Direzione Generale Sanità e Politiche Sociali
Commissione Regionale del Farmaco
(D.G.R. 1540/2006, 2129/2010 e 490/2011)
Documento PTR n. 167 relativo a:
DESAMETASONE
IMPIANTO
INTRAVITREALE
Settembre 2012
Assessorato Politiche per la salute – Commissione Regionale del Farmaco
DESAMETASONE IMPIANTO INTRAVITREALE
Indicazioni registrate
Desametasone impianto intravitreale è indicato per il trattamento di pazienti adulti con edema maculare secondario
ad occlusione venosa retinica di branca (BRVO) o ad occlusione venosa retinica centrale (CRVO).
Desametasone impianto intravitreale è anche indicato per il trattamento di pazienti adulti con infiammazione del
segmento posteriore dell’occhio che è causata da uveite non infettiva (tale indicazione non è attualmente rimborsata
dal SSN).
ATC S01BA01 - Oftalmologici, antinfiammatori, corticosteroidi non associati
Regime di fornitura: OSP
Classe di rimborsabilità: H
Procedura registrazione: centralizzata
Prezzo
700 microgrammi - impianto intravitreale in applicatore - uso intravitreale - busta (pellicola)
Prezzo ex factory (IVA esclusa): € 942,21
Prezzo al pubblico (IVA inclusa): € 1.555,03*
Sconto obbligatorio sul prezzo ex-factory alle strutture pubbliche come da condizioni negoziali.
* Da Codifa (accesso: luglio 2012)
Trattamento di riferimento disponibile per le
patologie elencate
L’occlusione venosa retinica (RVO) rappresenta la
seconda vasculopatia oculare in grado di
compromettere la vista dopo la retinopatia diabetica.
L'edema maculare ne rappresenta una delle
complicanze. L’alterata permeabilità dei capillari
retinici comporta un ispessimento della macula dovuto
all’accumulo di fluidi con conseguente riduzione
dell’acuità visiva. Il persistere nel tempo dell’edema
può comportare la perdita irreversibile della vista.(1;
2)
Nella metà circa dei pazienti con RVO l'edema si
risolve spontaneamente, con recupero parziale della
vista nell'arco di 3-6 mesi. Allo stato attuale, non
esistono terapie risolutive capaci di garantire un
miglioramento rapido e consistente della acuità
visiva.(3) I possibili fattori predisponenti devono
essere individuati e corretti, mantenendo uno stretto
monitoraggio oculistico per eventuali complicanze,
prima fra tutte la neovascolarizzazione. Per trattare
l'edema, vengono attualmente utilizzati farmaci che
inibiscono il fattore di crescita endoteliale vascolare
(VEGF): bevacizumab e ranibizumab. Bevacizumab è
stato inserito, per il trattamento intravitreale delle
maculopatie essudative non correlate all'età (che
comprende anche l'edema maculare secondario ad
RVO), nell'elenco dei medicinali erogabili a totale
carico del SSN ai sensi dell'art 1. Comma 4 del DL
21/10/1996 n. 536 convertito in Legge 23 Dicembre
1996 n. 648, (Determinazione 4 Marzo 2009 GU n. 62
del 16/03/2009 e successive modifiche). I dati
disponibili in letteratura sull’efficacia di bevacizumab
intravitreale nell’RVO sono limitati e basati su studi
effettuati su un numero piccolo di pazienti e, in molti
casi, senza braccio di controllo. Pertanto, il profilo di
efficacia e sicurezza di bevacizumab non è definito. Le
linee guida nazionali inglesi del Royal College of
Opthalmologists attribuiscono un livello di evidenza D
all’utilizzo di bevacizumab in CRVO, e un livello C in
BRVO.(4). Le linee guida nazionali spagnole(3) della
Società Spagnola di Oftalmologia attribuiscono,
invece, livello di evidenza 4, e grado di
raccomandazione di livello D, all’utilizzo di
bevacizumab nell’edema maculare secondario a CRVO.
Le stesse linee guida, per l’utilizzo di bevacizumab
nell’edema
maculare
secondario
a
BRVO,
attribuiscono livello di evidenza pari a 3 e grado di
raccomandazione di livello C.
Documento approvato nella seduta della CRF del 13 Settembre 2012
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Il ranibizumab è un altro anti-VEGF sviluppato
appositamente per l’utilizzo intraoculare, ed è
approvato per l’utilizzo nella degenerazione maculare
correlata all’età (rimborsato in classe H), la
maculopatia essudativa diabetica (attualmente in
classe C, in attesa di riclassificazione), e l’occlusione
venosa retinica (attualmente in classe C, in attesa di
riclassificazione).
