1 Documento di consenso sulla terapia anti

Documento di consenso sulla terapia anti-ipertensiva
AO Provincia di Lodi – ASL Provincia di Lodi – Medici di Medicina Generale Provincia di
Lodi
Hanno partecipato alla stesura:
Dante Frignati –medico di medicina generale, A.S.L. Lodi
Elena Gambarana –farmacista, Direttore UO Farmacia A.O. Lodi
Danilo Grazzani –medico, Dipartimento Cure Primarie A.S.L. Lodi
Egidio Marangoni-cardiologo, Direttore UOC Cardiologia A.O. Lodi
Anna Negretti –farmacista, Responsabile USC Assistenza Farmaceutica A.S.L. Lodi
Maria Grazia Silvestri – Direttore Sanitario A.S.L. Lodi
Roberta Tornese –medico di distretto, A.S.L. Lodi
Maurizio Vigo - medico di medicina generale, A.S.L. Lodi
Hanno collaborato alla redazione:
Mariapaola Marconi - farmacista, USC Assistenza Farmaceutica A.S.L. Lodi
Vera Calo’ – farmacista specializzanda, USC Assistenza Farmaceutica A.S.L. Lodi
PREMESSA
Questo documento si pone l’obiettivo di definire le alternative disponibili e le relative possibilità di successo
nell’ambito della terapia antipertensiva, in maniera tale che il medico, pur mantenendo la propria autonomia, coniughi
la salvaguardia delle specifiche esigenze del paziente (rapporto beneficio/rischio favorevole) con la logica
beneficio/costo sostenibile per il sistema sanitario.
Quando ciò si verifica, si può parlare di appropriatezza prescrittiva, che secondo il Codice Deontologico si realizza se il
medico fonda le sue decisioni su evidenze scientifiche metodologicamente rigorose e accreditate, valuta la loro
trasferibilità alle caratteristiche peculiari del singolo paziente e tiene nella dovuta considerazione l’impiego di risorse.
In questo contesto si è ritenuto necessario elaborare un documento condiviso tra rappresentanti dei MMG e specialisti
dell’AO e ASL, che sappia indirizzare i medici nella scelta e garantisca uniformità di trattamento su tutto il territorio
della ASL di Lodi.
Il documento si compone di tre parti: la prima riporta indicazioni aggiornate sulla terapia dell’ipertensione arteriosa da
linee guida, la seconda riporta alcune osservazioni sui farmaci bloccanti il recettore dell’angiotensina II (sartani) ed un
confronto con gli ACE-inibitori, la terza riporta alcune note relative all’uso dei farmaci equivalenti e considerazioni
sulla prescrizione dei farmaci cardiovascolari.
1
Indicazioni sulla terapia dell’ipertensione arteriosa secondo le linee guida più recenti
•
Linee Guida ESC IPERTENSIONE ARTERIOSA 2007
•
Linee guida NICE 2011
•
I benefici della terapia anti-ipertensiva dipendono per la maggior parte dal grado di raggiungimento dell’obiettivo
terapeutico e solo in parte minore dal tipo di farmaco impiegato.
•
Le cinque classi principali di farmaci anti-ipertensivi (diuretici, calcio antagonisti, ace inibitori, betabloccanti,
sartani) sono tutte indicate come scelta terapeutica con cui iniziare o proseguire il trattamento antiipertensivo, sia in
monoterapia sia in associazione. Si tratta di farmaci con efficacia anti-ipertensiva documentata e in grado di
ridurre in maniera significativa l’incidenza di eventi cardiovascolari fatali.
•
I beta-bloccanti non hanno effetto in termini di protezione cerebrovascolare nonostante gli effetti favorevoli sugli
eventi coronarici fatali e non fatali. Pertanto tale terapia dovrebbe essere riservata a quei pazienti con storia di
angina pectoris, scompenso cardiaco, infarto miocardico, alcune aritmie, cioè le principali complicanze cardiache
dello stato ipertensivo. Viceversa, i beta bloccanti non andrebbero usati in prima battuta nei pazienti con sindrome
metabolica o ad alto rischio di sviluppo di diabete mellito, soprattutto se associati a diuretico tiazidico.
•
Gli alfa-bloccanti sono considerati come valida terapia di associazione, ma non più come farmaco di prima scelta in
mono-somministrazione, per la mancanza di dati in merito provenienti da studi di adeguate dimensioni.
•
Oltre alle cinque classi principali, è possibile usare anche altre molecole, ma solo come terapie di associazione: tra
queste clonidina, alfametildopa e moxonidina risultano efficaci e con buon profilo di tollerabilità.
•
Poiché la maggior parte dei pazienti richiede più di un farmaco per un controllo pressorio ottimale, non e’
necessario enfatizzare, come e’ stato fatto in passato, la scelta del farmaco iniziale; tuttavia vi sono numerose
condizioni nelle quali vi e’ evidenza in favore della scelta di un farmaco, sia come trattamento iniziale che in
associazione:
o La precedente esperienza positiva o negativa del paziente con una determinata classe di farmaci
o Gli effetti del farmaco in relazione al rischio cardiovascolare del paziente
o La presenza di danno d’organo subclinico o di patologia cardiaca, renale o di diabete mellito che
possono indirizzare la scelta verso alcuni farmaci antiipertensivi
o La presenza di condizioni che possono controindicare l’uso di alcuni farmaci antiipertensivi
o Le possibili interazioni con altre terapie in corso
o Il costo della terapia
Nella pagina seguente è rappresentato l’albero decisionale per l’impostazione della terapia ipertensiva .
