Anno quindicesimo dicembre 2010 Focus on... Trattare il Glaucoma in modo semplice ed efficace: le associazioni fisse con prostanoidi Francesco Oddone IRCCS – Fondazione G.B.Bietti, Roma focus 244 Il glaucoma è una malattia cronico degenerativa caraterizzata da una progressiva perdita della funzione visiva che in assenza di trattamento porta alla cecità. Nonostante il glaucoma sia considerata una malattia asintomatica o paucisintomatica fino a stadi più avanzati di danno funzionale, esistono evidenze sempre crescenti nella letteratura scientifica che dimostrano come pazienti glaucomatosi possano avere una compromissione significativa della qualità di vita anche in fasi sorprendentemente precoci della malattia. Tali conseguenze funzionali si estrinsecano soprattutto sotto forma di aumento delle cadute in ambito domestico e di aumento della frequenza di incidenti stradali1,2, eventi che spesso non vengono messi in diretta relazione dal paziente con la patologia glaucomatosa. L’obiettivo della terapia del glaucoma è di preservare la funzione visiva e minimizzare l’impatto della malattia sulla qualità di vita del singolo paziente, ad un costo sostenibile (Linee Guide della European Glaucoma Society, ed. 2008)3. Le evidenze scientifiche e cliniche sono concordi nel considerare la riduzione della pressione intraoculare (IOP), sia essa ottenuta con farmaci, laser o chirurgia, come l’unica strategia terapeutica in grado di rallentare la progressione del danno funzionale visivo. La terapia medica rappresenta comunemente il primo approccio, seguita in caso di scarsa risposta dalla terapia laser e chirurgica. Negli ultimi 10 anni la farmacopea del glaucoma si è arricchita di numerosi nuovi farmaci ed associazioni fisse degli stessi. Le linee guida dell’EGS3 suggeriscono di iniziare il trattamento in pazienti di nuova diagnosi con una monoterapia scelta tra i farmaci oggi disponibili e di procedere successivamente all’associazione di un secondo farmaco qualora il primo si sia dimostrato efficace ma non sufficiente a ridurre la IOP ad un valore ritenuto sicuro per il paziente. La necessità di ricorrere a più di un farmaco per il controllo del glaucoma è un evento piuttosto comune nel corso della malattia, tanto che dai risultati del Collaborative Initial Glaucoma Tretament Study4, è emerso che fino al 75% dei pazienti a due anni dalla diagnosi necessita di associare più di un farmaco per il controllo della IOP entro valori ritenuti sicuri. Il grande numero di farmaci oggi disponibili permette in linea teorica un grande numero di combinazioni tra di essi. Nell’associare due principi attivi tuttavia è opportuno tenere in considerazione una serie di fattori che influenzeranno in ultima analisi non solo l’efficacia della terapia ma anche la qualità di vita e la compliance del paziente. Tra tali fattori la complementarietà dei meccanismi d’azione, l’efficacia ipotensiva oculare dei singoli agenti, il profilo di tollerabilità, la posologia ed il contenuto di conservanti rivestono un ruolo primario nell’influenzare l’efficacia globale ovvero la probabilità di rallentare efficacemente la progressione del glaucoma. In quest’ottica assumono una particolare importanza le associazioni fisse di due principi attivi che accanto ad un profilo di efficacia e tollerabilità simile alle associazioni concomitanti degli stessi, offrono schemi terapeutici e posologie estremamente semplificate rispetto alle rispettive associazioni concomitanti. Perché una terapia risulti efficiente dal punto di vista clinico infatti, oltre ad essere efficace sulla IOP, dovrebbe anche soddisfare i requisiti di tollerabilità locale e sistemica e richiedere il minor numero possibile di somministrazioni giornaliere, questo al fine di massimizzare la probabilità che il paziente continui regolarmente la terpaia durante tutto il periodo che intercorre tra una visita di controllo e l’altra. Da questo punto di vista le associazioni fisse di beta-bloccanti e derivati prostaglandinici rappresentano un'importante arma a disposizione che accanto all’efficacia ipotensiva oculare presentano un ottimo profilo di tollerabilità ed una minima posologia giornaliera. Dall’immissione in commercio di questi prodotti la letteratura scientifica si è arricchita di studi