Entrambi i farmaci anti-VEGF, bevacizumab e
ranibizumab, necessitano di frequenti ritrattamenti
ravvicinati nel tempo per mantenere un effetto
terapeutico; i dati in letteratura evidenziano la
necessità di circa 8-9 iniezioni in 12 mesi.(5-7) Ripetute
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iniezioni intravitreali aumentano il rischio di
complicazioni, quali endoftalmite, emorragie del vitreo
e distacco della retina,(8) nonchè gli accessi e i costi
delle procedure. Tra le terapie non farmacologiche per
l’edema maculare di origine vascolare, è possibile il
trattamento con laser a griglia, che dimostra una
limitata efficacia unicamente nelle occlusioni venose
di branca.(9)
I corticosteroidi (es. triamcinolone, desametasone)
somministrati per via intravitreale rappresentano una
ulteriore opzione per il trattamento della RVO. Le linee
guida nazionali inglesi del 2010 attribuiscono un livello
di evidenza A all’uso della formulazione sterile priva di
®
conservanti di triamcinolone acetonide (es. Trivaris ,
Allergan) e dell’impianto di DEX nel trattamento
dell’edema maculare da RVO.(4) Le linee guida
spagnole del 2010 attribuiscono un livello di evidenza
1 e un grado di raccomandazione A all’uso di entrambi
i prodotti nel trattamento sia di CRVO che di BRVO.(3)
Le formulazioni di triamcinolone acetonide
attualmente disponibili in Italia sono controindicate
per l’uso intravitreale per la presenza di alcool
benzilico come conservante che è dotato di tossicità
diretta nei confronti dei tessuti oculari.
Al contrario, negli USA è disponibile una formulazione
®
per uso intravitreale priva di conservanti (Triesence ,
®
Trivaris ) che è indicata nel trattamento delle
patologie infiammatorie dell’occhio che non
rispondono ai corticosteroidi topici. Tale formulazione
può essere importata seguendo le disposizioni in
vigore in materia di importazione di medicinali
autorizzati all’estero. La Tabella 1, riportata dopo la
Bibliografia, presenta il confronto delle indicazioni
autorizzate per la specialità estera di triamcinolone
acetonide e
desametasone (DEX)
impianto
intravitreale.
DEX impianto intravitreale è attualmente l’unico
trattamento farmacologico autorizzato e rimborsato in
Italia per pazienti adulti con edema maculare
secondario ad occlusione venosa retinica. Il principio
attivo è il corticosteroide desametasone, ed è
disponibile come impianto per uso intravitreale
biodegradabile a lento rilascio (6 mesi) al dosaggio di
700 mcg.
Meccanismo d’azione
L'occlusione della circolazione venosa della retina è
una patologia che causa la perdita visiva e di
conseguenza una riduzione della qualità della vita.
Esistono due forme di occlusione venosa retinica:
l'occlusione di una branca della vena centrale della
retina (BRVO) e l'occlusione della vena centrale della
retina (CRVO).
Solitamente l'occlusione si verifica nel punto in cui una
vena si incrocia con una arteria e comporta
l'interruzione del drenaggio del sangue che giunge
dalla rete capillare retinica. Di conseguenza la
Documento approvato nella seduta della CRF del 13 Settembre 2012
pressione all'interno della rete capillare aumenta
provocando emorragie e diffusione di liquido e
materiale plasmatico nello spessore della retina. La
sede dell'occlusione determina la distribuzione e
l'estensione delle emorragie. In alcuni casi l’entità dell’
occlusione venosa è tale da portare ad una chiusura
più o meno estesa del letto capillare con conseguente
ischemia della retina. Per questo motivo le occlusioni
venose della retina si distinguono in due forme:
ischemiche o edematose.
A seguito della RVO solitamente si verifica un calo
della vista. Nelle forme ischemiche, le cellule
ganglionari della macula sono danneggiate in modo
irreversibile dall’ ischemia e di conseguenza saranno
poche le possibilità di miglioramento della funzione
visiva. Nelle forme edematose, che interessano il 60%
dei pazienti con BRVO e l’80% dei pazienti con CRVO,
l’andamento della funzione visiva e’ differente. In
alcuni casi la funzione visiva è compromessa in modo
meno significativo e secondariamente si puo’
verificare un miglioramento spontaneo. L’RVO è un
evento acuto. L’edema maculare che può
conseguentemente svilupparsi ha una durata
circoscritta di breve-medio termine. I dati disponibili
nella letteratura sulla durata di edema maculare a
seguito dell’occlusione venosa retinica sono limitati,
ma è possibile attendersi che, nella maggioranza dei
casi, l’occhio affetto si stabilizzi entro 2 o 3 anni
dall’evento acuto.(10; 11) Il meccanismo patogenetico
dell’edema maculare nelle RVO è complesso, e sembra
comprendere una componente infiammatoria mediata
da prostaglandine, interleuchine e un danno vascolare,
mediato dal VEGF. Il razionale per l’uso dei
corticosteroidi nella RVO deriva dalle loro proprietà
anti VEGF e antiinfiammatorie.(12) Il desametasone ha
un'emivita di 3 ore. La matrice biodegradabile di cui è
costituito l'impianto intravitreale permette di ottenere
un rilascio prolungato del principio attivo fino a 6
mesi.
