Sterilità immunologica

STERILITA’
IMMUNOLOGICA:
MECCANISMI
D’INSORGENZA
DELL'IMMUNIZZAZIONE E MECCANISMI D’INTERFERENZA CON LA
RIPRODUZIONE
A. Stanziano
Il ruolo degli anticorpi antispermatozoo (ASA) come causa di infertiità maschile è stato
riconosciuto sin da quando, nel 1954, Rumke e Wilson riportarono la presenza di anticorpi sierici
spermioagglutinanti in uomini infertili. In seguito a queste prime osservazioni sono stati pubblicati
numerosi lavori sul significato degli ASA nell'infertilità maschile concernenti l'eziologia, il sito e i
meccanismi dell'azione anticorpale e i possibili trattamenti. L'influenza degli anticorpi
antinemasperma sulla fertilità dell' uomo e della donna, costituisce un problema confuso e spesso
controverso.
I dati della letteratura dimostrano che circa l' 8%-10% delle coppie in età fertile con problemi di
concepimento presenta nell' ambito di tale patologia, quella che viene generalmente definita
“infertilità immunologica”; ossia la presenza, in uno dei due partner o in entrambi, di una reazione
immune antispermatozoo in grado di interferire con la fertilità.
La patologia immune antispermatozoo è caratterizzata dalla comparsa di un elevato titolo
anticorpale in più fluidi biologici in assenza di sintomatologia specifica, pertanto la valutazione
dell'infertilità immunologica è basata sulla diagnostica di laboratorio.
E' stato dimostrato che l'immunizzazione antinemasperma indotta nelle femmine di animali da
esperimento mediante l'inoculazione intraperitoneale di nemaspermi omologhi o eterologhi era in
grado di comprometterne la possibilità riproduttiva.
Bisogna però ammettere che dal punto di vista clinico sono risultate di importanza più immediata le
turbe della funzionalità nemaspermica (motilità, penetrazione nel muco cervicale, migrazione lungo
la restante parte del tratto genitale femminile, interazione con il gamete femminile) connesse con la
presenza di anticorpi antinemasperma a livello locale serico.
ASA furono dimostrati in pazienti vasectomizzati, come risultò molto frequente il loro riscontro, nei
pazienti con anomalie congenite del tratto genitale e nei pazienti sottoposti ad interventi chirurgici
di azoospermia ostruttiva.
Gli anticorpi spermioimmobilizzanti si sono rivelati estremamente specifici in quanto sono stati
evidenziati solo in pazienti appartenenti a coppie con sterilità inspiegata.
La ricerca di tale tipo di anticorpi si è però rivelata poco sensibile in quanto la percentuale di
positività è stata appena del 9%.
L'immunizzazione antinemasperma non è un fenomeno "tutto o niente "; essa deve essere
considerata una causa relativa e non assoluta di sterilità. Gli ASA sono in grado di ridurre, ma non
di annullare del tutto le possibilità che si verifichi una gravidanza. Le coppie con ASA non possono
essere considerate sterili, ma sub-fertili. E' pertanto facile comprendere come "la quantità" con la
quale gli anticorpi antinemasperma sono presenti nelle secrezioni del tratto genitale condiziona il
grado di interferenza stessa degli ASA con le possibilità riproduttive della coppia. Le
concentrazioni di ASA variano enormemente per ciascun individuo, sia di sesso maschile che
femminile. Quando si parla di pazienti con immunizzazione antinemasperma non ci si deve limitare
a pensare se il paziente "ha o non ha" gli ASA; ci si deve, semmai, porre il problema di "quanti ne
ha", di "dove li ha", di "come fluttuano le loro concentrazioni nel tempo", e infine ci si deve
chiedere "verso quale parte dei nemaspermi sono diretti". Non solo le concentrazioni seriche di
anticorpi variano enormemente da individuo a individuo e variano anche nell'ambito dello stesso
individuo, ma oltretutto questi stessi anticorpi sono in grado di trasudare dal corrente circolatorio
verso le secrezioni genitali, o essere secreti localmente dalle plasmacellule submucose presenti a
livello del tratto riproduttivo maschile o femminile.
