LA FISIOPATOLOGIA DEL DANNO NERVOSO PERIFERICO E DEL

LA FISIOPATOLOGIA DEL
DANNO NERVOSO PERIFERICO
E DEL DOLORE NEUROPATICO
Marco Lacerenza
Dipartimento di Neuroscienze Cliniche
San Raffaele Turro, Milano
La Meraviglia
del Nervo Periferico
Classificazione delle fibre
nervose
(Secondo Erlangen e Gasser, tra parentesi in numeri romani secondo Lloyd)
Gruppo
A alfa (I)
Diametro Velocità di
in micron conduzione m/s
20-12
120-70
Caratteristiche e
funzioni
mieliniche, grandi motoneuroni e
sensitive (propriocettori muscolari)
A beta (II)
12-5
70-30
mieliniche, piccoli motoneuroni, meccanocettori,
dalle terminazioni a fiorami del fuso
A gamma
2-10
60-12
mieliniche, motoneuroni gamma intrafusali
A delta (III)
5-2
30-12
mieliniche, termocettori (freddo), nocicettori
B
2,5-0,5
15-3
mieliniche, fibre pregangliari del simpatico
C (IV)
0,5-1,5
2-0,5
amieliniche, termocettori (caldo), nocicettori
e fibre postgangliari del simpatico
Lesioni Nervose Periferiche
Blocco temporaneo della conduzione nella sede di lesione
Lesione assonale
1)Preservato
l’endonevrio
2)Danneggiato
endonevrio ma
continuità del fascicolo
3)Sezionato
il tronco nervoso
Blocco della conduzione
nella sede di lesione
Cause:
Compressione
Ischemia se > di 6 h: danno assonale
Meccanismo prevalente
Blocco di conduzione transitorio (minuti o ore):
vascolare
Blocco di conduzione
moderatamente severo
(fino a 4 settimane):
Blocco di conduzione severo
(molti mesi):
Presenza di edema, iperemia, infiltrato di macrofagi e
linfociti, rigonfiamento vacuolizzazione e
assottigliamento degli assoni. Fissurazione e
vacuolizzazione della mielina con demielinizzazione
segmentale paranodale
Danno prevalente a carico delle fibre di largo calibro
ai margini della sede di compressione:
assottigliamento assonale e demielinizzazione
segmentale con distorsione mielina paranodale
Nel passato: compressione nervosa cronica
come forma lieve di degenerazione Walleriana
Cellule di Schwann:
dedifferenziazione
demielinizzazione
proliferazione
down-regulation
proteine della mielina
Meccanismo Alternativo!
Molecole di
INTEGRINA
Tuttavia nella CNC:
1) Non c’è lesione assonale
2) Non c’è rapido reclutamento
macrofagi
3) L’effetto mitogeno dei
macrofagi sulle Schwann è minore
Le cellule di Schwann
rispondono direttamente alla
sollecitazione meccanica
Molecole eterodimeriche ponte tra l’ambiente extracellulare e
intracellulare, importanti per il mantenimento della mielina
Quando e Perchè compare il dolore???
Che tipo di dolore???