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IA di nuova diagnosi
sempre confermare con PIU’ MISURE IN DIVERSI GIORNI
escludere
IA da camice bianco o IA clinica isolata
Una volta confermata IA va CATEGORIZZATA
IA Normale/alta- grado 1-grado 2-grado 3
IA sistolica isolata-grado 1-grado2-grado3
Escludere cause di IA secondaria
Ricerca i Fattori di Rischio ( v. Tab. 1)
Anamnesi
Esami di Laboratorio
Visita
Esami Strumentali
Ricerca
Calcolo RCCV Globale
Condizioni cliniche associate
Modifica stili di vita
smettere di fumare, ridurre il peso corporeo, evitare l'abuso di alcolici, praticare costante esercizio fisico,
ridurre l'introito di sale, aumentare frutta e verdura, diminuire i grassi, soprattutto quelli saturi
Decisione in accordo con il paziente
del livello di PRESSIONE DA RAGGIUNGERE
sempre sotto 140/90
(130/80 per diabetici, nefropatici, cardiopatici, post-stroke)
e della TERAPIA FARMACOLOGICA
la maggior parte dei pazienti necessita di più farmaci
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Tab.1 ATTEGGIAMENTO TERAPEUTICO SULLA BASE DELLA STRATIFICAZIONE DEL
RISCHIO
Normale
Normale/alta
1° grado
2° grado
3° grado
120-129/8084
130-139/8589
140-159/90-99
160-179/100109
>180/>110
No FdR
No F
No F
SdV mesi ev. F
SdV mesi ev. F
SdV+F subito
1-2 FdR
SdV
SdV
SdV mesi ev. F
SdV mesi ev. F
SdV+F subito
>3 FdR - S.M. - TOD
SdV
SdV + event F
SdV + F
SdV + F
SdV+F subito
DM
SdV
SdV + F
SdV + F
SdV + F
SdV+F subito
CCA
SdV+F subito
SdV+F subito
SdV+F subito
SdV+F subito
SdV+F subito
FdR=Fattori di rischio
SM=Sindrome metabolica
TOD=Target organ disease
DM=Diabete mellito
CCA=Cardiopatia congestizia acuta
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Tab. 2 CONDIZIONI PARTICOLARI CHE INFLUENZANO LA SCELTA DELLA TERAPIA
ANTIPERTENSIVA
Danno d’organo
subclinico
ACEi
Sartani
Calcioantagonisti
IVS
•
•
•
ATS asintomatica
•
Microalbuminuria
•
•
Insufficienza
renale
•
•
Diuretici
Beta-Bloccanti
•
Patologie concomitanti
QUALUNQUE AGENTE ANTIPERTENSIVO
Ictus pregresso
Ramipril,
Perindopril
Candesartan,
Valsartan,
Eprosartan,
Telmisartan
Infarto
miocardico
pregresso
Ramipril,
Perindopril,
Trandolapril
Losartan, Valsartan
Angina pectoris
Scompenso
cardiaco *
Indapamide
Metoprololo,
Atenololo,
Bisoprololo,
Carvedilolo
•
Captopril,
Enalapril, Ramipril
Fibrillazione
atriale
•
(ricorrente)
•
Losartan, Valsartan,
Candesartan
•
(ricorrente)
•
(permanente)
Metoprololo,
Carvedilolo,
Bisoprololo
•
(permanente)
Non
diidropiridinici
IRC / proteinuria
Captopril, Ramipril
Diuretici
dell’ansa
Losartan, Irbesartan
Arteriopatia
periferica
•
Condizioni associate
Ipert. Sistolica
isolata
S.metabolica
Diabete mellito
Nitrendipina
•
•
Ramipril, Lisinopril
Losartan
•
Gravidanza **
•
Razza nera
•
•
Clortalidone
•
•
= effetto di classe; * = anche antialdosteronici; ** = anche alfa-metildopa
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Tab. 3 CONTROINDICAZIONI PRINCIPALI ALLE DIVERSE CLASSI DEI FARMACI
ANTIIPERTENSIVI
Classe di farmaci
CI assolute
CI relative
TIAZIDICI
Gotta
S. metabolica, ridotta tolleranza
glucidica, gravidanza
BETA-BLOCCANTI
Asma bronchiale, blocco AV
II-III grado
AOCP, S. metabolica, ridotta
tolleranza glucidica, atleti, BPCO
CALCIO ANTAGONISTI
DIIDROPIRIDINICI
Tachiaritmie, scompenso
CALCIO ANTAGONISTI (diltiazem,
verapamil)
Blocco AV II o III, scompenso
cardiaco
ACE-INIBITORI
Gravidanza, angioedema,
iperkaliemia, stenosi bilaterale
arterie renali
BLOCCANTI RECETTORE
ANGIOTENSINA II
Gravidanza, iperkaliemia,
stenosi bilaterale arterie renali
DIURETICI, ANTIALDOSTERONICI
IRC, iperkaliemia
Indipendentemente dal farmaco utilizzato, la monoterapia permette di raggiungere il target pressorio solo in un limitato
numero di pazienti.
Nella maggior parte dei casi è necessario utilizzare più di un farmaco ed esiste un’ampia gamma di associazioni efficaci
e ben tollerate.
Le combinazioni principali sono: ACE-inibitore e tiazidico; ACE-inibitore e calcio antagonista; bloccante recettore
angiotensina e tiazidico o calcioantagonista; calcioantagonista e tiazidico; beta-bloccante e tiazidico o
calcioantagonista.
La terapia iniziale può essere quindi con un solo farmaco o già con una combinazione di due farmaci a bassa dose ed
eventuale successivo aumento delle dosi o del numero dei farmaci.
La monoterapia iniziale può essere presa in considerazione per valori pressori moderatamente elevati e rischio
cardiovascolare basso o moderato; la terapia iniziale di combinazione è indicata se l’ipertensione è di grado II o III e/o
il rischio cardiovascolare è alto o molto alto.
Le associazioni di due farmaci in combinazioni fisse possono semplificare lo schema terapeutico e facilitare la
compliance.
