Leonardo Punzi - Luca Cantarini - Francesco Caso - Paolo Sfriso
UOC di Reumatologia, AOU di Padova
e UOC di Reumatologia, AOU Senese Siena
LIBRETTO
INFORMATIVO
PER PAZIENTI
AFFETTI DA
MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
Con la collaborazione di Paola Galozzi
Gentile signora/signore,
è probabile che lei o qualcuno della sua famiglia siate affetti da
alcune manifestazioni che sono state diagnosticate dal medico come
causate da una “malattia autoinfiammatoria” .
Come potrete leggere nel libretto, queste malattie, pur presenti
nell’uomo da molti anni-forse secoli o millenni-, sono state inquadrate
solo di recente.
La definizione di “malattie autoinfiammatorie” si deve all’inglese
McDermott, che ha proposto questo termine nel suo articolo
pubblicato nel 1999, in cui riportava la scoperta del gene
responsabile della malattia TRAPS.
Il termine malattie auto-infiammatorie è stato scelto per
contrapposizione alle più note e più frequenti malattie auto-immuni,
caratterizzate da un difetto del sistema immunitario, con
conseguente alterazione dei linfociti e produzione di auto-anticorpi.
Invece, nelle malattie auto-infiammatorie ad essere alterata è la
risposta infiammatoria, un meccanismo di difesa naturale del nostro
organismo, che in questi pazienti è stimolato in maniera impropria.
In analogia con le malattie auto-immuni, anche le malattie
autoinfiammatorie possono colpire vari organi e per questo vengono
dette “sistemiche” (malattie autoinfiammatorie sistemiche)
In passato alcune fra le malattie autoinfiammatorie, in particolare
quelle caratterizzate da febbri ricorrenti, erano classificate come
“febbri periodiche ereditarie”. Il termine auto-infiammatorio è
preferibile, anche perché non tutti i pazienti presentano
manifestazioni febbrili ed inoltre, non sempre vi è dimostrazione di
ereditarietà.
Queste malattie insorgono soprattutto, ma non esclusivamente,
nell’infanzia e la bella notizia è che, assieme alla scoperta dei geni
responsabili, sono stati identificati anche i meccanismi, portando a
possibilità terapeutiche estremamente efficaci.
Purtroppo però, queste malattie risultano ancora poco conosciute,
anche nell’ambito medico, con ritardi diagnostici spesso irrimediabili.
Lo scopo principale di questo libretto è di fornire ai pazienti ed ai
loro parenti alcune informazioni essenziali sulle malattie
autoinfiammatorie, in modo che una maggiore informazione e
un’adeguata conoscenza possano migliorare la condivisione del
programma terapeutico
Leonardo Punzi
Le malattie autoinfiammatorie sistemiche
(MAIS) sono un gruppo di affezioni
caratterizzate da ricorrenti episodi di
infiammazione apparentemente primitiva
causati da uno sregolamento del sistema
dell’immunità innata, senza un
coinvolgimento dei T-linfociti o di
(auto)anticorpi specifici tipici delle
malattie autoimmuni
NON SOLO FEBBRE…
Rispetto alla vecchia denominazione di
“febbri periodiche ereditarie”,
quella di malattie autoinfiammatorie
sistemiche è considerata più
appropriata in quanto:
a) Non tutte queste malattie sono
caratterizzate da febbre
b) Alcune (forme sporadiche) non
riconoscono storia familiare
c) I caratteri che accumunano
maggiormente queste forme
sono riferibili più ai
meccanismi infiammatori che
a quelli genetici
EZIOPATOGENESI
La patogenesi delle malattie
autoinfiammatorie è riconducibile a
mutazioni a carico di geni codificanti* per
proteine coinvolte nella regolazione del
sistema immunitario innato, che è
quello più coinvolto nella risposta
infiammatoria.
Si associano frequentemente eventi
scatenanti definiti trigger
che innescano la risposta infiammatoria
atipica con manifestazioni sistemiche e/o
complicanze d’organo.
*I geni codificanti sono geni che portano informazioni necessarie per la sintesi di
una proteina. Quindi i geni (DNA) vengono trascritti in RNA che a sua volta viene
tradotto in sequenze di aminoacidi che compongono lo scheletro della proteina finale
CARATTERISTICHE CLINICHE GENERALI
Durante la reazione infiammatoria o
febbrile (detta Fase Acuta) vengono prodotte
alcune proteine dal fegato dette Proteine
della Fase Acuta, le più note delle quali sono
la Proteina C Reattiva e la sostanza A (SAA)
dell’amiloide.
