Studio ormonale del maschio infertile
All’anamnesi e all’esame clinico, che insieme all’esame del liquido seminale costituiscono il primo
stadio nella valutazione del maschio infertile, segue lo studio ormonale, necessario per definire la
diagnosi ed indirizzare la terapia. Lo studio ormonale è utile non solo per valutare la presenza di un
disordine endocrino primitivo, responsabile dell’alterazione della spermatogenesi, ma anche per
avere informazioni sull’entità del danno testicolare e sulle possibilità di recupero della funzione
tubulare. È inoltre fondamentale per indirizzare la scelta terapeutica. Un’alterazione primitiva
endocrina nell’infertilità maschile è piuttosto rara, riscontrandosi in circa il 3% dei soggetti infertili.
Tuttavia, queste alterazioni sono suscettibili spesso di terapia risolutiva.
Lo studio ormonale di base del maschio infertile comprende la determinazione delle gonadotropine
(LH ed FSH) e del testosterone totale (T). Come esami di seconda linea, sulla base dei dati clinicoanamnestici e del laboratorio di base, possono essere indicati il dosaggio della PRL e dell’estradiolo
(E2), o di altri ormoni (ipofisari, surrenalici, tiroidei) sulla base del sospetto clinico.
Esami ormonali di base: FSH, LH, T
Il dosaggio contemporaneo dei livelli sierici di FSH, LH e T permette di definire un eventuale stato
di ipogonadismo e la sede dell’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonade (Tabella 1).
Tabella 1. Principali alterazioni ormonali nel maschio infertile.
LH
FSH
T
Interpretazione
N
N
N
Cause post-testicolari, cause testicolari (patologie unilaterali o bilaterali lievi)
↑
↑
↓
Cause testicolari (patologie bilaterali gravi)
N
↑
N
Cause testicolari (interessamento selettivo della componente tubulare)
↓
↓
↓
Cause pre-testicolari
↓
↓
↑
Cause pre-testicolari (somministrazione androgeni, tumori androgeno-secernenti)
↑
↑
↑
Cause testicolari (insensibilità agli androgeni)
Livelli elevati di gonadotropine associati a bassi livelli di T indicano una condizione di
ipogonadismo priamrio o testicolare (ipogonadismo ipergonadotropo), bassi livelli di T associati a
bassi o normali livelli di gonadotropine sono a favore di un ipogonadismo secondario a patologia o
disfunzione di origine centrale ipotalamo-ipofisaria (ipogonadismo ipogonadotropo). In
quest’ultimo caso è necessario valutare la restante funzione ipofisaria, in prima battuta attraverso il
dosaggio mattutino degli altri ormoni ipofisari e degli ormoni prodotti dalle ghiandole bersaglio
(PRL, ACTH e cortisolo, GH ed IGF-1, TSH ed FT4), eventualmente completata dagli opportuni
test di stimolo, e richiedere uno studio per immagini della regione diencefalo-ipofisaria per
differenziare le forme secondarie a patologia organica dalle forme funzionali o idiopatiche. I dati
clinici (presenza di anosmia e/o di malformazioni associate) e l’anamnesi familiare possono
giustificare l’avvio di uno studio molecolare per identificare eventuali alterazioni di specifici geni
responsabili di ipogonadismo ipogonadotropo (gene KAL, DAX1, GnRH recettore, betaLH etc).