2. Situazioni particolari:
PAZIENTE ANZIANO
•
Trial clinici controllati randomizzati confermano che i benefici della terapia antipertensiva, in termini di
riduzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare, sono evidenti anche nei pazienti di età >60 anni affetti
da ipertensione sisto-diastolica o sistolica isolata. Lo studio HYVET di recente pubblicazione ha dimostrato per la
prima volta il beneficio del trattamento nei pazienti ultraottantenni con una riduzione degli eventi cardiovascolari
ma anche della mortalita’ totale.
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•
Non ci sono sufficienti elementi per consigliare una strategia diversa rispetto ai pazienti non anziani nella
scelta della terapia antiipertensiva. Il trattamento farmacologico può iniziare con diuretici tiazidici, calcioantagonisti, bloccanti recettoriali dell’angiotensina II, ACE inibitori e beta-bloccanti. Trial condotti
nell’ipertensione sistolica isolata hanno dimostrato gli effetti favorevoli dei diuretici tiazidici e dei calcioantagonisti. Una subanalisi di altri trial ha evidenziato anche l’efficacia dei bloccanti recettoriali dell’angiotensina.
•
Nell’impostazione della terapia iniziale e nelle eventuali modifiche terapeutiche successive si deve utilizzare un
basso dosaggio. Nel paziente anziano infatti dosaggi elevati aumentano l’incidenza degli effetti collaterali.
•
L’obiettivo terapeutico è quello già definito per i soggetti più giovani e cioè valori pressori pari o inferiori a 140/90
mmHg. I pazienti in età più avanzata necessitano anch’essi frequentemente di due o più farmaci per raggiungere un
buon controllo pressorio, tenendo presente che spesso è difficile ridurre la pressione sistolica a valori inferiori a
140 mmHg.
•
Il trattamento farmacologico nei pazienti anziani è più frequentemente guidato dalla presenza di fattori di
rischio aggiuntivi, di danno d’organo e di patologie cardiovascolari e non cardiovascolari, di frequente
riscontro nell’anziano.
•
Poiché con l’aumentare dell’età il rischio di ipotensione ortostatica è maggiore, la misurazione pressoria dovrebbe
includere anche rilevazioni pressorie in ortostatismo.
PAZIENTE DIABETICO
In tutti i pazienti diabetici di tipo 2 si dovrebbero consigliare rigorosi interventi di tipo non farmacologico, quali il calo
ponderale e la dieta iposodica.
•
L’obiettivo del trattamento è il raggiungimento di valori pressori inferiori a 130/80 mmHg. Il trattamento
farmacologico dovrebbe essere iniziato anche quando i valori pressori sono nel range normale-alto.
•
Per raggiungere questo target pressorio possono essere impiegati tutti i farmaci di comprovata efficacia e
tollerabilità. Spesso è necessario ricorrere ad una terapia di associazione.
•
Le evidenze disponibili suggeriscono che la riduzione pressoria ha effetti di nefroprotezione. Un effetto di
nefroprotezione additivo può essere ottenuto con l’impiego di un bloccante del sistema renina-angiotensina (ACE
inibitore o sartano).
•
Un farmaco bloccante del sistema renina-angiotensina dovrebbe rappresentare il farmaco di scelta in caso di
monoterapia e dovrebbe essere sempre incluso nei trattamenti di associazione.
•
Il riscontro di microalbuminuria rappresenta una indicazione alla terapia farmacologica antipertensiva, anche in
presenza di valori pressori normali-alti. I farmaci bloccanti il sistema renina-angiotensina svolgono importanti
effetti antiproteinurici. Questi farmaci dunque rappresentano la prima scelta terapeutica.
•
Le strategie terapeutiche devono prendere in considerazione anche l’intervento su fattori di rischio cardiovascolare,
compreso l’impiego di una statina.
•
La misurazione della pressione arteriosa deve essere eseguita anche in ortostatismo a causa dell’elevata probabilità
di riscontro di ipotensione posturale.
PAZIENTE NEFROPATICO
•
La nefropatia e l’insufficienza renale sono caratterizzate da un rischio cardiovascolare molto elevato.
•
La nefroprotezione nel paziente diabetico si deve basare su un rigoroso controllo pressorio (valori pressori inferiori
a 130/80 mmHg o addirittura più bassi se è presente una proteinuria >1g/die) e una riduzione o se possibile una
normalizzazione della proteinuria.
•
Per ottenere una efficace riduzione pressoria è di solito necessario ricorrere ad una terapia di associazione tra
diversi farmaci (inclusi i diuretici dell’ansa).
•
Per ridurre la proteinuria è necessario l’impiego di un ACE inibitore, di un bloccante recettoriale dell’angiotensina,
o di entrambi.
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•
Fatta eccezione per i pazienti afro-americani, non è chiaro se il blocco del sistema renina-angiotensina sia in grado
di prevenire o ritardare lo sviluppo di nefrosclerosi nei pazienti ipertesi non-diabetici e non-proteinurici. E’
comunque utile includere nello schema terapeutico di associazione un farmaco che agisca sul sistema reninaangiotensina.
•
Spesso nei pazienti nefropatici deve essere preso in considerazione un intervento terapeutico integrato (farmaci
antipertensivi, statine e antiaggreganti piastrinici) in quanto il rischio cardiovascolare di questi pazienti è
estremamente elevato.
PAZIENTE CON PATOLOGIE CEREBROVASCOLARI
•
Nei soggetti con storia di ictus o attacco ischemico transitorio, la terapia antipertensiva è in grado di ridurre
drasticamente le recidive di ictus e il rischio di eventi cardiaci associati.
•
I benefici del trattamento antipertensivo si evidenziano sia nei pazienti ipertesi sia in quelli con valori pressori nel
range normale-alto. L’obiettivo terapeutico è raggiungere valori pressori inferiori a 130/80 mmHg.
•
I risultati dei trial clinici suggeriscono che i benefici della terapia sono legati alla riduzione pressoria. Può essere
quindi utilizzato da solo o in terapia di associazione qualsiasi farmaco. La maggior parte delle informazioni
riguardano gli ACE inibitori o i bloccanti recettoriali dell’angiotensina II, in associazione alla terapia
convenzionale o diuretica. Sono necessari ulteriori studi per definire meglio quali farmaci diano una maggior
protezione cerebrovascolare.