La persistenza di alti livelli di SAA può
portare all’amiloidosi, con conseguente
possibile danno ad altri organi, soprattutto ai
reni
BREVI CENNI DI BIOLOGIA
DELL’INFIAMMAZIONE
L’infiammazione è un meccanismo fisiologico di
difesa dell’organismo, finalizzato al ripristino dei
tessuti o degli organi alla loro normalità
Può essere conseguente a cause lesive di vario tipo:
fisiche (ad esempio una scottatura), chimiche (ad
esempio sostanze repellenti), batteriche,
immunitarie
L’infiammazione diventa patologica (malattia) se è
esagerata nell’intensità e nella durata
L’infiammazione può essere localizzata (ad es. una
scottatura) o generalizzata (ad es.febbre, artrite
diffusa, pleurite). In quest’ultimo caso si definisce
infiammazione sistemica o reazione della fase
acuta
Gli elementi maggiormente responsabili
dell’infiammazione sono alcune cellule (globuli
bianchi) ed alcune proteine generalmente rilasciate
dalle cellule e che permettono a queste di
comunicare fra di loro, (citochine o interleuchine).
Le più note sono il tumor necrosis factor (TNF),
l’interleuchina (IL)-1 e l’IL-6
BREVI CENNI DI GENETICA - I
Glossario dei termini genetici presenti nel testo
Gene
Sequenza di DNA che porta le informazioni necessarie
(codifica) per la sintesi di una proteina. Rappresenta l’unità
fondamentale del DNA che trasmette le informazioni
genetiche da una generazione alla successiva.
- Allele
una delle diverse forme che può assumere un gene.
- Esoni
Segmenti di un gene che costituiscono l’ mRNA maturo, cioè il
template deputato alla sintesi (codifica) della proteina.
- Introni
Segmenti genici che intervallano i diversi esoni nello stesso
gene. Generalmente identificati come “materiale non
codificante”, gli introni non costituiscono l’ mRNA maturo
- Nucleotidi
Unità base che compone la sequenza di DNA (due catene di
nucleotidi avvolti a formare una spirale). Adenina (A), Citosina
(C), Guanina (G) e Timina (T) sono i 4 nucleotidi.
BREVI CENNI DI GENETICA - II
Glossario dei termini inerenti la genetica
presenti nel testo
Mutazione
Cambiamento nella sequenza di DNA di una cellula, stabile
ereditabile e dovuto al caso o all’esposizione ai cosiddetti
agenti mutageni (radiazioni o sostanze chimiche tossiche). Per
convenzione, sono così considerate solo le variazioni con
frequenza nella popolazione in esame < 1%.
- Si dividono in mutazioni in omozigosi quando la
variazione è presente in entrambi gli alleli del gene in
esame e in eterozigosi quando la variazione è presente
in uno dei due alleli.
- Si identificano con tecniche di sequenziamento, che
consentono nel determinare l’ordine dei nucleotidi
Polimorfismo
Variazioni di sequenza di DNA. Per convenzione, si considerano
solo le forme con frequenza nella popolazione in esame > 1%. Si
identificano anch’essi con tecniche di sequenziamento.
Penetranza
Frequenza con cui, dato un certo contesto genetico
(genotipo), si manifestano i caratteri fisici (fenotipo)
corrispondenti, ad esempio una malattia.
- Le mutazioni ad alta penetranza sono in grado da sole
di provocare la malattia, mentre quelle a bassa
penetranza conferiscono un maggior rischio di ammalarsi,
ma sono incapaci da sole di provocare la malattia.
BREVI CENNI DI GENETICA - III
Glossario dei termini inerenti la genetica
presenti nel testo
Malattia autosomica dominante
Causata dalla mutazione di un singolo gene, costituito da due
alleli: un allele lo ereditiamo dalla madre, l'altro dal padre.
Affinché la malattia si manifesti, è necessario che il figlio
erediti un solo allele mutato da uno dei due genitori (definito
portatore)
Malattia autosomica recessiva
Causate dalla mutazione di un singolo gene. Affinché la
malattia si manifesti, è necessario che il figlio erediti l'allele
mutato da entrambi i genitori (definito allele recessivo).
Malattia poligenica multifattoriale
L’insorgenza dipende sia da fattori genetici (molti geni
risultano coinvolti) che ambientali.
LE PRINCIPALI MALATTIE
AUTOINFIAMMATORIE
MALATTIE MONOGENICHE
Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
Sindrome TRAPS
Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD)
Criopirinopatie [FCAS; MWS; NOMID]
Sindrome di Blau
Sindrome DIRA
Sindrome DITRA
Sindrome Majeed
Sindrome PAPA
MALATTIE POLIGENICHE
MULTIFATTORIALI
Sindrome di Behçet
Sindrome PFAPA
Morbo di Still dell’adulto (AOSD)
Artrite giovanile sistemica idiopatica (SOJIA)
Frequenza nella popolazione (prevalenza),
geni responsabili e principali
manifestazioni cliniche delle malattie
autoinfiammatorie
Malattia
FMF
TRAPS
Prevalenza*
1-5/10000
(5,6/10milioni/anno)
Gene
MEFV
TNFRSF1A
MKD
FCAS
MWS
NOMID
BS
PFAPA
PAPA
DIRA
DITRA
(200/mondo/anno)
1-9/1 000 000
sconosciuta
<1/1 000 000
<1/1 000 000
<1/1 000 000
<1/1 000 000
<1/1 000 000
1-9/1 000 000
MVK
NLRP3
NLRP3
NLRP3
NOD2
?