Secondo quanto riportato in scheda tecnica, trascorso
tale
periodo,
è
possibile
una
seconda
somministrazione del farmaco nella RVO se il paziente
manifesta una perdita dell'acuità visiva dopo risposta
al trattamento (a giudizio del medico). Il trattamento
NON deve, invece, essere ripetuto nei pazienti in cui la
vista migliora in modo permanente o nei pazienti in
cui il trattamento non ha impedito il peggioramento.
Non sono disponibili attualmente dati relativi al
trattamento ripetuto per più di 2 volte nella
occlusione venosa retinica.(13)
Evidenze disponibili per il farmaco in oggetto e loro
trasferibilità
Due studi di fase III denominati GENEVA (Global
Evaluation of ImplaNtable DExamethasone in Retinal
Vein Occlusion with Macular OedemA), condotti a fini
registrativi e pubblicati sotto forma di unico report,
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hanno valutato la sicurezza e l’efficacia dell’impianto
intravitreale di desametasone (DEX) da 700 mcg e da
350 mcg rispetto alla sham injection (una procedura di
simulazione con applicatore senza ago) in un totale di
1.267 pazienti con RVO di branca o centrale.(12)
L’esito primario di efficacia era rappresentato dal
tempo al raggiungimento di un miglioramento di 15
lettere rispetto all’acuità visiva (BCVA) al baseline in
uno dei 2 studi e dalla percentuale di occhi che aveva
raggiunto un miglioramento della BCVA di almeno 15
lettere a 180 giorni nell’altro, in ottemperanza a
quanto richiesto dalle autorità regolatorie (FDA) ai fini
registrativi.
Per l’analisi complessiva dei risultati dei due studi
combinati l’esito primario scelto è stato il tempo al
raggiungimento di un miglioramento di 15 lettere
rispetto all’acuità visiva (BCVA) al baseline. Nel report
dello studio in realtà viene riportato il tasso
cumulativo di risposta a 180 giorni in termini di
miglioramento di 15 lettere rispetto all’acuità visiva al
baseline.
Dai risultati presentati il DEX intravitreale si è
associato ad una percentuale di risposta più rapida ed
elevata rispetto al gruppo sham (Figura 1); la
variazione è risultata evidente sin dal giorno 30 ed è
stata osservata per tutto il periodo di trattamento fino
a 180 giorni.
Complessivamente entrambi i dosaggi di DEX sono
risultati significativamente più efficaci della sham
injection: il tasso cumulativo di risposta in termini di
miglioramento di 15 lettere rispetto all’acuità visiva al
baseline a 180 giorni è stato con DEX 700 mcg e 350
mcg, rispettivamente, del 41% e 40%, vs 23% con la
sham injection.
I dati analizzati separatamente per i 2 studi GENEVA
hanno confermato tale risultato.
Figura 1. Tempo al raggiungimento di un miglioramento della BCVA
di almeno 15 lettere
Studio di estensione a 12 mesi
I pazienti che avevano risposto ai criteri di
ritrattamento, completata la fase in doppio cieco,
sono stati arruolati nella fase di estensione in aperto,
della durata di ulteriori 6 mesi, che aveva lo scopo
principale di valutare la sicurezza a lungo termine
dell’uso di DEX 700 mcg.(14) Tutti i pazienti arruolati in
questa fase hanno ricevuto al 180° giorno il farmaco
attivo (DEX 700 mcg). In particolare, il 34% circa aveva
già ricevuto una dose di DEX 700 mcg durante la fase
in doppio cieco; il 33% circa era stato in precedenza
trattato con DEX 350 mcg, il 32,8% aveva in
precedenza ricevuto la sham injection. Per quelli di
loro che erano stati inizialmente randomizzati alla
sham injection si trattava, quindi, della prima
somministrazione di farmaco attivo.