•
Non sono ancora ben definiti i benefici legati alla riduzione pressoria durante la fase acuta di un ictus. I numerosi
studi in corso di esecuzione contribuiranno a chiarire questo aspetto. Vi è invece accordo sul fatto che il trattamento
antipertensivo dovrebbe essere iniziato in condizioni di stabilità clinica, di solito dopo diversi giorni dall’evento
acuto.
•
Rimangono da valutare con attenzione gli effetti della terapia antipertensiva sullo sviluppo o progressione della
demenza e del deficit cognitivo (che colpiscono rispettivamente il 5% e il 15% della popolazione di età >65 anni).
•
In alcuni studi clinici il deterioramento cognitivo e la comparsa di demenza sembrano in relazione diretta con i
valori pressori e sembra che la terapia antiipertensiva ritardi la comparsa di questi quadri clinici.
PAZIENTE CON MALATTIA CORONARICA E SCOMPENSO CARDIACO
• Nei pazienti con pregresso infarto del miocardio la somministrazione precoce di betabloccanti, ACE inibitori o
di antagonisti recettoriali dell’angiotensina riduce la mortalità e le recidive di infarto. Questi effetti favorevoli
sono imputabili alle proprietà cardioprottetive di questi farmaci e in parte anche alla riduzione pressoria.
•
La terapia antipertensiva si è dimostrata efficace anche nei pazienti ipertesi con malattia coronarica. Gli effetti
favorevoli si manifestano con l’impiego di diverse associazioni farmacologiche (compresi i calcio-antagonisti) e
correlano con l’entità della riduzione pressoria ottenuta. Benefici sono stati evidenziati anche per valori pressori
inferiori a 140/90 mmHg o addirittura inferiori a 130/80 mmHg.
•
Il riscontro anamnestico di ipertensione arteriosa è frequente nei pazienti con scompenso cardiaco congestizio,
anche se i valori pressori sono spesso ridotti a causa della riduzione della gettata cardiaca. La terapia dovrebbe
includere diuretici tiazidici e dell’ansa in aggiunta a beta-bloccanti, ACE inibitori, sartani e antialdosteronici.
I calcio-antagonisti dovrebbero essere evitati se non per controllare la sintomatologia anginosa.
•
Nei pazienti con storia di ipertensione non è infrequente il riscontro di una disfunzione diastolica del ventricolo
sinistro. Tale riscontro si associa ad una prognosi sfavorevole. Non sono al momento disponibili informazioni
sufficienti sui benefici della terapia antipertensiva in caso di disfunzione diastolica.
PAZIENTE CON FIBRILLAZIONE ATRIALE
•
I pazienti ipertesi con ipertrofia ventricolare sinistra e ingrandimento atriale sinistro sono più a rischio di sviluppare
fibrillazione atriale. La terapia antiipertensiva deve essere più rigorosa anche per ridurre il rischio di complicanze
emorragiche durante terapia anticoagulante.
•
I farmaci bloccanti i recettori dell’angiotensina possono ritardare la comparsa del primo episodio di fibrillazione
atriale mentre non sembrano efficaci nel prevenirne le recidive.
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PAZIENTE CON SINDROME METABOLICA
•
La sindrome metabolica è caratterizzata dalla combinazione variabile di obesità viscerale ed alterazioni del
metabolismo glucidico e lipidico ed ipertensione arteriosa. La prevalenza è alta nell’età media e avanzata.
•
Nei soggetti con sindrome metabolica è maggiore la prevalenza di microalbuminuria, ipertrofia ventricolare sinistra
e rigidità arteriosa rispetto al resto della popolazione. Il rischio cardiovascolare è alto e la possibilità di sviluppare
diabete mellito è molto aumentata.
•
Nei pazienti con sindrome metabolica è consigliata una più approfondita valutazione del danno d’organo
subclinico. La misura della PA domiciliare ed il monitoraggio di 24 ore sono auspicabili.
•
In tutti i soggetti con sindrome metabolica, si deve insistere sulla modificazione dello stile di vita. La terapia
dell’ipertensione dovrebbe iniziare con un farmaco che non faciliti la comparsa di diabete mellito (non
utilizzare in prima scelta tiazidici e beta-bloccanti). Si dovrebbe usare un farmaco bloccante il sistema reninaangiotensina e se necessario aggiungere un calcio-antagonista oppure un tiazidico a bassa dose.
•
Non esistono dati conclusivi sull’utilità di una terapia antiipertensiva nei soggetti con valori normali-alti della PA;
c’è qualche evidenza che i bloccanti del sistema renina-angiotensina possano ritardare la comparsa di ipertensione
arteriosa, diabete mellito e danno d’organo.
•
Statine ed ipoglicemizzanti orali dovrebbero essere usati in caso di dislipidemia e di diabete. Non sono ancora
chiari i vantaggi dei sensibilizzatori all’insulina nei soggetti con ridotta tolleranza glucidica nell’ambito della
sindrome metabolica.
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PARTE II
BLOCCANTI DEL RECETTORE DELL’ANGIOTENSINA II - SARTANI
Caratteristiche generali
Meccanismo d’azione: inibizione del recettore dell’angiotensina II, sottotipo AT1 attraverso un legame competitivo
con lenta cinetica di dissociazione.
I sartani hanno cinetiche di eliminazione plasmatiche diverse con losartan a cinetica più breve (metabolita attivo) e
telmisartan a cinetica più lunga.
Eliminazione epatica per telmisartan e irbesartan.
Effetti metabolici: recupero di sensibilità all’insulina e riduzione della comparsa di diabete mellito; aumento del
potassio sierico dose-dipendente; effetto uricosurico del solo losartan (indipendente dal blocco AT1).