PSTPIP1
IL1RN
IL36RN
Sintomi principali
Febbre, sierosite, artralgie, eritema erisipeloide
Febbre, dolore addominale, artromialgie, rash, edema
periorbitario
Febbre, artralgie, linfoadenopatie, aftosi, rash, diarrea
Febbre, orticaria da freddo, artralgie
Orticaria, ipoacusia neurosensoriale
Orticaria, meningite asettica
Artrite granulomatosa, uveite, rash
Febbre, aftosi orale, faringite, linfoadenopatia cervicale
Pioderma gangrenoso, artrite piogenica, acne
Osteomielite sterile multifocale, dermatite pustolosa, periostite
Febbre, psoriasi pustolosa generalizzata
* Tra parentesi è riportata l’incidenza nei casi in cui i dati di
prevalenza non sono disponibili.
Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
La Febbre Mediterranea Familiare (FMF) è
una malattia genetica a trasmissione
autosomica recessiva, caratterizzata da
episodi ricorrenti acuti di febbre,
polisierosite, artrite e manifestazioni
cutanee erisipeloidi.
Esordio prevalentemente prima dei 30 anni.
Rapporto maschi/femmine è 1,5-2 a 1.
Circa il 50% ha anamnesi familiare negativa.
Episodi febbrili ricorrenti
durata di 1-3 giorni
febbre solitamente elevata (38,5-40°C)
gravità e frequenza variabile tra episodi
nell’intervallo tra gli episodi il paziente è in genere
asintomatico, tranne che per i sintomi addominali.
durante l’episodio acuto, aumentano gli indici di
infiammazione (VES, PCR)
Amiloidosi
rappresenta una possibile complicanza a lungo termine
della FMF, legata al tipo di organo coinvolto e alla
velocità di produzione e deposito di SAA a livello
tessutale.
Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
Altre manifestazioni
addominali (95%)
Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e/o stipsi.
Spesso concomitanza di versamento peritoneale sterile.
articolari (75%)
Artralgie (dolori articolari). Artrite (anca, ginocchio,
caviglia e polso)
cutaneo (30-40%)
Eritema simil-erisipeloide di diametro medio di circa 10
cm. Presenza in particolar modo sulla superficie
anteriore delle gambe, tra anca e ginocchio e
dorso del piede.
toracico (45%)
Dolore dovuto a mialgie dei muscoli della gabbia
toracica e/o a pleurite e/o pericardite.
Diagnosi
La diagnosi di FMF è prevalentemente clinica.
La presenza di mutazioni nel gene MEFV,
associato alla malattia, è una conferma
importante, ma l’assenza non preclude la diagnosi
che è posta dal medico sulla base di vari criteri,
internazionalmente stabiliti
Febbre Mediterranea Familiare (FMF)
Terapia
Dato il carattere di intensa infiammazione, bisogna
cercare di intervenire su questa nel modo più energico
possibile.
I principali farmaci disponibili a tal scopo sono:
Colchicina
Si tratta di un farmaco antico, ma tuttora efficace,
estratto dalla pianta detta Colchicum autunnale.
È conveniente poiché generalmente efficace e ben
tollerata.
Anakinra
Farmaco biologico che blocca i recettori di un
messaggero chimico importante nell’infiammazione,
l’interleuchina-1. Viene utilizzato nei casi refrattari a
Colchicina.
Canakinumab
Farmaco biologico specifico nel riconoscere
l’interleuchina-1. Utile nei casi refrattari a Colchicina.
Altri farmaci
La FMF risponde raramente al cortisone e/o ai farmaci
anti-infiammatori non steroidei (FANS)
Sindrome TRAPS
La sindrome febbrile periodica associata al
recettore del TNF (TRAPS) è una malattia
genetica a trasmissione autosomica
dominante, causata da mutazioni del gene
per il recettore del TNF.
Esordio prevalentemente infantile e giovanile,
ma può presentarsi anche dopo i 60 anni
Episodi febbrili ricorrenti
Durata variabile da 1-2 giorni a diverse settimane
Frequenza di almeno 2-6 volte all’anno con risoluzione
spontanea con febbre elevata (> 38.5°C)
38.5 C)
Nei periodi intercritici vi è un pieno benessere clinico,
anche se nell’età adulta può venir meno l’aspetto tipico
delle malattie autoinfiammatorie (caratterizzato da
riaccensioni e spontanee remissioni) a favore di un
decorso cronico o subcronico.
