modo al fattore
di crescita umano dell’epiderma di raggiungere le
cellule tumorali e, di conseguenza, impedendone
la divisione e la crescita.
HERCEPTIN
Il trastuzumab agisce anche da
stimolatore delle cellule immunitarie
dell’organismo per aiutarle a distruggere
le cellule tumorali.
HERCEPTIN
Allo stato attuale sembra che solo un
terzo delle portatrici di cancro della
mammella sia affetta da tumore sensibile
a questo farmaco.
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Anticorpo anti EGFR
CETUXIMAB (ERBITUX)
Piccole molecole che inibiscono l’attività
tirosino-kinasica di EGFR
GEFITINIB (IRESSA)
antigene di differenziazione transmembrana anti CD20
RITUXIMAB (MABTHERA)
HERBITUX
Alla famiglia degli inibitori Egfr appartiene
anche il Cetuximab o Herbitux, in fase avanzata
di sviluppo.
I ricercatori sperano che funzioni nei tumori al
polmone, del colon e altri con
mutazioni genetiche multiple.
IRESSA
Inibitore dell'enzima tirosin-chinasi dell’ EGFR,
che regola il ciclo della cellula.
Due studi, in Usa e in Giappone-Europa, su oltre
500 pazienti con tumore del polmone in
progressione e già sottoposti ad almeno un
trattamento chemioterapico, hanno registrato una
regressione dal 10 al 18 per cento: le dimensioni del
tumore si sono dimezzate
IRESSA
Sono in corso alcuni studi che lo associano
al taxolo. Infatti i primi dati dimostrano che
le due molecole combinate si potenziano a
vicenda e tale associazione potrebbe essere
utile nei tumore al polmone, al colon, alla
prostata, e mammella
2 EGF e EGFR
Cetuximab
(ERBITUX)
Cysteinerich
domain
Gefitinib
(IRESSA)
Growth factor
Receptor
dimerization
Cell
membrane
Tyrosine
kinase
domain
P P
Signal
transduction
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Problemi comuni agli inibitori di erb-B2 e EGFR sono:
•
Scelta della patologia bersaglio
•
Stadio della malattia
•
Modalità e sequenza dei farmaci impiegati
(interferenze reciproche con i chemioterapici)
•
Attivazione di vie di fuga mediante l’iperespressione di
altre molecole di segnale:
1. Insulin-like growth factor receptor ( IGFR-1)
2. Phosphatidil-inositol-3 kinasi (PI3-K)
3. VEGF
4. Akt
MABTHERA
Rituximab è un anticorpo monoclonale in grado
di legarsi ad una particolare proteina chiamata
CD20, presente sulla superficie dei linfociti B
normali e maligni.
In questo modo rituximab “ recluta “ le difese
naturali del corpo che vanno così ad attaccare e
uccidere le cellule B “ marcate” dall’anticorpo.
MABTHERA
Dopo la terapia, le cellule staminali progenitrici
dei linfociti B che si trovano nel midollo prive
dell’antigene CD 20, danno origene ad altri
linfocti B “ sani” che andranno a ripristinare i
normali livelli cellulari entro alcuni mesi
MABTHERA
La Roche ha recentemente presentato domanda
di Autorizzazione all’immissione in
commercio come trattamento di prima linea
per il Linfoma non-Hodgkin indolente in
combinazione con la chemioterapia
convenzionale
MABTHERA
La richiesta è supportata dai dati ottenuti da uno
studio di fase III che dimostrano come
l’associazione rituximab più chemioterapia CVP
( ciclofosfamide, vincristina e prednisolone) sia
un trattamento migliore rispetto alla sola
chemioterapia CVP
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
PROTEINE DELL’APOPTOSI
• Bcr-Abl tyrosine kinase
Sub pathway
IMATINIB ( GLIVEC)
GLIVEC
Imatinib mesylato è un inibitore della protein
kinasi Bcr-Abl che risulta costitutivamente in
quantità abnorme nella Leucemia Mieloide
Cronica in quanto sotto il controllo metabolico del
cromosoma Philadelphia.
GLIVEC
L’inibizione della protein kinasi Bcr-Abl inibisce
la proliferazione e induce apoptosi nelle linee
cellulari leucemiche positive per il
cromosoma Philadelphia
GLIVEC
Il Glivec è stato somministrato a 1.106 pazienti
(fra cui 70 italiani) con leucemia mieloide
cronica allo stadio iniziale, e non avanzato come
finora accadeva.
Tra i pazienti curati con Glivec si è osservata
una remissione completa del cancro nel 68 per
cento dei casi, rispetto all'11 per cento di quelli
con terapia standard, l'interferone.
I pazienti sono stati seguiti per 14 mesi.
GLIVEC
Il Glivec è stato testato anche su un tumore
gastrointestinale raro assimilabile al sarcoma, per il
quale finora non esisteva terapia, il Gist
(gastrointestinal stromal tumor)
un caso ogni 100 mila l'anno
Su 147 malati seguiti per 15 mesi, il 60 per cento ha
risposto alla terapia.