I sartani sono l’unica categoria di farmaci senza un effetto collaterale patognomonico: in studi controllati vs placebo,
minori effetti collaterali (in particolare cefalea ed emicrania) con irbesartan e candesartan vs placebo (possibile azione
antivasocostrittrice da blocco di angiotensina II, simile a quanto osservato per lisinopril).
Interazioni con altri farmaci: telmisartan aumenta i livelli sierici di digossina ed aumenta l’effetto di warfarin su
INR.
Tab. 4 Riassunto delle caratteristiche farmacologiche dei sartani
Dosi
Losartan
50-100
Valsartan
40-320
Irbesartan
75-300
Candesartan
4-32
Telmisartan
40-80
Eprosartan
400 - 600
Olmesartan
5-40
Dose iniziale
50
80
150
8
40
600
20
Emivita (ore)
2
6
11-15
5-9
24
5-9
12-15
Correzione
per GFR<30
Prevenzione
nefropatia
Scompenso
cardiaco
Prevenzione
ictus
No
Cautela
Cautela
Cautela
No
No
No
Si
Si
Si
Si
Si
Efficacia antiipertensiva
Effetto ipotensivo dose-dipendente per cui non risulta ancora chiarito il meccanismo prevalente (riduzione della
contrazione della muscolatura liscia arteriolare, riduzione della sintesi e dell’azione di aldosterone sul rene, maggior
stimolazione dei recettori AT2).
Entità dell’effetto ipotensivo: losartan meno potente di altri sartani (es, candesartan e olmesartan).
Associazioni con altri antiipertensivi: l’associazione risulta sinergica con tiazidici (in commercio sartani +
idroclorotiazide); bisogna invece utilizzare cautela nell’associazione di ACE-inibitore e sartano per aumento effetti
collaterali (ipotensione e iperkaliemia). Altre associazione possibili: sartano + calcioantagonista, in particolare dai dati
degli studi RENAAL e COACH è indicato un maggior effetto ipotensivo di losartan od olmesartan + amlodipina.
L’associazione dei sartani con un’inibitore della renina (aliskiren) non è raccomandata ed è francamente controindicata
nei pazienti con DM-1 e DM-2 o con insufficienza renale (VGF< 60 ml/min/1,73 m2), come è recentemente emerso dai
risultati dello studio ALTITUDE.
Riassunto degli studi di confronto con ACE-inibitori
Studi clinici randomizzati di valutazione di un sartano vs altri antiipertensivi (non ACE-inibitori) hanno evidenziato
una efficacia simile dei sartani rispetto ai comparatori nella riduzione degli eventi cardiovascolari.
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Studi di confronto tra sartani ed ACE-inibitori hanno evidenziato una non inferiorità del sartano su end-point combinati
CV.
Si possono quindi trarre le seguenti conclusioni:
1) L’efficacia nel controllo dei valori pressori è alta e più marcata con alcuni sartani (candesartan e
olmesartan) e questo aspetto è importante per i pazienti in cui è difficile raggiungere il target con altre terapie.
2) L’unico studio di confronto tra sartano ed ACE-inibitore nella prevenzione degli eventi cardiovascolari dei
soggetti ipertesi è lo studio ONTARGET che ha evidenziato la non inferiorità di telmisartan vs rampiril.
3) Nello scompenso cardiaco, non è stato possibile randomizzare a sartano vs terapia senza ACE-inibitore per la
dimostrata efficacia degli ACE-inibitori nel migliorare la prognosi dello scompenso; gli studi sono pertanto di
confronto tra ACE-inibitore + placebo vs ACE-inibitore + sartano e si è evidenziata una sostanziale assenza di
benefici dalla associazione; quando i sartani sono stati utilizzati nei pazienti intolleranti agli ACE.inibitori si è
dimostrata una riduzione degli end-point, pertanto i sartani si possono considerare una alternativa agli
ACE-inibitori, quando non tollerati.
4) Negli studi di confronto con ACE-inibitori sulla prevenzione della progressione dell’ insufficienza renale e
della proteinuria, i risultati indicano che i sartani potrebbero essere utili in aggiunta agli ACE-inibitori.
5) I sartani hanno dimostrato di essere più efficaci nel ridurre la comparsa di diabete mellito, rispetto ad altri
antiipertensivi (esclusi gli ACE-inibitori). Non ci sono studi di confronto con ACE-inibitori relativamente alla
riduzione della comparsa di diabete mellito, alla riduzione di eventi cerebrovascolari o alla comparsa di
fibrillazione atriale nei soggetti ipertesi.
6) l’associazione Sartano+ACE-inibitore non produce vantaggi aggiuntivi provocando in maggior misura
ipotensione, sincope, disfunzione renale, iperpotassiemia e una tendenza (non significativa) di deterioramento
della funzionalità renale richiedente la dialisi.
Effetti indesiderati
Controindicati in gravidanza per il rischio di teratogenesi
Controindicati nelle stenosi delle arterie renali mono o bilaterali (IRA ed iperkaliemia reversibili)
Tosse ed angioedema, effetti indesiderati comuni tanto agli ACE-inibitori che ai sartani, non scompaiono del tutto dopo
switch da ACE-inibitore a sartano.
Altro effetto collaterali raro è l’anemia nei pz con IRC ed in dialisi per un possibile effetto sulla eritropoietina.