Livelli elevati di LH e T possono essere indicativi di una resistenza agli androgeni causata da una
mutazione nel gene per il recettore degli androgeni. Nella maggior parte dei casi di infertilità
maschile, si riscontra una normalità di FSH, LH e T o solamente un aumento di FSH. I livelli
plasmatici di FSH rappresentano un marker della funzione spermatogenetica tubulare e della
funzionalità delle cellule di Sertoli: l’aumento dell’FSH è inversamente proporzionale alla riduzione
del patrimonio di cellule germinali tubulari ed alla concentrazione spermatica. Quindi, elevati livelli
di FSH, soprattutto se associati ad azoospermia o oligozoospermia ed a riduzione del volume
testicolare, sono indicativi di una compromissione primaria della spermatogenesi. Al contrario,
l’azoospermia con normali livelli di FSH e normale volume testicolare può essere dovuta ad un
problema ostruttivo e quindi associata ad una preservata spermatogenesi. Tuttavia, anche situazioni
di danno tubulare si possono associare a livelli normali di FSH. A questo proposito, il valore
massimo di normalità dell’FSH, ritenuto più attendibile nel distinguere i soggetti normozoospermici
da quelli azoo-oligozoospermici, è di 7-8 UI/L. Questo valore massimo ha un’alta specificità (circa
95%) nel distinguere i soggetti infertili con azoo-oligozoospermia dai fertili normozoospermici, ma
una bassa sensibilità (55-60%). L’associazione dell’inibina B non aumenta tali parametri né i valori
predittivi positivo e negativo. La sovrapposizione dei valori di FSH tra soggetti con normale o
alterata spermatogenesi implica pertanto che un valore di FSH entro i valori di riferimento non è
sufficiente per escludere una condizione patologica testicolare. Recentemente è stata inoltre
identificata una forma di ipogonadismo ipogonadotropo funzionale, caratterizzate da livelli normali
o ai limiti inferiori di FSH (o comunque inappropriatamente bassi) pur in presenza di
oligozoospermia da testicolopatia primaria. Ciò è stato possibile anche grazie allo sviluppo di
metodiche di dosaggio dell’FSH ultrasensibili di tipo immunofluorimetrico. L’uso di tali metodiche
di dosaggio per le gonadotropine ha reso inutile il riscorso al test di stimolo con GnRH.
Nella valutazione del dosaggio del T bisogna tenere presente che questo ormone ha una variazione
circadiana con valori massimi in prima mattina e minimi durante le ore serali. Pertanto, il prelievo
per il testosterone va eseguito al mattino tra le 08:00 e le 10:00.
Il T biologicamente attivo o T libero (FT), cioè non legato alle proteine di trasporto (SHBG ed
albumina), è solo il 2% del T totale. Sebbene la determinazione del T totale può essere sufficiente
per gli scopi diagnostici nella maggior parte dei casi nella pratica clinica, in certe particolari
condizioni vi può essere una variazione significativa delle proteine leganti sia nel senso di un
aumento (ipertiroidismo, assunzione di antiepilettici) o di una diminuzione (obesità di grado
elevato) con parallelo aumento o diminuzione dei livelli di T totale, e diminuzione o aumento del
FT. Poiché il dosaggio dell’FT con metodi competitivi non dà risultati attendibili e quello con
metodiche affidabili come la dialisi all’equilibrio o la precipitazione con ammonio solfato non sono
applicabili alla routine di laboratorio, si può ricorrere alla determinazione indiretta tramite un
calcolo tra testosterone totale, albumina e SHBG (www.issam.ch/freetesto).
Esami ormonali di secondo livello: PRL, E2, hCG e altri ormoni
La determinazione dei livelli di prolattina (PRL) in tutti i casi di infertilità maschile non è
giustificata. I livelli di PRL sono influenzati da svariati fattori come l’orario del prelievo (la
secrezione di PRL ha un ritmo circadiano, con livelli alti nella notte e bassi durante il giorno), lo
stress e l’assunzione di farmaci. Solo la presenza di disturbi come disfunzione erettile, calo della
libido, ginecomastia, galattorrea, di segni clinici suggestivi di presenza di processo espansivo
ipofisario o una storia di assunzione cronica di farmaci stimolanti il rilascio di PRL (fenotiazine,
dopamino-antagonisti etc) può giustificare la determinazione dei livelli plasmatici di PRL che va
effettuata sempre su due-tre campioni prelevati ad intervalli di 10-30 minuti. Livelli di PRL
superiori a 100 ng/mL sono suggestivi di adenoma ipofisario secernente, ma talora livelli intermedi
possono associarsi al prolattinoma. La presenza di un adenoma va confermata con la diagnostica di
immagine che oggi è altamente sensibile e specifica, mentre appare del tutto inutile praticare test di
stimolo o di inibizione farmacologica. In presenza di adenoma naturalmente sarà necessario
valutare la funzionalità degli altri assi ipofisi-ghiandole periferiche (GH-IGF1, TSH-tiroide, ACTHsurrene).