Neuropathic Pain
DEFINITION
Pain arising as a direct
consequence
a lesion
Pain
initiated orof
caused
by a
affecting
or disease
primary
lesion or
dysfunction
the nervous system
theinsomatosensory
system
Definite: all 1 to 4
Probable:1 and 2 plus either 3 or 4
Possible:1 and 2 without conf. evidence from 3 or 4
Dolore Neuropatico
Dolore
Spontaneo
bruciante,
rodente,
crampiforme,
sordo,
tagliente
Meccanica
Dinamica
Dolore
Provocato
lancinante,
folgorante,
pugnalata
Segno di Tinel, SLRT
Lhermitte, Spurling
Meccanica
Statica
Caldo
Allodinia
Iperalgesia
Freddo
Caldo
Freddo
Puntura
Sintomi e Neurofisiologia
Formicolii (fibre di largo calibro a rapido adattamento )
Senso di gonfiore, trazione, fasciatura (fibre di
largo calibro a lento adattamento)
Punture di spilli (fibre di piccolo calibro mielinizzate)
Corrente elettrica (commistione di afferenze da fibre
di largo e di piccolo calibro mielinizzate)
Sensazioni termiche, caldo / freddo (fibre di piccolo
calibro rispettivamente amieliniche e mieliniche)
Dolore Neuropatico
Dolore Urente [fibre amieliniche, cute o visceri]
Dolore con la qualità di puntura di spillo
[fibre mieliniche di piccolo calibro, cute]
Dolore folgorante, di brevissima durata,
paragonabile ad una “scossa elettrica” [fibre
amieliniche e/o mieliniche di piccolo calibro insieme
a fibre mieliniche di largo calibro, cute]
Dolore lancinante, profondo, crampiforme
[fibre amieliniche e/o mieliniche di piccolo calibro,
muscolo]
Dolore
Dolore Neuropatico:
Neuropatico: Meccanismi
Meccanismi II
dolore da attivazione dei nervi nervorum (noci)
sensibilizzazione del nocicettore
smascheramento dei nocicettori silenti
generazione ectopica di impulsi
efapsi e moltiplicazione degli impulsi
attivazione simpatica degli afferenti primari
sprouting delle A beta in lamina II ??
liberazione di sostanza P da fibre mieliniche
Terminazione di NOCI
SENSIBILIZZAZIONE
PERIFERICA
Recettori di membrana
ed eventi intracellulari
che sensibilizzano il
NOCI
Ilfenomeno è specifico
e mediato da molteplici
sostanze
Ochoa J L:
The newly recognized painful
ABC syndrome:
thermographic aspects.
Thermology 1986; 2:65-107.
Neuropatia delle piccole fibre
con esame EMG-ENG normale
CITOCHINE: famiglia di mediatori della flogosi liberate dalle cellule immunitarie attivate.
Provvedono alla comunicazione intracellulare coordinando: proliferazione/mitogenesi, sviluppo,
differenziazione, flogosi, riparazione, citotossicità e apoptosi.
Neurotrofine:
NGF, BDNF
Fattori di crescita: TNF,
EGF, FGF, TGF
Fattori neuropoietici: CDF
CNTF, ONC, GPA, MANS
Fattori ematopoietici:
interleuchine
NEUROPEPTIDI:
SP, ACTH, BRADK, CGRP,
CCK, CRF, ENK, GAL, NPY,
NT, SOM, VS, VIP
Dolore
Dolore Neuropatico:
Neuropatico: Meccanismi
Meccanismi II
dolore da attivazione dei nervi nervorum
sensibilizzazione del nocicettore
smascheramento dei nocicettori silenti
generazione ectopica di impulsi
efapsi e moltiplicazione degli impulsi
attivazione simpatica degli afferenti primari
sprouting delle A beta in lamina II ??
liberazione di sostanza P da fibre mieliniche
Dolore bruciante continuo
Meccanismo patogenetico: scarica ectopica dalle fibre C
Strati superficiali delle
Corna posteriori
Strati profondi delle
Corna posteriori
Lesione traumatica parziale di nervi
mediano e ulnare
Importanza del ruolo
dei canali ionici
nella ipereccitabilità
ALMENO 12 VOLTAGE-GATED CANALI DEL
Na+ NEL SISTEMA NERVOSO
ALMENO 8 DI QUESTI PRESENTI
NELL’AFFERENTE PRIMARIO
o
Nav1.3/type III sens. alla TTX ↑ dopo assonotmesi
o
Nav1.8/SNS/PN3 res.alla TTX, ↓ dopo assonotmesi ma si
o
Nav1.9/NaN/SNS2 res.alla TTX, ↓ dopo assonotmesi,
accumula distalmente, ↑ dopo flogosi
o Nav1.8/SNS ↑ dopo dopo assonotmesi nelle fibre intatte
dopo flogosi
o
Nav1.7/PN1/hNE corrente rapida sensibile alla TTX
o
α I corrente sensibile alla TTX
o
o
Na6 corrente sensibile alla TTX
Silent α-III corrente rapida ↑ dopo assonotmesi
↑
Erythromelalgia:
a hereditary pain syndrome
enters the molecular era
SG Waxman and SD Dib-Hajj
Ann Neurol 2005; 57: 785-788
Dolore mantenuto dall
’attività
dall’attività
del sistema simpatico
NA = noradrenalina.