Meccanismi di insorgenza dell'immunizzazione, antinamasperma nell'uomo e nella donna
Nel soggetto di sesso maschile al momento della pubertà si evidenziano nuovi antigeni a
livello della superficie cellulare della linea germinale e dei nemaspermi. Tra le membrane cellulari
delle cellule di Sertoli adiacenti sono presenti speciali strutture giunzionali che hanno le
caratteristiche morfologiche delle tight junctions. Le giunzioni tra cellule del Sertoli isolano
l'ambiente in cui si verifica il differenziamento del gamete maschile da quello vascolare e pertanto
determinano la suddivisione dell'epitelio seminifero in due compartimenti: quello basale, in diretto
rapporto con l'interstizio, dove sono presenti gli spermatogeni e gli spermatociti in preleptotene e
quello adluminale con gli spermatociti secondari, gli spermatidi e i nemaspermi. A seguito di tale
particolare organizzazione gli spazi compresi fra cellule di Sertoli adiacenti sono impervi e le
specializzazioni di membrana costituite dalle tight junctions costituiscono le basi anatomiche della
barriera emato-tubulare. Le tight junctions sono pure presenti a livello della rete testis e dei dotti
efferenti, ma a questo livello sono disposte più saltuariamente che non a livello delle cellule di
Sertoli; queste zone del tratto riproduttivo maschile potrebbero pertanto essere i punti dove i
mediatori dell'immunità possono venire più facilmente in contatto con i nemaspermi.
Un trauma fisico, chimico o una infezione possono compromettere l'integrità della barriera
ematotubolare e tale situazione predispone alla formazione di ASA.
Per ciò che riguarda la donna l'insorgenza di isoimmunizzazione antinemasperma non è
sorprendente; è, semmai, difficile comprendere l'assenza di ASA nella maggior parte delle donne
sessualmente attive. A seguito di ciascun coito si verifica l'esposizione a milioni di cellule, i
nemaspermi, di un individuo con diverso allotipo. I meccanismi che impediscono l'insorgenza di
isoimmunizzazione antinemasperma sono probabilmente diversi e oltre tutto, in gran parte, non
ancora chiariti.
Diversamente che nell'uomo, il tratto riproduttivo femminile non appare segregato dal sistema
immunitario mediante una barriera anatomica.
E’ pertanto probabile che nella donna abbiano un ruolo importante i meccanismi correlati con
l’induzione di una condizione di immunotolleranza locale. Appare importante la quantità di
antigene che viene realmente a contatto con il sistema immunocompetente; si è ipotizzato che tale
quantità sia in condizioni normali piuttosto bassa e che lesioni flogistiche e/o traumatiche, specie a
livello del canale cervicale, siano in grado di aumentare la carica antigenica stimolando l'insorgenza
della risposta immune.
Anche il plasma seminale potrebbe svolgere un ruolo importante nella modulazione della risposta
immunitaria femminile allo stimolo antigenico nemaspermico. In vitro è stata dimostrata l'azione
del plasma seminale sul complemento. Anche gli studi in vivo hanno evidenziato le capacità
immunosoppressive del plasma seminale. E’ stato dimostrato che componenti del plasma seminale
sono in grado di diminuire la risposta immune antinemasperma in vivo.
Alterazioni della costituzione del plasma seminale del partner, dovute ai più svariati motivi (flogosi
patologia dismetabolica generale, etc.) potrebbero diminuirne il potere immunomodulante e
facilitare l'indursi nella donna di una immunizzazione antinemasperma a seguito dei rapporti
sessuali completi.
Meccanismi d’interferenza del fattore immunitario con la riproduzione: ruolo degli anticorpi
antinemasperma.
Gli anticorpi e gli isoanticorpi antinemasperma possono interferire sia con il tratto genitale
femminile che con l'interazione dei gameti. I meccanismi d'interferenza sul transito nemaspermico
lungo l'apparato genitale femminile sono diversi. L'interferenza esercitata dagli ASA sul transito
nemaspermico lungo le vie genitali femminili non deve essere intesa come limitata al passaggio
attraverso il muco cervicale, in quanto essa può esercitarsi lungo l'intero tratto riproduttivo
femminile. In particolare l'opsonizzazione anticorpale nemaspermica, attraverso il legame della
componente C3 del complemento, può comportare un incremento dei processi di fagocitosi
nemaspermica da parte dei macrofagi presenti a livello dell'intero tratto genitale femminile.