in cui l’efficacia e tollerabilità delle associazioni fisse di beta-bloccanti ed analoghi prostaglandinici è stata confrontata in diverse popolazioni di pazienti provenienti dalle terapie più svariate. Nello studio pubblicato da Martinez e collaboratori nel 2008 su Eye, è stata confrontata l’efficacia delle associazioni fisse di Latanoprost o Bimatoprost con OtticaFisiopatologica ® focus 245 Figura 1. Entrambe le associazioni fisse di Bimatoprost+Timololo e Latanoprost+Timolo sono in grado di ridurre significativamente la IOP in pazienti trattati con il solo Timololo. L’associazione Bimatoprost+Timololo risulta tuttavia significativamente più efficace. (Grafico adattato da Martinez et al Eye 2008). il Timololo in una popolazione di pazienti in monoterapia con beta-bloccanti (Fig. 1)5. Dai risultati dello studio è emersa da un lato la superiorità di entrambe le associazioni fisse rispetto alla monoterapia con beta- bloccanti, e dall’altro la superiorità dell’associaizone con Bimatoprost rispetto a quella con Latanoprost, confermando la superiorità del Bimatoprost già nota dall’esperienza clinica e dai dati pubblicati relativi agli analoghi prostaglandinici utilizzati in monoterapia6. È interessante notare che nello studio di Martinez et al quasi il 50% della popolazione in studio era affetta da glaucoma pseudoesfoliativo e che entrambe le associazioni fisse sono state in grado di ridurre significativamente la IOP anche in questa sottopopolazione di pazienti. Uno studio analogo per farmaci confrontati (associazioni fisse di Bimatoprost+Timololo vs Latanoprost+Timololo) ma differente per disegno (parallelo vs cross-over) e popolazione coinvolta (glaucoma primario ad angolo aperto vs glaucoma pseudoesfoliativo) è lo studio randomizzato multicentrico pubblicato sullo European Journal of Ophthalmology nel 2009 da un gruppo multicentrico di ricercatori italiani7. In questo caso i pazienti prima di essere trattati con una delle due associazioni fisse erano in trattamento con analoghi prostaglandinici in monoterapia. Dai risultati è emerso che entrambe le associazioni fisse sono efficaci nel ridurre la IOP anche in pazienti che provengono da una monoterapia con analoghi prostaglandinici, con una significativa superiorità di efficacia dell’associazione di Bimatoprost+Timololo (Fig. 2). I pazienti arruolati in questo studio al basale erano in terapia con uno dei 3 analoghi prostaglandinici in commercio somministrati una volta al giorno la sera (Bimatoprost, Latanoprost o Travoprost) ed è interessante notare come, secondo i dati di una sub-analisi presentati dagli autori al IX Congresso della European Glaucoma Society tenutosi a Madrid nel 2010, il tipo di prostaglandina utilizzato al basale è in grado di influenzare l’efficacia ipotensiva del successivo trattamento con le diverse associazioni fisse di analoghi prostagandinici più Timololo. In altri termini l’efficacia ipotensiva oculare attesa da ciascuna associazione fissa sembra dipendere dal tipo di farmaco usato in precedenza. Come si evidenzia infatti dalla figura 3, la riduzione di IOP è massima nel passaggio dalla monoterapia con Latanoprost alla terapia associativa con Bimatoprost+Timololo. L’evidenza più recente circa il ruolo clinico delle associazioni Anno quindicesimo dicembre 2010 focus 246 Focus on... fisse prostaglandiniche è rappresentato dalla recentissima pubblicazione del Glaucoma Randomized European Assessment Trial, uno studio di fase 4, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco condotto in Europa per confrontare direttamente per la prima volta efficacia e tollerabilità di tutte e tre le associazioni fisse prostaglandiniche disponibili sul mercato in pazienti con glaucoma primario ad angolo aperto. Dai risultati è emerso che le associazioni di Bimatoprost+Timololo e Travoprost+Timololo sono entrambe in grado di ridurre significativamente la pressione intraoculare a tutte le ore della giornata in pazienti precedentemente trattati, e non sufficientemente controllati, con Latanoprost-Timololo. Dai risultati è emerso anche che l’uso di Bimatoprost+Timololo è associato ad un controllo pressorio medio superiore rispetto all’uso di Travoprost+Timololo confermato a tutti gli orari della curva tonometrica diurna (Fig. 4). Di