GLIVEC
In prospettiva il Glivec sarà sperimentato in
altri tumori come: altre leucemie come la
linfatica acuta nell'adulto, per quelle acute
non linfoidi, tumori della prostata che non
rispondono alla terapia ormonale; i gliomi;
alcune forme del tumore alla mammella e il
cancro del polmone a piccole cellule.
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
•Bcl-2
E’ una proteina cruciale perché:
•previene l’apoptosi
•Induce la produzione di fattori angiogenetici
•Modula la resistenza a chemioterapia e a radioterapia
•Risulta iperespressa in molte neoplasie
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Oligonucleotide antisenso diretto contro Bcl-2
OBLIMERSEN
Effetto antitumorale cooperativo e risensibilizzazione
di cellule resistenti
Studi clinici di fase I e II in pazienti affetti da
• Melanoma
•Linfoma non Hodgkin
•Leucemie
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
FATTORI ANGIOGENETICI
• vascular endothelial growth factor ( VEGF) e i suoi
recettori farnesyltransferase Flt-1 e Flk-1/KDR
Il fattore angiogenetico VEGF è sicuramente un
motore importante della progressione e
metastatizzazione tumorale
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Anticorpo anti – VEGF
BEVACIZUMAB( AVASTIN)
Oligonucleotidi antisenso-VEGF
Inibitori del sito tirosina-kinasi del recettore tipo 2,
flk-1/KDR
AVASTIN
VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)
è una proteina che è secreta dalle cellule in
condizioni ischemiche e dalle cellule
tumorali.
Il VEGF stimola la formazione di nuovi vasi,
apportando ossigeno e nutrienti alle cellule
ischemiche o tumorali.
AVASTIN
La ricerca dei fattori alla base
dell' angiogenesi ha permesso di identificare
nel VEGF il principale fattore coinvolto
nell'angiogenesi e pertanto della crescita
tumorale.
Nel tentativo di impedire l'azione del VEGF è
stato prodotto un anticorpo umanizzato
anti-VEGF, chiamato Bevacizumab.
AVASTIN
In studi preclinici l'anticorpo anti-VEGF ha
mostrato di legarsi al VEGF e di prevenire il
suo legame con lo specifico recettore,
bloccando in tal modo l'angiogenesi.
AVASTIN
I risultati di due studi clinici di Fase II hanno
valutato l'anticorpo monoclonale anti-VEGF nel
carcinoma del colon e del polmone non-a
piccole cellule, dimostrando che il
Bevacizumab è ben tollerato ed è dotato di un
certo effetto terapeutico quando associato alla
chemioterapia antitumorale.
AVASTIN
Sono in corso studi di fase III in cui l'anticorpo
anti-VEGF viene somministrato in associazione
al 5-Fluorouracile, alla Leucoverina e/o
all'Irinotecan nei pazienti con carcinoma colorettale metastatizzato, ed assieme alla
Capecitabina nel carcinoma mammario
metastatizzato.
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
VEGF
binding
Activated
receptor
VEGF receptor
Endothelial cell
membrane
PY
P
Y
Tyrosine
kinase
domain
YP
Y P
Signal transduction
Proliferation
Migration
Survival
ANGIOGENESIS
4VEGFR Signal Transduction In Tumor Cells
R R
RAS RAF
SOS
K K
PI3-K pY
pY
GRB2
pY
PTEN
AKT
MEK
STAT
MAPK
Gene transcription
Cell cycle progression
P P
myc
cyclin D1
Cyclin D1
DNA
proliferation/
maturation
Jun Fos
Myc
invasion/
metastasis
survival/anti-apoptosis
angiogenesis
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Anticorpo anti – VEGF BEVACIZUMAB ( AVASTIN)
SONO STATI OTTENUTI RISULTATI
RILEVANTI NEL TUMORE DEL COLON
RISULTATI DELUDENTI NEI TUMORI DELLA
MAMMELLA
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Dai dati disponibili risulta evidenteche il blocco
di un singolo “pathway”non può risultare
comunque molto efficace per tempi prolungati
TUMORI MAMMELLA
Incremento di attività di IGFR-1; PI3-K; Akt nella
resistenza a TRASTUZUMAB ( HERCEPTIN)
TUMORI COLON
Incremento dei livelli di VEGF; Akt; MAPK e
COX-2 nella resistenza a ERBITUX; IRESSA
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Le nuove strategie terapeutiche:
1. Blocco combinato di piu’ molecole di
segnale;
2. Uso sequenziale di diversi inibitori di
segnale in diverse fasi del piano di
trattamento
3. Sequenza di combinazione dell’inibitore/i
di segnale con la chemioterapia e/o la
radioterapia
FARMACI A BERSAGLIO MOLECOLARE
Conclusioni
Sono farmaci promettenti ma servono
studi approfonditi per ottimizzare i
protocolli terapeutici
Opzioni terapeutiche
Chirurgia
Radioterapia
± Terapia Ormonale
² Immunoterapia
³ Nuove terapie
1 Chemioterapia
FINE