I pazienti che hanno ricevuto una seconda
somministrazione di DEX durante l’estensione open
label hanno ottenuto ulteriori miglioramenti della
vista, mentre quelli che hanno ricevuto DEX solo
nell’estensione open label non hanno ottenuto
vantaggi analoghi. I dati di sicurezza, derivati
dall’analisi dei 3 studi, sono presentati nel paragrafo
successivo.
Per quanto riguarda l’altro esito, non vi sono state,
invece, differenze statisticamente significative: la
percentuale di pazienti con un miglioramento di
almeno 15 lettere della BCVA alla visita del 180° giorno
è stata del 22% con DEX 700 mcg vs 18% con la sham
injection. Tale differenza è risultata, invece,
significativa alle visite eseguite a 30, 60 e 90 giorni.
In una analisi non prespecificata in cui i risultati a 180
giorni sono stati valutati escludendo i pazienti in cui
l’ultima visita era stata condotta dopo il 180° giorno, la
differenza tra DEX 0,7 mg e la sham injection è
risultata statisticamente significativa (26,4% vs 17,0%).
.
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Sicurezza
Nei due studi GENEVA, DEX ha dimostrato di
possedere un profilo di sicurezza accettabile ed è
risultato ben tollerato nei pazienti con edema
maculare associato ad RVO.(12) Un numero esiguo di
pazienti (fino all’1,2%) è stato costretto ad
interrompere gli studi a causa dell’insorgenza di eventi
avversi.
Durante la fase iniziale in doppio cieco, il dolore
oculare è stato l’evento avverso più frequentemente
segnalato con entrambi i dosaggi (7,4% e 4,1% dei
pazienti vs 3,8% con la sham injection). E’ stato,
inoltre, significativamente più frequente con entrambi
i dosaggi di desametasone rispetto alla sham injection
anche l’ipertensione oculare (4% e 3,9% dei pazienti
rispettivamente con 700 mcg e 350 mcg vs 0,7% con la
sham injection).
Gli aumenti della pressione intraoculare (PIO) sono
risultati prevedibili, transitori e generalmente non
hanno richiesto alcun trattamento o sono stati risolti
con successo grazie alla somministrazione di farmaci
ipotensivi tradizionali. L’intervento chirurgico si è reso
necessario in pochissimi pazienti (< 0,7%).
La frequenza di cataratta
significativamente diversa.
non
è
Costo della terapia (elaborato con riferimento al prezzo ex
factory indicato nella Determinazione AIFA o, in mancanza, al prezzo
pubblicato su Farmadati. Tale costo può essere soggetto a riduzioni
a seguito dell’espletamento della gara di acquisto).
Il costo netto di un impianto DEX a lungo rilascio al
SSN (al netto degli sconti e delle riduzioni di legge) si
può ragionevolmente ipotizzare di € 869,94 + IVA.
Considerando che l’effetto terapeutico di ogni
somministrazione di DEX dura fino a 6 mesi, è
prevedibile che un paziente affetto da BRVO riceverà,
per gestire l’edema maculare e per stabilizzare la
visione, in media 2 somministrazioni. Quindi, il costo
del farmaco per paziente nella BRVO risulterebbe
essere mediamente di €1.740 per la durata del
periodo di trattamento (di circa un anno).
Il costo di una fiala di triamcinolone acetonide da 4 mg
è di 164 euro. Considerando che negli studi che hanno
valutato l’efficacia del triamcinolone acetonide nella
RVO il numero di somministrazioni è stato variabile da
1 a 3 somministrazioni/12 mesi,(15) il costo del
farmaco per paziente è variabile da 164 a 492 euro.
risultata
Non sono stati riportati casi di endoftalmite sterile o
infettiva.
Durante la fase di estensione open label, il profilo delle
reazioni avverse tra i gruppi ritrattati si è rivelato
simile a quello visto nella fase in cieco: gli eventi
avversi più frequenti sono stati l’emorragia
congiuntivale associata alla applicazione (24,9% nel
gruppo DEX 0,7/DEX 0,7, 22,5% con DEX 0,35/DEX 0,7
e 22,3% nel gruppo sham injection/DEX 0,7) e
l’aumento della PIO.(14) Gli aumenti della PIO durante
la fase di estensione open label sono stati moderati e
simili a quelli osservati nella fase di trattamento
iniziale. La maggior parte degli aumenti della PIO è
stata gestita efficacemente con farmaci ipotonizzanti a
uso topico. Nell’arco dei 12 mesi l’incidenza di
cataratta è risultata significativamente maggiore nei
pazienti che avevano ricevuto due dosi di DEX rispetto
a quelli che avevano inizialmente ricevuto la sham
injection (29,8% degli occhi fachici con DEX 0,7/DEX
0,7, 19,8% con DEX 0,35/DEX 0,7 vs 10,5% con sham
injection/DEX 0,7).