particolare interesse è il comportamento della pressione intraoculare nei pazienti che passano dall’una all’altra associazione fissa e viceversa (Fig. 5). Si nota infatti che il passaggio da Travoprost+Timololo a Bimatoprost+Timololo è associato ad una significativa riduzione della IOP, mentre viceversa il passaggio da Bimatoprost+Timololo a Travoprost+Timololo è associato ad un, seppur lieve, innalzamento della IOP, confermando la superiorità ipotensiva oculare dell’associazione a base di Bimatoprost in termini di controllo pressorio. Se da un lato l’efficacia ipotensiva oculare è un elemento cardine per il successo della terapia, per una terapia efficiente è necessario anche che il profilo di tollerabilità sia tale da non compromettere le probabilità che il paziente faccia uso regolare del farmaco prescritto. A questo proposito le associazioni fisse a base di lipidi hanno mostrato sia negli studi di registrazione che nei numerosi studi di fase 4 post-marketing un profilo di tollerabilità ottimale e simile tra di loro. È possibile quindi concludere che le associazioni fisse a base di lipidi e betabloccanti rappresentano per le doti di efficacia, minima posologia e ottimo profilo di tollerabilità, una valida scelta in tutti i pazienti che richiedano più di un farmaco per controllare la progressione della malattia. Bibliografia 1) Oliver JE, Hattenhauer MG, Herman D et al. Blindness and glaucoma: a comparison of patients progressing to blindness from glaucoma with patients maintaining vision. Am J Ophthalmol 133: 764-772, 2002 2) Guse CE, Porinsky R. Risk factors associated with hospitalization for unintentional falls: Wisconsin hospital discharge data for patients aged 65 and over. WMJ 102: 37-42, 2003 3) European Glaucoma Society. Terminology and guidelines for glaucoma. Savona, Italy: Dogma; 2008 4) Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW et al. Interim clinical outcomes in the Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study comparing initial treatment randomized to medications or surgery. Ophthalmology 108: 1943-1953, 2001 5) Martinez A, Sanchez M. Bimatoprost/ timolol fixed combination vs Latanoprost/timolol fixed combination in open-angle glaucoma patients. Eye (Lond) Apr 23(4): 810-818, 2009 6) Aptel F, Cucherat M, Denis P. Efficacy Figura 2. Le associazioni fisse di Bimatoprost+Timololo e Latanoprost+Timololo in pazienti precedentemente in monoterapia con il solo analogo prostaglandinico. (BTFC=Bimatoprost+Timololo; LTFC=Latanoprost+Timololo; Grafico adattato da Centofanti et al EJO 2009). OtticaFisiopatologica ® Figura 3. Efficacia delle associazioni fisse in pazienti non sufficientemente controllati da diverse monoterapie a base prostaglandinica. Il maggior effetto ipotensivo oculare è stato osservato in pazienti che provenivano da Latanoprost e passavano all’associazione Bimatoprost+Timololo (Grafico adattato da Centofanti et al IX Congresso dell’European Glaucoma Society, Madrid settembre 2010). Figura 4. Efficacia a confronto delle associazioni fisse di Bimatoprost, Travoprost e Latanoprost con il Timololo. (BTFC = Bimatoprost+Timololo, TTFC = Travoprost+Timololo. Baseline = Latanoprost+Timololo (Adattato da Centofanti et al AJO 2010). Figura 5. Comportamento della IOP nel passaggio da Bimatoprost+Timololo a Travoprost+Timololo e viceversa. Dati tratti e adattati dallo studio Crossover di Centofanti et al AJO 2010. BTFC = Bimatoprost+Timololo, TTFC = Travoprost+Timololo. 247 focus and Tolerability of Prostaglandin Analogues: A meta analyais of randomized controlled trials. J Glaucoma, 2008 7) Centofanti M, Oddone F, Vetrugno M, Manni G, Fogagnolo P, Tanga L, Ferreri P, Rossetti L. Efficacy of the fixed combinations of Bimatoprost or Latanoprost plus timolol in patients uncontrolled with prostaglandin monotherapy: a multicenter, randomized, investigator-masked, clinical study. Eur J Ophthalmol JanFeb 19(1): 66-71, 2009 8) Centofanti M, Oddone F, Gandolfi S, Hommer A, Boehm A, Tanga L, Sangermani C, Sportelli V, Haustein M, Manni G, Rossetti L. Comparison of Travoprost and Bimatoprost plus Timolol Fixed Combinations in OpenAngle Glaucoma Patients Previously Treated with Latanoprost plus Timolol Fixed Combination. Am J Ophthalmol Oct 150(4): 575-580, 2010