Quadro laboratoristico
Aumento del numero di globuli bianchi (leucociti) nel
sangue
Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR,
SAA, fibrinogeno e ferritina)
Aumento delle immunoglobuline sieriche (IgA e IgD)
Circa il 15-25% dei pazienti va incontro ad Amiloidosi
secondaria come complicanza a lungo termine.
Sindrome TRAPS
Altre manifestazioni
Addominali (92%)
Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea e/o
stipsi sono i sintomi d’esordio più frequenti.
Toraciche
Dolore toracico e/o retrosternale in presenza di
sierositi a livello pleurico e pericardico.
Articolari (75%)
Artralgie periferiche, tenosinoviti, mono- o oligoartriti a mani, ginocchia, polsi, gomiti e spalle
Cutanee
Rash cutaneo eritematoso serpiginoso, con macule
eritematose migranti associate a dolore locale
Muscolari
Fascite cronica, frequenti crampi muscolari e
mialgie associate ad edema e tumefazione
muscolare a carico di un solo gruppo muscolare
Oculari
Segno caratteristico è l’edema periorbitale
associato ad eritema monolaterale, congiutivite e
dolore oculare
Sindrome TRAPS
Diagnosi: Genetica e clinica
Per la diagnosi di TRAPS, l’analisi genetica è
determinante, in particolare lo studio degli
esoni 2, 4 e 6 del gene TNFRSF1A
Le mutazioni ad alta penetranza sono
caratterizzate da un esordio precoce della malattia
e più gravi manifestazioni cliniche.
Le mutazioni a bassa penetranza tendono ad essere
associate con l'insorgenza di malattia in età adulta
e presentano caratteristiche cliniche meno
pronunciate
E’ stato segnalato anche qualche caso di TRAPS
senza evidenza genetica, sulla base di osservazioni
cliniche, ma tali casi necessitano ulteriori conferme
Sindrome TRAPS
Terapia
La terapia con farmaci biologici risulta ad oggi la via
migliore per i pazienti affetti da TRAPS.
FANS e Corticosteroidi
Possono essere utili durante le fasi acute, ma non
riducono la frequenza degli attacchi. Inoltre, i FANS
sono scarsamente attivi e il cortisone efficace solo in
una minoranza di casi a dosi medio-basse. Alcuni
soggetti rispondono solo a dosi molto elevate di
cortisone, improponibili per una terapia di lunga durata
Anti Interleuchina-1
Il più usato è l’anakinra, che previene l’amiloidosi e
riduce la frequenza, durata e intensità di attacchi
acuti. In casi particolari può essere impiegato il
canakinumab, che ha una più lunga durata di azione.
Anti TNF-α
I due farmaci maggiormente impiegati sono
l’etanercept e l’infliximab, che riducono l’intensità e
durata degli attacchi ma con perdita di risposta nel
tempo
Anti Interleuchina-6
Nei casi refrattari ad altre terapie, si può ricorrere al
tocilizumab.
Deficit di Mevalonato Chinasi (MKD)
Il deficit di Mevalonato Chinasi (MKD),
definito anche Sindrome da IperIgD
(HIDS), è una malattia genetica
autosomica recessiva dovuta a mutazioni
del gene codificante per la mevalonato
chinasi, enzima chiave della via metabolica
del colesterolo.
La casistica maggiore proviene dal Nord Europa
L’esordio è tipicamente infantile, ma la diagnosi è
possibile anche in età adulta
Episodi febbrili ricorrenti
Durata di 3-7 giorni che ricorrono ogni 4-6 settimane
con risoluzione spontanea
Febbre elevata >38,5°C
Gli attacchi acuti sembrano essere scatenati o
innescati da infezioni, vaccinazioni, stress fisici ed
emotivi
La frequenza degli attacchi è elevata nell’infanzia e
adolescenza, ma se non adeguatamente trattata la
malattia persiste in età adulta in oltre il 50% dei
pazienti
Deficit da Mevalonato Chinasi (MKD)
Quadro laboratoristico
Aumento del numero di globuli bianchi nel sangue
Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR)
I livelli di IgD non sempre sono aumentati
La concentrazione urinaria di acido mevalonico può
aumentare durante l’attacco acuto
L’amiloidosi è molto rara
Altre manifestazioni
Addominali
Dolori addominali, nausea, vomito, diarrea e/o
stipsi.