Indicazioni prescrittive per i sartani da scheda tecnica
Indicazione prescrittive
Principio attivo
Trattamento dell’ipertensione arteriosa
essenziale
LOSARTAN, EPROSARTAN, VALSARTAN, IRBESARTAN,
CANDESARTAN, TELMISARTAN, OLMESARTAN
Insufficienza cardiaca in sostituzione/ aggiunta
ad ACE inibitore
LOSARTAN, VALSARTAN, CANDESARTAN
Infarto miocardico recente
VALSARTAN
Malattia renale nei pazienti ipertesi con DM-2
IRBESARTAN, LOSARTAN
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In particolare, dettagliando per singolo principio attivo e facendo un confronto con le indicazioni riportate per gli ACEinibitori:
Tab.5 Indicazioni da schede tecniche per singolo principio attivo
IA
IMA
SCC
N-D
HR
N-ND
BREV
BENAZEPRIL
X
X
CAPTOPRIL
X
CILAZAPRIL
X
DELAPRIL
X
X
ENALAPRIL
X
X
X
FOSINOPRIL
X
X
X
LISINOPRIL
X
MOEXIPRIL
X
PERINDOPRIL
X
QUINAPRIL
X
RAMIPRIL
X
SPIRAPRIL
X
TRANDOLAPRIL
X
X
ZOFENOPRIL
X
X
CANDESARTAN
X
EPROSARTAN
X
IRBESARTAN
X
LOSARTAN
X
OLMESARTAN
X
TELMISARTAN
X
VALSARTAN
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
IA=Ipertensione Arteriosa
IMA=Infarto Miocardico Acuto
SC=Scompenso Cardiaco
N-D=Nefropatia Diabetica
N- ND=Nefropatia (non diabetica)
HR=pazienti con alto rischio cardio-cerebro-vascolare
BREV=brevetto scaduto/disponibile equivalente
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Considerazioni di farmaco-economia
In generale ACE-inibitori e sartani non presentano tra loro significative differenze in termini di efficacia clinica e di
efficacia biologica, mentre sussistono differenze nei costi della terapia, delle quali è opportuno tener conto, a parità di
indicazioni cliniche laddove vi sia un’equivalenza in termini di efficacia e di sicurezza delle due classi di farmaci.
Nell’ASL di Lodi, i farmaci ad azione sul sistema Renina/Angiotensina, nell’anno 2011, hanno inciso per oltre il 40%
sul totale di spesa relativo al sistema cardiovascolare. La spesa farmaceutica relativa della categoria omogenea C09 è
assorbita per il 67% dagli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (sartani, in associazione ai diuretici e non) a
fronte di circa 165.000 prescrizioni di ACE inibitori, contro le 95.400 dei sartani.
Alla fine del presente documento è riportato un estratto del prontuario delle Dimissioni (ed. 2012) condiviso tra A.O.
ed ASL della Provincia di Lodi, relativo ai farmaci ad azione sul sistema renina-angiotensina II: sono riportate in ordine
crescente le formulazioni economicamente più convenienti in base al costo mensile calcolato sul dosaggio medio
previsto per la terapia antipertensiva (I step terapia); per i farmaci a brevetto scaduto si considera il prezzo di
riferimento a confezione fissato da AIFA (prezzo di rimborso SSN), per i farmaci non a brevetto scaduto è riportato il
prezzo della specialità a costo minore disponibile sul mercato.
Considerazioni riassuntive:
1) I sartani trovano la principale indicazione in queste categorie di pazienti:
- in seconda linea terapeutica nei pazienti che non tollerano gli ACE-inibitori;
- in seconda linea terapeutica nei pazienti che non raggiungono il target pressorio con gli ACE-inibitori;
- nei pz con insufficienza renale o proteinuria, con ACE-inibitori, per prevenire la progressione del danno renale
2) Nei soggetti che devono iniziare una terapia antiipertensiva e con un singolo farmaco, in base a considerazioni
di costo-efficacia si ritiene che la terapia con ACE-inibitori sia preferibile a quella con sartani.
Voci Bibliografiche
2007 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension
Raccomandazioni AIFA per la terapia di combinazione nel trattamento dell’ipertensione
NEJM (Yusuf S et al for the ONTARGET investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for
vascular events. N Engl J Med 2008 Apr 10; 358:1547-155)
2011 NICE Clinical Guideline 127 “The clinical management of primary hypertension in adults”, august 2011
Rapporto sulla prescrizione di ACE-inibitori e Sartani in Regione Lombardia, anni 2000-2011, Centro regionale
di Farmacovigilanza, 2 agosto 2012
Nota informativa importante EMA/AIFA sulla sicurezza d’uso di Aliskiren in associazione con ACE-inibitori e
sartani (27/02/2012)
13
PARTE III
Farmaci equivalenti
Definizione di farmaco equivalente:
Un medicinale che ha la stessa composizione qualitativa e quantitativa di sostanze attive e la stessa forma farmaceutica
del medicinale di riferimento nonché una bioequivalenza con il medicinale di riferimento dimostrata da studi
appropriati di biodisponibilità. (da D.Lvo 219/2006).
Per farmaco equivalente si intende un medicinale non coperto da brevetto, inserito dall’AIFA in apposite “Liste di
Trasparenza”, che stabiliscono l’equivalenza tra più prodotti, a parità di principio attivo, forma farmaceutica, via di
somministrazione, modalità di rilascio, numero di unità posologiche.
Si distinguono in due categorie:
•
Farmaci “branded” o originatori, commercializzati con nome di fantasia, con AIC (Autorizzazione
all’Immissione in Commercio) rilasciata a seguito di dossier registrativo completo. E’ venduto in regime di
monopolio fino alla scadenza della copertura brevettuale.
•
Farmaci “unbranded” o equivalenti ( gli ex “generici” definiti dalla legge 149/2005), commercializzati con la
denominazione comune internazionale (DCI) del principio attivo, seguita dal nome del produttore (titolare
AIC). In questo caso le autorità regolatorie (EMA, AIFA) rilasciano l’AIC con procedura semplificata.
Il prezzo dei farmaci equivalenti è per legge inferiore almeno del 20% rispetto al prodotto originatore.
La normativa italiana incentiva la scambiabilità tra brand ed equivalente, concedendo il rimborso del prezzo più basso
degli equivalenti di riferimento. Il farmacista, di fronte alla prescrizione di un farmaco a brevetto scaduto, ha l’obbligo
di proporre al paziente la sostituzione del brand con l’equivalente a minor prezzo, salvo che la ricetta indichi la non
sostituibilità: in tal caso il farmacista è tenuto a consegnare il farmaco indicato in ricetta ed il paziente deve pagare l’
eventuale quota del prezzo eccedente il prezzo di riferimento fissato dall’AIFA.. Anche la prescrizione di un
determinato equivalente può essere precisata come non sostituibile. Il rimborso del farmaco a carico del SSN è pari al
prezzo di riferimento fissato dall’AIFA.
