Integrazione del
metabolismo
Gli effetti metabolici dell’insulina e del glucagone
Aspetti generali: il fegato, il tessuto adiposo, il
muscolo e l’encefalo sono i quattro tessuti che
svolgono un ruolo dominante nel metabolismo
energetico perché contengono un corredo di
enzimi particolare che permette loro di
specializzarsi nell’accumulo, nell’utilizzo e
nella produzione di specifiche sostanze
combustibili. Questi tessuti sono collegati l’un
l’altro attraverso un sistema di comunicazione
che dipende dal sistema nervoso, dalla
disponibilità di sostanze nel circolo sanguigno
e dalla variazione del livello degli ormoni
plasmatici. L’integrazione del metabolismo è
controllata principalmente da insulina e
glucagone e supportata dalle catecolamine,
adrenalina e noradrenalina. Il livello circolante
di tali ormoni permette all’organismo di
accumulare energia e di utilizzare l’energia
accumulata a seconda delle condizioni
metaboliche.
Insulina
Ormone polipeptidico prodotto dalle
cellule β degli isolotti di Langerhans
(1-2% del parenchima pancreatico)
del pancreas. E’ l’ormone più
importante nel coordinamento
dell’utilizzo delle sostanze nutrienti
da parte dei tessuti. Ha effetti
metabolici di tipo anabolico che
favoriscono in particolare la sintesi
del glicogeno, dei triacilgliceroli e
delle proteine.
Struttura dell’insulina
Sintesi dell’insulina
Peptide C: è indispensabile
per il corretto ripiegamento
della proinsulina e poiché
la sua emivita plasmatica è
più lunga è un buon
indicatore della produzione
e della secrezione
dell’insulina nella diagnosi
di diabete giovanile.
L’insulina è conservata in
granuli citoplasmatici che si
liberano per esocitosi se
stimolati. E’ degradata
dalla insulinasi (fegato e
reni). La breve emivita
plasmatica (6 minuti ca.)
permette la rapida
variazione della
concentrazione
dell’ormone in circolo.
Regolazione della secrezione dell’insulina
La stimolazione della secrezione
dell’insulina.
La sintesi e la secrezione dell’insulina sono
stimolate da:
a) il glucosio (glucochinasi delle cellule β)
b)gli amminoacidi (arginina)
c)gli ormoni gastrointestinali (secretina) che
provocano un aumento anticipato del livello
dell’insulina nella vena porta, prima che si
verifichi un effettivo aumento del livello
ematico di glucosio.
L’inibizione della secrezione dell’insulina
La sintesi e la secrezione dell’insulina
diminuiscono quando le sostanze nutrienti della
dieta scarseggiano e nei periodi di stress (febbre
o infezione). Questi effetti sono mediati
principalmente dall’adrenalina secreta dalla
midolla surrenale in risposta allo stress, a un
trauma o a un esercizio fisico molto intenso. In
tali condizioni la liberazione dell’adrenalina è
controllata soprattutto dal sistema nervoso.
Questo ormone ha un effetto diretto sul
metabolismo energetico e provoca una rapida
mobilizzazione delle riserve energetiche, tra cui
il glucosio presente nel fegato (prodotto per
glicogenolisi o per gluconeogenesi) e gli acidi
grassi del tessuto adiposo. L’adrenalina può
talvolta precedere e annullare la normale
liberazione di insulina stimolata dal glucosio.
Nelle situazioni di emergenza, il sistema nervoso
simpatico si sostituisce al livello plasmatico del
glucosio come fattore di controllo della
secrezione da parte delle cellule β.
Gli effetti metabolici dell’insulina
1) Gli effetti sul metabolismo dei carboidrati (fegato, muscolo e tessuto adiposo).
- Fegato: l’insulina fa diminuire la sintesi di glucosio inibendo la gluconeogenesi e
glicogenolisi.
- Muscolo e fegato: l’insulina fa aumentare la glicogenosintesi.
- Muscolo e tessuto adiposo: l’insulina fa aumentare l’assunzione di glucosio
aumentando il numero dei relativi trasportatori presenti sulla membrana plasmatica.
2) Gli effetti sul metabolismo dei lipidi.
-Diminuzione della degradazione dei triacilgliceroli: l’insulina fa diminuire il livello
degli acidi grassi in circolo inibendo l’attività della lipasi sensibile agli ormoni nel
tessuto adiposo (defosforilazione).