Apparato Linfatico (90%)
Ingrossamento dei linfonodi (linfoadenopatia)
doloroso generalizzato ed in particolare cervicale
laterale. Ingrossamento della milza (splenomegalia)
Articolari
Artralgie e poliartriti non erosive simmetriche a
ginocchia e caviglie
Cutanee
Rash maculo-papulare o più raramente orticarioide,
eritematoso o purpurico
Alle mucose
Aftosi ed ulcerazioni orali e genitali
Deficit da Mevalonato Chinasi (MKD)
Genetica
La maggior parte dei pazienti MKD è
eterozigote per mutazioni nel gene MVK,
identificate a seguito di sequenziamento
Diagnosi
La diagnosi può essere tardiva a causa dell’aspecificità
delle caratteristiche cliniche. L’insorgenza in età
pediatrica e la ricorrenza degli attacchi indirizzano
verso il sospetto diagnostico. L’analisi genetica può in
seguito darne conferma.
Terapia
FANS e Corticosteroidi
Hanno un effetto parziale nel ridurre l’intensità
degli attacchi, ma possono essere sufficienti nelle
forme più lievi
Farmaci anti Interleuchina-1
Canakinumab e anakinra riducono la frequenza,
intensità e durata degli attacchi e consentono di
prevenire l’artrite.
Farmaci anti TNF-α
Una buona risposta clinica è stata osservata con
Etanercept.
Criopirinopatie (CAPS)
Gruppo di rare malattie
autoinfiammatorie a trasmissione
autosomica dominante, dovute a
mutazioni del gene CIAS1, noto anche
come NLRP3, codificante la proteina
criopirina.
La criopirina è un’essenziale
componente dell'inflammasoma, un
complesso proteico con un ruolo
primario nel controllare
l’infiammazione e l’attivazione
dell’interleuchina-1 beta, citochina in
grado di regolare la risposta
immunitaria.
Criopirinopatie (CAPS)
Interessano per lo più la popolazione infantile
Sono rappresentate da tre entità cliniche:
1- Sindrome autoinfiammatoria familiare
da freddo (FCAS)
2- Sindrome di MuckleMuckle-Wells (MWS)
3- Disordine infiammatorio multimulti-sistemico
ad insorgenza neonatale (NOMID), noto
anche come sindrome cronica infantile
neurologica cutanea articolare (CINCA)
Criopirinopatie
1- Sindrome autoinfiammatoria familiare da
freddo (FCAS)
Descritta per la prima volta nel 1940
Esordio nei primi mesi di vita
Episodi febbrili ricorrenti
Breve durata degli attacchi (1-2 ore fino ad un
massimo di 24 ore) con risoluzione spontanea
I sintomi solitamente compaiono in seguito
all’esposizione alle basse temperature o a cambiamenti
rapidi di temperatura, con peggioramenti serali.
Quadro laboratoristico
Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR, e
fibrinogeno) durante gli episodi acuti
Non si associa ad amiloidosi e sordità, a differenza
delle altre criopirinopatie
Altre manifestazioni
Articolari
Stanchezza (astenia), artralgie e/o artriti associate a
rigidità articolare.
Cutanee
Rash cutaneo papulare simil-orticarioide migrante.
Oculari
Infiammazione oculare con congiuntivite.
Criopirinopatie
2- Sindrome di Muckle
Muckle-Wells (MWS)
Esordio in età infantile (nei primi mesi di vita)
Può non presentarsi con febbre
Episodi febbrili ricorrenti
Attacchi acuti di breve durata (massimo 24 ore) in
seguito ad esposizione a basse temperature o rapidi
cambi climatici, con peggioramento serale
Possono essere favoriti da stress fisico, emotivo e
processi infettivi
Quadro laboratoristico
Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR)
Nel 25% dei pazienti si sviluppa amiloidosi
Altre manifestazioni
Cutanee
Lesioni simil-orticarioidi migranti ed evanescenti
Oculari
Congiuntivite, atrofia del nervo ottico che può portare
alla cecità
Articolari
Artralgie e/o poliartrite non erosiva
Uditive
Alla malattia si associa sordità neuro-sensoriale nel
70% dei pazienti con insorgenza sia durante l’infanzia
che in età adulta.
Criopirinopatie
3- Disordine infiammatorio multimulti-sistemico
ad insorgenza neonatale (NOMID)
Rappresenta il fenotipo più grave delle CAPS
Esordio fin dalle prime settimane di vita
Quadro laboratoristico
Leucocitosi, anemia cronica
Aumento dei livelli sierici di proteine della fase acuta
e VES
Altre manifestazioni
Cutanee (75%)
Rash cutaneo cronico simil-orticarioide, non
pruriginoso
Oculari
Uveite anteriore cronica, atrofia del nervo ottico
con riduzione della vista fino alla cecità
Muscolo-scheletriche
Atropatia ipertrofica a carico di mani, ginocchia e
piedi, con prematura ossificazione; poliartrite
cronica erosiva; dismorfismo del viso
Sistema nervoso centrale
Meningite asettica cronica, atrofia celebrale
Criopirinopatie (CAPS)
Genetica
FCAS e Sindrome di Muckle-Wells hanno
carattere familiare mentre NOMID è sporadica.