Con la Legge 135 del 7 agosto 2012 è introdotto l’obbligo per il medico che prescrive a carico SSN medicinali a
brevetto scaduto a nuovi pazienti in trattamento per una patologia cronica ovvero per la terapia di nuovi episodi di
patologie non croniche di indicare in ricetta solo il principio attivo. L’eventuale apposizione della clausola di non
sostituibilità per uno specifico medicinale (sia “branded” che equivalente puro) deve essere obbligatoriamente
corredata di sintetica motivazione.
Finalità del ricorso ai farmaci equivalenti:
Contenere il prezzo dei farmaci con brevetto scaduto, mantenendo un livello equivalente di rischi e benefici delle
terapie.
Il medicinale equivalente grazie alla possibilità di cura a un prezzo minore non solo favorisce il risparmio del paziente
ma consente la liberazione di risorse per sostenere il Sistema Sanitario, che a sua volta reinveste per consentire un
sempre più ampio accesso dei cittadini alle terapie innovative.
Il Medico del SSN ha il dovere di prescrivere secondo un criterio di costo-beneficio: prescrivere il farmaco meno
costoso a parità di beneficio (efficacia e tollerabilità).
Definizione di Bioequivalenza:
•
differenza media non significativa (±20%) del tempo per raggiungere la massima concentrazione plasmatica
(Tmax), dei valori della massima concentrazione plasmatica (Cmax) e dell’area sotto la curva
concentrazione/tempo (AUC), nel confronto tra farmaco brand ed equivalente.
La bioequivalenza tra 2 prodotti si dimostra attraverso il confronto della loro biodisponibilità su un congruo gruppo di
volontari sani.
Due prodotti farmaceutici sono definiti bioequivalenti se la loro biodisponibilità, in termini di quantità (definita
dall’area sotto la curva concentrazione/tempo – AUC) e velocità (Cmax – concentrazione di picco massimo e Tmax –
tempo di picco massimo) di farmaco nella circolazione sistemica (dopo la somministrazione di una stessa dose molare)
sono simili a tal punto che i loro effetti clinici possono essere considerati essenzialmente gli stessi.
14
Se i valori di biodisponibilità rimangono entro il range del ± 20% i due farmaci sono considerati bioequivalenti e dotati
di equivalenza terapeutica, cioè con stessi effetti terapeutici e collaterali.
Aspetti da considerare
Il 20% è stato scelto come limite da tutte le principali autorità regolatorie mondiali perché la variabilità individuale di
AUC è decisamente maggiore di questo 20%.
Nella realtà le variazioni di AUC non sono mai così elevate e si limitano a pochi punti percentuali in più o in meno,
come rilevato anche in un articolo in cui si evidenzia come, su 224 farmaci generici approvati, la differenza di
bioequivalenza era, in media, del 3,5% (Murphy JE,1999 Arch Int Med;159:429-433).
Esistono pochi dati di confronto da studi clinici tra generici e brand.
Lo studio di riferimento, la metanalisi di Kesselheim (Kesselheim AS, Risono AS, Lee JL et al., 2008 JAMA;
300(21):2514-2526) che considera 47 articoli scientifici relativi a farmaci cardiovascolari (in particolare 32 su farmaci
con ampio indice terapeutico e 6 su farmaci con indice terapeutico stretto, antiaritmici ed anticoagulanti). Da questa
analisi non emerge una differenza significativa tra generici e brand.
Inoltre sono da considerare anche i seguenti aspetti:
•
La conformazione del prodotto (dimensioni, forma e colore) può influenzare l’efficacia della terapia
modificando l’aderenza del paziente o influenzando gli effetti collaterali (effetto placebo): 15-18% dei pazienti
non assume più la terapia.
•
Gli eccipienti che possono essere diversi tra il farmaco originatore ed i relativi equivalenti
•
La continua sostituzione di un generico con un altro, a seconda delle disponibilità delle farmacie, non è
auspicabile nelle terapie croniche
•
Le indicazioni dei singoli farmaci equivalenti di diverse aziende, contenute in scheda tecnica, non sempre
sono comprensive di tutte le indicazioni per cui è registrato il farmaco brand.
Riferimenti legislativi:
direttiva CEE 65/1965: ha introdotto il concetto di “essenzialmente simile” per i farmaci in commercio
legge 549/1995: definizione del farmaco “generico”come farmaco “essenzialmente simile” cioè imita la formulazione
di un altro prodotto il cui brevetto scaduto non è più coperto da diritti di titolarità e produzione.
legge 425/1996: ratifica a livello internazionale la definizione del farmaco “generico”,inteso come farmaco non più
coperto da brevetto o certificato protettivo complementare.
legge 405/2001: affida al medicinale generico il ruolo di riferimento per il rimborso del SSN
legge 149/2005: ridefinisce il “medicinale generico” come “medicinale equivalente”
legge 122/2010: l’AIFA stabilisce i prezzi di riferimento dei farmaci equivalenti, in vigore da aprile 2011
legge 135 dell’ agosto 2012: meglio nota come “Spending review”, modifica le modalità di prescrizione dei farmaci
equivalenti nel caso di nuovi pazienti in trattamento per una patologia cronica ovvero per la terapia di nuovi episodi di
patologie non croniche. Il prescrittore in questi casi è tenuto ad indicare sulla ricetta SSN solo la denominazione del
principio attivo, salvo nei casi di non sostituibilità che deve essere segnalata e obbligatoriamente corredata di sintetica
motivazione.