Jänig W, McLachlen EM. In: Progress in Pain Research and Management. Seattle: IASP Press 1996.
Eruzione zosteriana della
radice L5 a destra
Vasocostrizione generalizzata in lesione parziale del mediano a sinistra
Dolore
Dolore Neuropatico:
Neuropatico: Meccanismi
Meccanismi II
dolore da attivazione dei nervi nervorum
sensibilizzazione del nocicettore
smascheramento dei nocicettori silenti
generazione ectopica di impulsi
efapsi e moltiplicazione degli impulsi
attivazione simpatica degli afferenti primari
liberazione di sostanza P da fibre mieliniche
sprouting delle A beta in lamina II ??
Afferente Primario: ingresso nel corno posteriore
Mannion RJ, Woolf CJ. Clin J Pain 2000.
Allodinia: Meccanismi
sprouting delle A beta in lamina II ??
Control
Axotomy
I
II
III
IV
V
VI
Aβ-Fibers
(Woolf et al 1992)
Aβ-Fibers
Scarsa selettività della tossina del colera B per le A beta mette in
discussione questa ipotesi (Tong et al 1999).
Dolore Neuropatico: Meccanismi II
↑↑ CCK negli afferenti primari, ↓ BDNGF, ↓SP
↓↓ espressione dei R per oppioidi, ↓ VR1
↑↑ peptide Y, VIP, galanina negli afferenti primari
sensibilizzazione dei neuroni centrali
↑attività spontanea, ↓ della soglia di scarica
espansione del campo recettivo neuronale
eccitotossicità
attivazione di protooncogeni
attivazione della glia spinale
degenerazione interneuroni spinali inibitori
↓↓ GABA e dei suoi recettori
Dolore Neuropatico: Meccanismi II
Sensibilizzazione Centrale:
Forma di plasticità sinaptica dipendente dall’uso
L’incremento dell’efficacia sinaptica rende possibile:
↑attività
spontanea, ↓ della soglia di
scarica,↑risposta di scarica, espansione del campo
recettivo neuronale.
Eccitotossicità
Attivazione di protooncogeni
Attivazione gliale
degenerazione interneuroni spinali inibitori
↓↓ GABA e dei suoi recettori
Costigan et al. 2009
Traumatic Peroneal nerve injury
Red dots and green crosses area of SMH/DMA,
in filled black mapping post peroneal nerve block
La Sensibilizzazione Centrale
è potenzialmente mantenuta da:
afferenze proprie dal nervo leso e dal suo ganglio
afferenze improprie o a bassa efficacia sinaptica dai
nervi adiacenti a quello leso
connesioni intraspinali smascherate e consolidate in
relazione allo stato di sensibilizzazione
"afferenze" provenienti da campi recettivi omologhi
controlaterali alla sede deafferentata
venir meno di meccanismi inibitori segmentari e non,
spinali e sovraspinali
DOLORE NEUROPATICO
COMPLESSITA’
Diversi meccanismi fisiopatologici sottendono differenti
tipi di dolore neuropatico anche nella stessa patologia o
nella stessa persona
Dolore neuropatico come continuum di fasi diverse nella
stessa patologia
Un dolore neuropatico ad eziologia diversa può avere
sintomi e segni sovrapponibili
La diagnosi di una certa malattia non predice un tipo
specifico di dolore definito sulla base di segni e sintomi
Grazie per
l’attenzione