In circa il 30% dei pazienti non si riscontrano
mutazioni nel gene associato NLRP3 (o CIAS1)
Terapia
I farmaci che bloccano l’interleuchina-1 sono in
grado di controllare i sintomi acuti e prevenire gli
episodi febbrili nelle tre forme CAPS.
Canakinumab
Farmaco biologico specifico nel riconoscere
l’interleuchina-1 beta. Controlla sin dalle prime
somministrazioni i sintomi acuti e riduce la
frequenza degli episodi nelle tre forme. È inoltre
efficace nel migliorare l’udito in NOMID
Anakinra
Farmaco biologico specifico nel riconoscere
l’interleuchina-1 beta. Controlla sin dalle prime
somministrazioni i sintomi acuti e riduce la
frequenza degli episodi nelle tre forme.
Sindrome
Sindrome di
di Blau
Blau
La Sindrome di Blau è una rara malattia
granulomatosa autosomica dominante,
caratterizzata principalmente da artrite,
rash cutaneo e uveite.
Esordio nella prima infanzia e solitamente in età
superiori ai 5 anni di vita.
All’esordio, risulta caratterizzata da sintomi
articolari e cutanei; i sintomi oculari sono più tardivi e
compaiono tra i 7 e i 12 anni.
Quadro clinico
Artrite granulomatosa
Prevalentemente poliarticolare simmetrica, a carico di polsi,
mani, caviglie, piedi e gomiti.
Rash cutaneo
papulo-nodulare color rosso-marrone, intermittente e con
possibile esito cicatriziale.
Manifestazioni oculari
Gravi, con uveite anteriore o panuveite granulomatosa.
L’infiammazione può interessare qualsiasi struttura oculare,
determinando cataratta, glaucoma, distacco della retina e
talvolta cecità completa.
Altre manifestazioni
Febbre persistente o intermittente; insufficienza epatica e
renale; interessamento del sistema nervoso.
Sindrome
Sindrome di
di Blau
Blau
Genetica
Il sequenziamento dell’esone 4 consente di
individuare le maggiori mutazioni del gene
CARD15/NOD2 associate alla Sindrome di Blau.
Terapia
Non vi è ancora un trattamento ottimale per i
pazienti con sindrome di Blau
Nella fase quiescente di malattia, basse dosi di
cortisonici sono efficaci, mentre in fase acuta
vanno considerati più alti dosaggi.
In caso di inefficacia dei glucorticoidi, i
farmaci biologici (infliximab, anakinra) possono
rappresentare una valida alternativa.
Sindrome DIRA
La malattia da deficit dell’antagonista
recettoriale dell’interleuchina 1 (DIRA)
è una malattia a trasmissione
autosomica recessiva, causata da
mutazioni nel gene IL1RN.
Esordio già dal primo anno di vita
Quadro clinico e laboratoristico
Caratterizzata da un processo infettivo che
interessa simultaneamente le ossa ed il midollo osseo
(osteomielite) e da pustolosi.
Coinvolgimento osseo caratterizzato da lesioni
osteolitiche e rigonfiamento delle due estremità
tondeggianti (epifisi) delle ossa lunghe.
Coinvolgimento cutaneo con lesioni pustolose di
dimensioni variabili
Indici di infiammazione persistentemente elevati
Genetica
Il gene associato alla malattia (IL1RN) esprime la
proteina “antagonista del recettore dell’interleuchina
1”, inibitore dell’attività dell’interleuchina 1 nel legare il
suo specifico recettore IL1R
Terapia
Efficace l’uso del farmaco biologico anti interleuchina-1
(Anakinra)
Sindrome di Majeed
La Sindroma di Majeed è una rara
malattia a trasmissione autosomica
recessiva causata da mutazioni del
gene LPIN2.
Esordio nei primi 2 anni di vita
Quadro clinico
Episodi acuti ricorrenti di breve durata con
altrettanto brevi fasi di remissione
Osteomielite sterile cronica ricorrente multifocale
Anemia
Dermatosi infiammatoria neutrofilica
Genetica
Il gene associato alla malattia (LPIN22)
esprime la proteina “Phosphatidate phosphatase
LPIN2”, che gioca un ruolo importante nel
controllare il metabolismo degli acidi grassi.
