Focus_Trattare il Glaucoma in modo semplice ed efficace le

Anno quindicesimo dicembre 2010
Focus on...
Trattare il Glaucoma in modo semplice ed efficace:
le associazioni fisse con prostanoidi
Francesco Oddone
IRCCS – Fondazione G.B.Bietti, Roma
focus
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Il glaucoma è una malattia
cronico degenerativa caraterizzata
da una progressiva perdita
della funzione visiva che in
assenza di trattamento porta alla
cecità. Nonostante il glaucoma
sia considerata una malattia
asintomatica o paucisintomatica
fino a stadi più avanzati di
danno funzionale, esistono
evidenze sempre crescenti
nella letteratura scientifica
che dimostrano come pazienti
glaucomatosi possano avere una
compromissione significativa
della qualità di vita anche in
fasi sorprendentemente precoci
della malattia. Tali conseguenze
funzionali si estrinsecano
soprattutto sotto forma di
aumento delle cadute in ambito
domestico e di aumento della
frequenza di incidenti stradali1,2,
eventi che spesso non vengono
messi in diretta relazione dal
paziente con la patologia
glaucomatosa.
L’obiettivo della terapia del
glaucoma è di preservare la
funzione visiva e minimizzare
l’impatto della malattia sulla
qualità di vita del singolo
paziente, ad un costo sostenibile
(Linee Guide della European
Glaucoma Society, ed. 2008)3.
Le evidenze scientifiche e
cliniche sono concordi nel
considerare la riduzione della
pressione intraoculare (IOP),
sia essa ottenuta con farmaci,
laser o chirurgia, come l’unica
strategia terapeutica in grado
di rallentare la progressione
del danno funzionale visivo.
La terapia medica rappresenta
comunemente il primo approccio,
seguita in caso di scarsa risposta
dalla terapia laser e chirurgica.
Negli ultimi 10 anni la
farmacopea del glaucoma si
è arricchita di numerosi nuovi
farmaci ed associazioni fisse
degli stessi. Le linee guida
dell’EGS3 suggeriscono di
iniziare il trattamento in pazienti
di nuova diagnosi con una
monoterapia scelta tra i farmaci
oggi disponibili e di procedere
successivamente all’associazione
di un secondo farmaco qualora
il primo si sia dimostrato efficace
ma non sufficiente a ridurre la
IOP ad un valore ritenuto sicuro
per il paziente.
La necessità di ricorrere a più
di un farmaco per il controllo
del glaucoma è un evento
piuttosto comune nel corso della
malattia, tanto che dai risultati
del Collaborative Initial Glaucoma
Tretament Study4, è emerso che
fino al 75% dei pazienti a due
anni dalla diagnosi necessita di
associare più di un farmaco per
il controllo della IOP entro valori
ritenuti sicuri. Il grande numero
di farmaci oggi disponibili
permette in linea teorica un
grande numero di combinazioni
tra di essi.
Nell’associare due principi attivi
tuttavia è opportuno tenere
in considerazione una serie
di fattori che influenzeranno
in ultima analisi non solo
l’efficacia della terapia ma
anche la qualità di vita e la
compliance del paziente. Tra tali
fattori la complementarietà dei
meccanismi d’azione, l’efficacia
ipotensiva oculare dei singoli
agenti, il profilo di tollerabilità,
la posologia ed il contenuto
di conservanti rivestono un
ruolo primario nell’influenzare
l’efficacia globale ovvero
la probabilità di rallentare
efficacemente la progressione
del glaucoma. In quest’ottica
assumono una particolare
importanza le associazioni fisse
di due principi attivi che accanto
ad un profilo di efficacia e
tollerabilità simile alle associazioni
concomitanti degli stessi, offrono
schemi terapeutici e posologie
estremamente semplificate
rispetto alle rispettive associazioni
concomitanti.
Perché una terapia risulti
efficiente dal punto di vista
clinico infatti, oltre ad essere
efficace sulla IOP, dovrebbe
anche soddisfare i requisiti di
tollerabilità locale e sistemica
e richiedere il minor numero
possibile di somministrazioni
giornaliere, questo al fine di
massimizzare la probabilità che il
paziente continui regolarmente la
terpaia durante tutto il periodo
che intercorre tra una visita di
controllo e l’altra. Da questo
punto di vista le associazioni
fisse di beta-bloccanti e
derivati prostaglandinici
rappresentano un'importante
arma a disposizione che accanto
all’efficacia ipotensiva oculare
presentano un ottimo profilo
di tollerabilità ed una minima
posologia giornaliera.