I fenomeni di fagocitosi nemaspermica, non sono presenti solo a livello della cavità uterina; in
realtà questi fenomeni possono essere attuati anche da parte dei macrofagi peritoneali che hanno
evidenziato in vitro questa capacità. Anche a livello tubarico può verificarsi la fagocitosi
nemaspermica da parte dei macrofagi tubarici che derivano dalla migrazione verso la tuba di quelli
peritoneali.
Gli ASA diretti contro la testa nemaspermica possono alterare i siti di legame per la zona pellucida
umana, impedendo così l'adesione nemaspermica ad essa; perché si verifichi questo effetto degli
ASA diretti contro la testa nemaspermica non è necessaria la presenza di complemento e, questo
fenomeno può essere provocato indifferentemente da AS abs appartenenti alla classe IgG, IgA o
IgM.
Diversi esperimenti hanno dimostrato che gli ASA sono in grado di interferire la penetrazione dei
nemaspermi in ovociti di hamster privi di zona pellucida. In particolare è stato dimostrato che sono
gli ASA diretti verso la testa nemaspermica in grado di fissare il complemento (IgM o IgG) quelli in
grado di interferire con le capacità dei nemaspermi di penetrare ovociti di hamster privi di zona
pellucida.
Esperimenti effettuati su zone pellucide umane hanno dimostrato che gli abs delle classi IgG e IgA
oltre che interfeire con l'adesione dei nemaspermi nelle zone pellucide sono in grado di interferire
con la loro penetrazione attraverso essa. La maniera sperimentale ideale per valutare il più
obiettivamente possibile la reale capacità di interferenza di ASA sulla interazione nemaspermaovocita è costituita dalla fecondazione in vitro. Diversi studi condotti sul risultato dell' IVF/ET
hanno fatto sorgere il sospetto ragionevole di una reale capacità di interferenza degli ASA sul
processo di fecondazione umana sia nei casi di autoimmunizzazione maschile che di
isoimmunizzazione femminile. Successivamente è stata dimostrata una riduzione significativa del
tasso di fecondazione degli ovociti in rapporto alla presenza di ASA diretti contro la testa
nemaspermica nel siero di pazienti sottoposte a IVF/ET, e una evidente riduzione del tasso di
fecondazione ovocitaria, quando gli ASA erano presenti nel fluido follicolare . Il confronto dei tassi
di fecondazione ovocitaria ottenuti utilizzando da un lato nemaspermi incubati con sieri contenenti
ASA e dall'altro nemaspermi senza ASA adesi, ha dimostrato una riduzione significativa quando si
utilizzavano nemaspermi incubati con ASA. Tutti i sieri contenenti ASA, in grado una volta posti a
contatto con i nemaspermi di inibirne la capacità fecondante, contenevano elevanti titoli di ASA
della classe IgG e titoli non particolarmente alti di ASA della classe IgA. E’ possibile che, perché si
eserciti una inibizione sul processo di fecondazione, sia necessario un sinergismo tra le due classi
immunoglobuliniche, anche se un esame particolareggiato dei dati affiderebbe una parte principale
agli ASA della classe IgG. Di recente si è cercato di correlare l'effetto inibente degli ASA sulla
fecondazione in vitro con la regione nemaspermica verso cui erano diretti gli anticorpi. Circa metà
degli ovociti di ciascuna delle pazienti con isoimmunizzazione antinemaspermica sottoposte alla
fecondazione in vitro sono stati trattati con medium supplementato con il siero della paziente
contenente gli ASA mentre i restanti ovociti sono stati trattati con medium supplementato con siero
di donatore, senza ASA. Si è dimostrata una diminuzione significativa del tasso di fecondazione
degli ovociti in presenza di medium supplementato con siero contenente ASA diretti verso la testa
nemaspermica. Si è inoltre potuta escludere una interferenza degli ASA diretti verso la punta della
coda nemaspermica sul processo di fecondazione in vitro. Questi studi risultano importanti perché
sono una dimostrazione evidente della possibile interferenza degli ASA sul processo di
fecondazione umana non solo in vitro, ma anche in vivo.