Terapia
Corticosteroidi
FANS
Sindrome DITRA
Il Deficit dell’antagonista recettoriale
dell’interleuchina 36 (DITRA) è una
malattia a trasmissione autosomica
recessiva, causata da mutazioni del
gene IL36RN
Esordio in età infantile
Quadro clinico e laboratoristico
Episodi acuti febbrili ricorrenti
Rash eritematoso e pustoloso
Astenia
Leucocitosi ed aumento degli indici di infiammazione
Genetica
Il gene associato alla malattia (IL36RN) esprime la
proteina “antagonista del recettore dell’inteleuchina
36”, inibitore dell’attivazione di NF-κB, componente
chiave dei processi infiammatori cellulari
Terapia
Corticosteroidi
Immunosoppressori
Farmaci biologici anti TNF-α
Acitretina
Farmaco ampiamente utilizzato nel trattamento delle
forme gravi di psoriasi, combatte la proliferazione
delle cellule
Sindrome PAPA
L'artrite piogenica sterile (pioderma
gangrenoso) con acne (Sindrome
PAPA) è una malattia a trasmissione
autosomica dominante associata a
mutazioni del gene PSTPIP1.
Esordio nella prima infanzia
Quadro clinico
Artrite piogenica sterile che può coinvolgere da
una a tre articolazioni ed avere risoluzione spontanea
Manifestazioni cutanee:
pioderma gangrenoso, lesioni ulcerative a livello degli
arti inferiori, acne cistica.
Genetica
Il gene associato alla malattia (PSTPIP1) esprime
la proteina “CD2 antigen-binding protein 1”, che ha il
compito principale di inibire i segnali infiammatori
mediati dalla proteina pirina (legata alla Febbre
Mediterranea Familiare).
Terapia
Corticosteroidi
Farmaci biologici anti interleuchina-1 (Anakinra)
e TNF-α
Sindrome di Behçet
La sindrome di Behçet è una malattia
autoinfiammatoria sistemica cronica, a
eziologia sconosciuta, caratterizzata da
aftosi orale e genitale ricorrente, artrite
e infiammazione oculare
Prevalenza nei territori lungo l’antica Via della Seta, con
un’incidenza di 7.5 soggetti affetti su 100 000 in Europa.
Esordio raro dopo i 55 anni
Prevalenza nei maschi delle forme più sintomatiche
Quadro clinico
Andamento temporale (episodi ricorrenti e periodi di
remissione spontanea)
Infiammazione sistemica
Possibili associazioni con polimorfismi dei geni MEFV
eTNFRSF1A, caratteristici della FMF e della TRAPS.
Quadro laboratoristico
Nota l’associazione con HLA-B51
Assenza di iper-reattività delle cellule B o T
Aumento degli indici di infiammazione e medio
incremento di globuli bianchi
Incremento delle IgG e IgM
Sindrome di Behçet
Altre manifestazioni
Manifestazioni mucocutanee
Afte orali (98%) e genitali (60-65%) dolorose, isolate o
raggruppate, che guariscono in 1-2 settimane senza
lasciare esiti cicatriziali
Manifestazioni oculari (70%)
Manifestazioni articolari (50%)
Manifestazioni vascolari
La vasculite è l’aspetto istologico principale.
Manifestazioni
Manifestazioni
Manifestazioni
Manifestazioni
neurologiche
polmonari
gastrointestinali
linfatiche
Diagnosi
Criterio essenziale per la diagnosi è l’aftosi orale
ricorrente, associata alla presenza di almeno due
manifestazioni cutanee e/o oculari
Terapia
Il trattamento varia a seconda dell’estensione e della
gravità della forma.
Corticosteroidi come trattamento cardine
Farmaci immunosoppressori di affiancamento
Nei casi più severi, farmaci biologici anti-TNF e
anti-interleuchina 1
Colchicina efficace per le lesioni mucocutanee
Sindrome PFAPA
La Febbre periodica con stomatite aftosa,
faringite, adenite cervicale (PFAPA) è una
malattia tipica dell’età pediatrica,
caratterizzata da episodi febbrili
ricorrenti e stomatiti aftose
Esordio tipico dell’età pediatrica, al di sotto dei 5 anni.
Ruolo determinante nell’insorgenza lo rivestono i
fattori ambientali e la predisposizione genetica.
Quadro clinico
Episodi febbrili (>38,5-40°C) con insorgenza ogni 4-6
settimane e periodi tra gli episodi variabili e
caratterizzati da sintomaticità.
Stomatite aftosa e faringite
Ingrossamento dei linfonodi (linfoadenopatia) a livello
cervicale
Genetica
Variazioni nel gene PSTPIP2 sono state associate alla
malattia
Diagnosi
La diagnosi è prevalentemente di esclusione di altre
patologie quali le immunodeficienze primarie e le altre
febbri periodiche.
Terapia
Basse dosi di corticosteroidi durante le fasi acute
Morbo di Still dell’adulto (AOSD)
Il Morbo di Still dell’adulto o
Adult Onset Still Disease (AOSD) è una
malattia autoinfiammatoria multifattoriale
rara di origine sconosciuta,
caratterizzata da alti picchi febbrili,
artriti, rash cutaneo e aumento del
numero di globuli bianchi nel sangue
(leucocitosi neutrofila).