Dall’immissione in commercio
di questi prodotti la letteratura
scientifica si è arricchita
di studi in cui l’efficacia e
tollerabilità delle associazioni
fisse di beta-bloccanti ed
analoghi prostaglandinici è
stata confrontata in diverse
popolazioni di pazienti
provenienti dalle terapie più
svariate. Nello studio pubblicato
da Martinez e collaboratori nel
2008 su Eye, è stata confrontata
l’efficacia delle associazioni fisse
di Latanoprost o Bimatoprost con
OtticaFisiopatologica
®
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Figura 1. Entrambe le associazioni fisse di Bimatoprost+Timololo e Latanoprost+Timolo sono in grado di ridurre
significativamente la IOP in pazienti trattati con il solo Timololo. L’associazione Bimatoprost+Timololo risulta tuttavia
significativamente più efficace. (Grafico adattato da Martinez et al Eye 2008).
il Timololo in una popolazione
di pazienti in monoterapia con
beta-bloccanti (Fig. 1)5. Dai
risultati dello studio è emersa
da un lato la superiorità di
entrambe le associazioni fisse
rispetto alla monoterapia con
beta- bloccanti, e dall’altro la
superiorità dell’associaizone con
Bimatoprost rispetto a quella
con Latanoprost, confermando
la superiorità del Bimatoprost
già nota dall’esperienza clinica
e dai dati pubblicati relativi agli
analoghi prostaglandinici utilizzati
in monoterapia6. È interessante
notare che nello studio di
Martinez et al quasi il 50% della
popolazione in studio era affetta
da glaucoma pseudoesfoliativo
e che entrambe le associazioni
fisse sono state in grado
di ridurre significativamente
la IOP anche in questa
sottopopolazione di pazienti.
Uno studio analogo per farmaci
confrontati (associazioni fisse
di Bimatoprost+Timololo vs
Latanoprost+Timololo) ma
differente per disegno (parallelo
vs cross-over) e popolazione
coinvolta (glaucoma primario
ad angolo aperto vs glaucoma
pseudoesfoliativo) è lo studio
randomizzato multicentrico
pubblicato sullo European Journal
of Ophthalmology nel 2009
da un gruppo multicentrico di
ricercatori italiani7. In questo
caso i pazienti prima di
essere trattati con una delle
due associazioni fisse erano
in trattamento con analoghi
prostaglandinici in monoterapia.
Dai risultati è emerso che
entrambe le associazioni fisse
sono efficaci nel ridurre la
IOP anche in pazienti che
provengono da una monoterapia
con analoghi prostaglandinici,
con una significativa superiorità
di efficacia dell’associazione di
Bimatoprost+Timololo (Fig. 2).
I pazienti arruolati in questo
studio al basale erano in
terapia con uno dei 3 analoghi
prostaglandinici in commercio
somministrati una volta al giorno
la sera (Bimatoprost, Latanoprost
o Travoprost) ed è interessante
notare come, secondo i dati
di una sub-analisi presentati
dagli autori al IX Congresso
della European Glaucoma
Society tenutosi a Madrid nel
2010, il tipo di prostaglandina
utilizzato al basale è in grado di
influenzare l’efficacia ipotensiva
del successivo trattamento con
le diverse associazioni fisse
di analoghi prostagandinici
più Timololo. In altri termini
l’efficacia ipotensiva oculare
attesa da ciascuna associazione
fissa sembra dipendere dal tipo
di farmaco usato in precedenza.
Come si evidenzia infatti dalla
figura 3, la riduzione di IOP è
massima nel passaggio dalla
monoterapia con Latanoprost
alla terapia associativa con
Bimatoprost+Timololo.
L’evidenza più recente circa il
ruolo clinico delle associazioni
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Focus on...
fisse prostaglandiniche
è rappresentato dalla
recentissima pubblicazione
del Glaucoma Randomized
European Assessment
Trial, uno studio di fase 4,
multicentrico, randomizzato,
in doppio cieco condotto
in Europa per confrontare
direttamente per la prima
volta efficacia e tollerabilità di
tutte e tre le associazioni fisse
prostaglandiniche disponibili
sul mercato in pazienti
con glaucoma primario ad
angolo aperto. Dai risultati
è emerso che le associazioni
di Bimatoprost+Timololo e
Travoprost+Timololo sono
entrambe in grado di ridurre
significativamente la pressione
intraoculare a tutte le ore
della giornata in pazienti
precedentemente trattati, e non
sufficientemente controllati, con
Latanoprost-Timololo. Dai risultati
è emerso anche che l’uso di
Bimatoprost+Timololo è associato
ad un controllo pressorio medio
superiore rispetto all’uso di
Travoprost+Timololo confermato
a tutti gli orari della curva
tonometrica diurna (Fig. 4).