15
Considerazioni operative conclusive:
Sequenza ideale nella scelta di una terapia farmacologica:
1. Quale classe di farmaci considerare per il nostro paziente?
2. Selezionare i farmaci approvati per l’indicazione desiderata
3. Quali di questi farmaci hanno il brevetto scaduto?
4. Quali farmaci equivalenti presentano l’indicazione desiderata in scheda tecnica?
5. Consultare le liste di trasparenza dei farmaci equivalenti aggiornate sul sito dell’AIFA
6. In caso di prescrizione a nuovo paziente in terapia cronica prescrivere il farmaco prescelto segnalando in
ricetta SSN solo la denominazione comune internazionale del principio attivo
7. Informare il paziente sulla prescrizione e valutare disponibilità del paziente a pagare la differenza rispetto al
prezzo di riferimento fissato dall’AIFA
8. Valutare se sussistono motivazioni cliniche per apporre l’indicazione di non sostituibilità del brand ovvero
dell’equivalente e motivarle sinteticamente sulla ricetta
16
Estratto dal Prontuario alle dimissioni AO/ASL, edizione 2012 - Prezzi aggiornati a luglio 2012
Principio attivo
Confezione di
riferimento
Prezzo di
Costo unità
riferimento - posologica
confezione
(Euro)
(Euro)
Dosaggio Costo mensile disponibilità
giornaliero
SSN terapia equivalente
terapia AI **
AI**
PTO
ACE-INIBITORI NON ASSOCIATI
QUINAPRIL
14CPR RIV 20MG
2,21
0,16
20 mg
4,74
si
CAPTOPRIL
24CPR 50MG
3,95
0,16
50 mg
4,94
si
si
CAPTOPRIL
50CPR 25MG
4,23
0,08
50 mg
5,08
si
si
RAMIPRIL
28CPR DIV 10MG
6,4
0,23
10 mg
6,86
si
ENALAPRIL
14CPR 20MG
3,26
0,23
20 mg
6,99
si
si
LISINOPRIL
14CPR 20MG
3,48
0,25
20 mg
7,46
si
si
FOSINOPRIL
14CPR 20MG
3,93
0,28
20 mg
8,42
si
si
TRANDOLAPRIL
14CPS 2MG
4,09
0,29
2 mg
8,76
si
QUINAPRIL
28CPR RIV 5MG
2,34
0,08
20 mg
10,03
si
BENAZEPRIL
14CPR RIV 10MG
4,88
0,35
10 mg
10,46
si
RAMIPRIL
14CPR 5MG
2,48
0,18
10 mg
10,63
si
BENAZEPRIL
28CPR RIV 5MG
5,18
0,19
10 mg
11,10
si
ZOFENOPRIL
28CPR RIV 30MG
10,98
0,39
30 mg
11,76
si
si
RAMIPRIL
28CPR 2,5MG
2,85
0,10
10 mg
12,21
si
si
DELAPRIL
28CPR 30MG
12,14
0,43
30 mg
13,01
DELAPRIL
28CPR 15MG
6,07
0,22
30 mg
13,01
ENALAPRIL
28CPR 5MG
3,09
0,11
20 mg
13,24
si
si
MOEXIPRIL
14CPR 15MG
7,38
0,53
15 mg
15,81
LISINOPRIL
14CPR 5MG
2,1
0,15
20 mg
18,00
si
si
PERINDOPRIL
30CPR RIV 8MG *
7,14
0,24
8 mg *
7,14
si
FOSINOPRIL
28CPR 10MG
10,52
0,38
20 mg
22,54
TRANDOLAPRIL
28CPS 0,5MG
5,42
0,19
2 mg
23,23
CILAZAPRIL
14CPR RIV 5MG
11,06
0,79
5 mg
23,70
PERINDOPRIL
30CPR RIV 4MG *
7,14
0,24
8 mg *
14,28
ZOFENOPRIL
12CPR RIV 7,5MG
4,29
0,36
30 mg
42,90
SPIRAPRIL
14CPR 6MG
6,41
0,46
6 mg
13,74
si
si
si
si
17
ANTAGONISTI DELL'ANGIOTENSINA II, NON ASSOCIATI
VALSARTAN
28CPR RIV 320MG
12,61
0,45
160 mg
6,76
si
VALSARTAN
28CPS 160MG
9
0,32
160 mg
9,64
si
LOSARTAN
28CPR RIV 100MG
10,9
0,39
100 mg
11,68
si
OLMESARTAN
28CPR RIV 40MG
26,56
0,95
20 mg
14,23
VALSARTAN
28CPS 80MG
7
0,25
160 mg
15,00
si
si
LOSARTAN
28CPR RIV 50MG
9,09
0,32
100 mg
19,48
si
si
EPROSARTAN
28CPR RIV 600MG
19,47
0,70
600 mg
20,86
VALSARTAN
14CPR RIV 40MG
3
0,21
160 mg
25,71
OLMESARTAN
28CPR RIV 20MG
26,56
0,95
20 mg
28,46
si
TELMISARTAN
28CPR 80MG
27,28
0,97
80 mg
29,23
si
IRBESARTAN
28CPR 300MG
28
1,00
300 mg
30,00
si
CANDESARTAN
28CPR 32MG
12,62
0,45
32 mg
13,52
OLMESARTAN
28CPR RIV 10MG
18,97
0,68
20 mg
40,65
TELMISARTAN
28CPR 40MG
20,62
0,74
80 mg
44,19
IRBESARTAN
28CPR 150MG
20,72
0,74
300 mg
44,40
TELMISARTAN
28CPR 20MG
12,89
0,74
80 mg
88,80
CANDESARTAN
28CPR 16MG
9,95
0,36
32 mg
21,32
si
si
CANDESARTAN
28CPR 8MG
7,69
0,27
32 mg
32,96
si
si
LOSARTAN
21CPR RIV 12,5MG
4,75
0,23
100 mg
54,29
si
si
si
si
si
si
si
si
* dose farmacologicamente attiva
**dosaggio giornaliero al I° step terapia AI
18