I dosaggi di dell’E2 o/e dell’hCG possono essere utili in soggetti infertili con dati clinici che
pongano quesiti diagnostici specifici: ginecomastia, disfunzione erettile, insufficienza epatica,
tumore testicolare.
Lo studio completo di altri assi ipotalamo-ipofisi-ghiandole endocrine è indicato come detto sopra
di fronte all’evidenza di un processo espansivo ipotalamo-ipofisario. In presenza di segni e sintomi
di iper- o di ipofunzione surrenalica (ipertensione, obesità, strie o ipotensione, dimagrimento,
astenia, melanodermia) può trovare indicazione il dosaggio del cortisolo libero urinario e del
cortisolo plasmatico alle 08.00 e alle 18.00. La determinazione dei metaboliti della steroidogenesi
(17-OH-progesterone, progesterone, pregnenolone, androstenedione) o del T (diidrotestosterone o
DHT) basale e dopo hCG o ACTH può essere indicata nel sospetto di deficit congenito della
steroidogenesi o dell’azione degli androgeni.
Tabella. 2. Valori d normalità e interpretazione dei principali esami ormonali nel maschio infertile
Ormone
Valore normale
Interpretazione
FSH
1.0-8.0 UI/L
È un indice della funzione spermatogenetica. Elevati livelli
esprimono un’alterazione primitiva tubulare. Bassi o normali
livelli possono esprimere una forma ostruttiva o pre-testicolare,
ma non escludono una testicolopatia primaria.
LH
1.0-9.0 UI/L
Bassi livelli associati a bassi livelli di FSH suggeriscono una
ipogonadismo centrale. Elevati livelli suggeriscono un danno
testicolare primario grave o una insensiblità agli androgeni.
Testosterone totale
10.4-31.0 nmol/L
Bassi livelli di T insieme a bassi livelli di gonadotropine
300-900 ng/dL
indicano un ipogonadismo ipogonadotropo. Bassi livelli di T
insieme ad lati livelli di gonadotropine indicano un
ipogonadismo primario ipergonadotropo. Alti livelli di T
associati ad elevato LH (o elevato prodotto LH x T)
suggeriscono una resistenza agli androgeni.
Testosterone libero
250-900 pmol/L
Un uomo normale ha il 2% del T totale circolante in forma
75-270 pg/ml
libera. Il calcolo del testosterone libero è utile nei soggetti con
modificazione dei livelli di SHBG (obesità, ipertiroidismo,
cirrosi epatica, terapia con farmaci antiepilettici). Il dosaggio
diretto dl testosterone libero non è affidabile.
SHBG
10-70 nmol/L
Aumenta negli anziani e negli ipertiroidei, mentre diminuisce
nell’obesità di grado elevato, causando rispettivamente
un’apparente aumento/normalità o riduzione dei livelli di T
totale.
Estradiolo
25-125 pmol/L
E’ secreto dalle cellule di Leydig o prodotto
dall’aromatizzazione periferica del T. E’ aumentato in caso di
incrementata attività aromatasica periferica (obesità) o di
iperproduzione primitiva testicolare (tumori testicolari
secernenti).
Prolattina
2-15 ng/ml
Utile in presenza di bassi livelli di T ed LH. Può essere
aumentata in caso di insufficienza renale, cirrosi, ipotiroidismo,
terapia farmacologica (es. antidopaminergici, serotoninergici,
inibitori di pompa protonica, verapamile), neoplasie ipotalamoipofisarie.
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