Di particolare interesse è il
comportamento della pressione
intraoculare nei pazienti che
passano dall’una all’altra
associazione fissa e viceversa
(Fig. 5). Si nota infatti che il
passaggio da Travoprost+Timololo
a Bimatoprost+Timololo è
associato ad una significativa
riduzione della IOP, mentre
viceversa il passaggio da
Bimatoprost+Timololo a
Travoprost+Timololo è
associato ad un, seppur
lieve, innalzamento della
IOP, confermando la
superiorità ipotensiva oculare
dell’associazione a base di
Bimatoprost in termini di
controllo pressorio.
Se da un lato l’efficacia
ipotensiva oculare è un elemento
cardine per il successo della
terapia, per una terapia efficiente
è necessario anche che il profilo
di tollerabilità sia tale da non
compromettere le probabilità che
il paziente faccia uso regolare
del farmaco prescritto. A questo
proposito le associazioni fisse a
base di lipidi hanno mostrato
sia negli studi di registrazione
che nei numerosi studi di fase
4 post-marketing un profilo di
tollerabilità ottimale e simile
tra di loro. È possibile quindi
concludere che le associazioni
fisse a base di lipidi e betabloccanti rappresentano per
le doti di efficacia, minima
posologia e ottimo profilo di
tollerabilità, una valida scelta in
tutti i pazienti che richiedano più
di un farmaco per controllare la
progressione della malattia.
Bibliografia
1) Oliver JE, Hattenhauer MG, Herman
D et al. Blindness and glaucoma: a
comparison of patients progressing
to blindness from glaucoma with
patients maintaining vision. Am J
Ophthalmol 133: 764-772, 2002
2) Guse CE, Porinsky R. Risk factors
associated with hospitalization for
unintentional falls: Wisconsin hospital
discharge data for patients aged 65
and over. WMJ 102: 37-42, 2003
3) European Glaucoma Society.
Terminology and guidelines for
glaucoma. Savona, Italy: Dogma;
2008
4) Lichter PR, Musch DC, Gillespie BW
et al. Interim clinical outcomes in
the Collaborative Initial Glaucoma
Treatment Study comparing initial
treatment randomized to medications
or surgery. Ophthalmology 108:
1943-1953, 2001
5) Martinez A, Sanchez M. Bimatoprost/
timolol fixed combination vs
Latanoprost/timolol fixed combination
in open-angle glaucoma patients. Eye
(Lond) Apr 23(4): 810-818, 2009
6) Aptel F, Cucherat M, Denis P. Efficacy
Figura 2. Le associazioni fisse di Bimatoprost+Timololo e Latanoprost+Timololo in pazienti precedentemente in monoterapia con
il solo analogo prostaglandinico. (BTFC=Bimatoprost+Timololo; LTFC=Latanoprost+Timololo; Grafico adattato da Centofanti et al
EJO 2009).
OtticaFisiopatologica
®
Figura 3. Efficacia delle associazioni fisse in pazienti non sufficientemente controllati
da diverse monoterapie a base prostaglandinica. Il maggior effetto ipotensivo
oculare è stato osservato in pazienti che provenivano da Latanoprost e passavano
all’associazione Bimatoprost+Timololo (Grafico adattato da Centofanti et al IX
Congresso dell’European Glaucoma Society, Madrid settembre 2010).
Figura 4. Efficacia a confronto delle associazioni fisse di Bimatoprost, Travoprost e Latanoprost con il Timololo. (BTFC =
Bimatoprost+Timololo, TTFC = Travoprost+Timololo. Baseline = Latanoprost+Timololo (Adattato da Centofanti et al AJO 2010).
Figura 5. Comportamento della IOP nel
passaggio da Bimatoprost+Timololo a
Travoprost+Timololo e viceversa. Dati
tratti e adattati dallo studio Crossover di Centofanti et al AJO 2010.
BTFC = Bimatoprost+Timololo, TTFC =
Travoprost+Timololo.
247
focus
and Tolerability of Prostaglandin
Analogues: A meta analyais of
randomized controlled trials. J
Glaucoma, 2008
7) Centofanti M, Oddone F, Vetrugno
M, Manni G, Fogagnolo P, Tanga L,
Ferreri P, Rossetti L. Efficacy of the
fixed combinations of Bimatoprost or
Latanoprost plus timolol in patients
uncontrolled with prostaglandin
monotherapy: a multicenter,
randomized, investigator-masked,
clinical study. Eur J Ophthalmol JanFeb 19(1): 66-71, 2009
8) Centofanti M, Oddone F, Gandolfi
S, Hommer A, Boehm A, Tanga L,
Sangermani C, Sportelli V, Haustein
M, Manni G, Rossetti L. Comparison
of Travoprost and Bimatoprost plus
Timolol Fixed Combinations in OpenAngle Glaucoma Patients Previously
Treated with Latanoprost plus Timolol
Fixed Combination. Am J Ophthalmol
Oct 150(4): 575-580, 2010