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CONCLUSIONI
Le evidenze a supporto dell’uso intravitreale del desametasone impianto per il trattamento dell’edema maculare
secondario ad RVO, di branca o centrale derivano da un unico studio, lo studio GENEVA, di confronto con placebo
(sham injection) in cui desametasone inserto per uso intravitreale è risultato significativamente più efficace rispetto
alla sham injection in termini di tempo al miglioramento di almeno 15 lettere dell’acuità visiva, ma non di
percentuale di pazienti che a 180 giorni presentavano tale miglioramento. DEX ha indotto un aumento della
pressione intraoculare moderato, generalmente transitorio nel 4% circa dei pazienti trattati con entrambi i dosaggi
utilizzati. Nella maggior parte dei casi questo evento avverso è risultato facilmente controllabile con la sola terapia
topica. La frequenza di cataratta durante la fase in doppio cieco degli studi non è risultata significativamente
diversa con DEX rispetto alla sham injection; tuttavia, al termine dei 12 mesi la frequenza di cataratta negli occhi
fachici ritrattati con desametasone è risultata significativamente maggiore rispetto agli occhi fachici che avevano
ricevuto la sham injection + 1 somministrazione dell’impianto.
In conclusione, la CRF esprime parere favorevole all’inserimento del desametasone impianto intravitreale nel PTR
onde offrire un’opportunità aggiuntiva al trattamento delle patologie oculari per le quali è approvato. Al tempo
stesso la CRF prende atto che è possibile il ricorso a triamcinolone acetonide, disponibile all’estero come specialità
medicinale per uso intravitreale.
Tabella 1: Confronto delle indicazioni terapeutiche autorizzate dei
corticosteroidi intravitreali
TRIESENCE®
®
OZURDEX
Indicazioni autorizzate
TRIVARIS®
(Desametaasone)
(Triamcinolone acetonide)
Oftalmia simpatica
Arterite temporale
Uveite
Condizioni
infiammatorie oculari
non responsivi ai
corticosteroidi topici
Edema maculare
secondario ad
occlusione venosa
retinica
Infiammazione del
segmento posteriore
causata da uveite non
infettiva
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BIBLIOGRAFIA
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
Ozurdex. CHMP Assessment report. 2010.
Occlusion veineuse retinienne. Revue Prescrire 2011;31:289-290
Gomez-Ulla F, Abraldes MJ, Basauri E, et al. [SERV clinical practice guidelines: management of retinal vein
occlusion. Sociedad Espanola de Retina y Vitreo]. Arch.Soc.Esp.Oftalmol. 2010;85:294-309
Interim Guidelines for Management of Retinal Vein Occlusion. 2010.
Prager F, Michels S, Kriechbaum K, et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) for macular oedema secondary to
retinal vein occlusion: 12-month results of a prospective clinical trial. Br.J.Ophthalmol. 2009;93:452-456
Spaide RF, Chang LK, Klancnik JM, et al. Prospective study of intravitreal ranibizumab as a treatment for
decreased visual acuity secondary to central retinal vein occlusion. Am.J.Ophthalmol. 2009;147:298-306
Coscas G, Loewenstein A, Augustin A, et al. Management of retinal vein occlusion-consensus document.
Ophthalmologica 2011;226:4-28
Hsu J. Drug delivery methods for posterior segment disease. Curr.Opin.Ophthalmol. 2007;18:235-239
AnonymousArgon laser photocoagulation for macular edema in branch vein occlusion. The Branch Vein
Occlusion Study Group. Am.J.Ophthalmol. 1984;98:271-282
Rogers SL, McIntosh RL, Lim L, et al. Natural history of branch retinal vein occlusion: an evidence-based
systematic review. Ophthalmology 2010;117:1094-1101
McIntosh RL, Rogers SL, Lim L, et al. Natural history of central retinal vein occlusion: an evidence-based
systematic review. Ophthalmology 2010;117:1113-1123
Haller JA, Bandello F, Belfort R, Jr., et al. Randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal
implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. Ophthalmology 2010;117:1134-1146
Ozurdex. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Farmadati. Aggiornamento n. 34 del 22/08/2012
Haller JA, Bandello F, Belfort R, Jr., et al. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema
related to branch or central retinal vein occlusion twelve-month study results. Ophthalmology
2011;118:2453-2460
Braithwaite T. Anti-vascular endothelial growth factor for macular edema secondary to central retinal vein
occlusion. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2010
Documento approvato nella seduta della CRF del 13 Settembre 2012
7