Malattia rara con incidenza 0.16 per 100.000 abitanti
Picchi di insorgenza a 15-25 anni e 36-46 anni
Quadro clinico
Febbre transitoria di durata < 4ore
1-2 picchi febbrili >39°C giornalieri
Rash cutaneo
Maculo-papulare, evanescente e talvolta pruriginoso a
livello dell’estremità prossimale di arti, tronco.
L’andamento segue gli episodi febbrili.
Artralgie ed artriti
Coinvolgimento oligo/poliarticolare, solitamente
bilaterale, ed interessamento di ginocchia, polsi e caviglie.
Mialgie
Sierositi (pleuriti e pericarditi)
Ingrossamento dei linfonodi e della milza
(linfo/splenomegalia)
Morbo di Still dell’adulto (AOSD)
Quadro laboratoristico
Marcato aumento dei globuli bianchi (leucocitosi) e
delle piastrine (trombocitosi)
Aumento degli indici di infiammazione (VES, PCR,
SAA e fibrinogeno)
L’aumento dell’SAA può causare amiloidosi
secondaria
Diagnosi
I sintomi e i segni dell’AOSD possono confondersi
con quelli di altre malattie, anche gravi. Per questo
è necessaria la valutazione reumatologica il più
precocemente possibile. Esitono dei criteri
internazionali per inquadrare opportunamente
questi pazienti
Terapia
Corticosteroidi ad alti dosaggi
Metotrexato di fondo
Anti interleuchina-1
Anakinra e Canakinumab controllano fin dalle prime
somministrazioni il rash cutaneo, la febbre e l’artrite
nei casi refrattari ad altre terapie
Anti interleuchina-6
Tocilizumab controlla l’intensità e la gravità delle
manifestazioni artro-cutanee e previene le recidive nei
casi refrattari ad altre terapie
Artrite giovanile sistemica idiopatica
(SOJIA)
Le artriti idiopatiche giovani sono un
gruppo eterogeneo di malattie articolari
infiammatorie ad eziologia sconosciuta che
insorgono prima del 16° anno d’età.
La forma sistemica è nota anche come
Morbo di Still
Malattia rara, con frequenza di 4-17% tra tutte le
artriti giovanili idiopatiche
Insorge entro i 16 anni, con un picco attorno ai 2
anni e un rapporto 1:1 tra maschi e femmine
Quadro clinico
Febbre elevata della durata di almeno 2 settimane con
picchi >39°C e quotidiana per almeno 3 giorni consecutivi.
Rash cutaneo
Maculo-papulare, evanescente e talvolta pruriginoso a
livello dell’estremità prossimale di arti, tronco.
Artralgie ed artriti
Coinvolgimento poliarticolare, solitamente bilaterale,
delle grandi e piccole articolazioni degli arti, la colonna
cervicale e le articolazioni temporo-mandibolari.
Sierositi (pleuriti e pericarditi)
Ingrossamento dei linfonodi e della milza
Rare complicanze: Oculari, ritardo della crescita
Artrite giovanile sistemica idiopatica
(SOJIA)
Quadro laboratoristico
Marcato incremento di globuli bianchi (fino a 2050.000 cellule/mm3)
Aumento degli indici di flogosi (VES, PCR),
piastrinosi e anemia
Fattore reumatoide e anticorpi anti-nucleo ANA
generalmente negativi
Aumento elevato della ferritina sierica
Diagnosi
L’esclusione dei criteri sotto elencati portano alla
certezza di diagnosi.
Psoriasi o storia
familiare di psoriasi in
un parente di I grado
Artrite HLA B27positiva con esordio in
soggetti di sesso
maschile dopo i 6 anni
Storia di
spondiloartrite e
sacroileite, uveite
anteriore acuta in un
familiare di I grado
Positività del fattore
reumatoide IgM in
almeno due
determinazioni
Artrite giovanile sistemica idiopatica
(SOJIA)
Terapia
Prevede l’uso di FANS e cortisonici, utili per il
controllo di febbre e artralgie
Nei casi gravi, indicato l’uso di farmaci
immunosoppressivi quali metotrexato, ciclosporina
o l’associazione tra i due.
Nei casi resistenti, si possono utilizzare farmaci
biologici inibitori dell’interleuchina- 1 (anakinra,
canakinumab),del TNF-α (etanercept,
adalimumab) o dell’interleuchina- 6 (tocilizumab).
Si ringrazia:
Basso Daniela (Padova)
Luisa Costa (Napoli)
Ennio Lubrano (Campobasso)
Renzo Marcolongo (Padova)
Maddalena Marconato (Padova)
Erika Pigatto (Padova)
HEALTH AND MOTION
VENICE ASSOCIATION
Associazione per la ricerca sulle malattie
muscolo-scheletriche e disabilità correlate