-L’aumento della sintesi dei triacilgliceroli: l’insulina fa aumentare sia il trasporto del
glucosio negli adipociti, che il suo metabolismo per produrre acidi grassi e glicerolo 3fosfato per la sintesi dei triacilgliceroli. Inoltre fa aumentare la sintesi della
lipoproteina lipasi del tessuto adiposo, per cui nelle cellule si accumulano acidi grassi
esterificabili.
3) Gli effetti sulla sintesi delle proteine: nella maggior parte dei tessuti l’insulina
stimola l’ingresso degli amminoacidi nelle cellule e la sintesi delle proteine.
Meccanismo d’azione dell’insulina
L’insulina si lega a specifici
recettori ad alta affinità
presenti nella membrana
plasmatica delle cellule nella
maggior parte dei tessuti, tra
cui il fegato, il muscolo e il tessuto adiposo innescando una
serie di reazioni a cascata che produce una varietà di effetti
biologici.
1. Il recettore dell’insulina
2. la traduzione del segnale (proteine substrato del recettore
dell’insulina IRS)
Meccanismo d’azione dell’insulina
3. Gli effetti dell’insulina sulle membrane (trasportatori
del glucosio insulina sensibili GLUT-4) (muscolo
scheletrico e tessuto adiposo).
4. La regolazione dei recettori (down-regulation)
5. I tempi delle risposte all’insulina (induzione, sintesi di
glucochinasi, fosfofruttochinasi e piruvato chinasi).
Caratteristiche del trasporto del glucosio in vari tessuti
Alcuni tessuti hanno un sistema di
trasporto del glucosio indipendente
dall’insulina. Per esempio gli
epatociti, gli eritrociti e certe cellule
del tessuto nervoso, della mucosa
intestinale, dei tubuli renali e della
cornea non necessitano
dell’insulina per assumere
glucosio.
Il glucagone
Il glucagone è un ormone polipeptidico secreto dalle cellule α degli isolotti di
Langerhans del pancreas. Assieme all’adrenalina, al cortisolo e all’ormone della
crescita (ormoni controregolatori) contrasta molte delle azioni dell’insulina. Mantiene
costante il livello ematico di glucosio attivando la glicogenolisi epatica e la
gluconeogenesi. Il glucagone è un’unica catena polipeptidica composta da 29
amminoacidi (la stessa in tutte le specie di mammiferi esaminate a tutt’oggi). Il
glucagone è sintetizzato sottoforma di un precursore più grande che poi è convertito
nell’ormone vero e proprio attraverso una serie di tagli proteolitici selettivi, simili a
quelli che avvengono nella biosintesi dell’insulina.
La stimolazione della secrezione del glucagone
Le cellule α rispondono a una varietà di stimoli che segnalano un’ipoglicemia
effettiva o potenziale. I fattori che aumentano la secrezione del glucagone sono:
1) un basso livello ematico del glucosio.(digiuno notturno o prolungato).
2) gli amminoacidi.(pasto proteico: aumenta sia insulina che glucagone).
3) l’adrenalina.
L’inibizione della secrezione del glucagone
La secrezione del glucagone è ridotta in modo significativo da un elevato livello ematico
di glucosio e di insulina. Entrambe le sostanze aumentano in seguito all’assunzione
di glucosio o di un pasto ricco di carboidrati. Gli effetti metabolici del glucagone:
1) Gli effetti sul metabolismo dei carboidrati
2) Gli effetti sul metabolismo dei lipidi
3) Gli effetti sul metabolismo delle proteine
Meccanismo d’azione del glucagone
Ipoglicemia
La sindrome ipoglicemica è caratterizzata da:
1) Sintomi che coinvolgono il SNC, quali stato confusionale, comportamento
aberrante o coma.
2) Allo stesso tempo, un livello del glucosio ematico pari o inferiore a 40mg/dL.
3) Sintomi che scompaiono dopo pochi minuti dalla somministrazione di glucosio.
L’ipoglicemia è un’emergenza medica, perché il SNC ha l’assoluta necessità di un
continuo apporto ematico di glucosio, per alimentare il proprio metabolismo
energetico. L’ipoglicemia transitoria può provocare una disfunzione cerebrale,
mentre l’ipoglicemia grave e prolungata provoca la morte cerebrale. Non
sorprende quindi che l’organismo disponga di molteplici meccanismi per impedire
o correggere l’ipoglicemia. I cambiamenti ormonali più importanti per contrastare
l’ipoglicemia sono l’aumento del glucagone e dell’adrenalina, insieme alla
diminuzione del rilascio di insulina.
I sintomi dell’ipoglicemia:sono suddivisi in due categorie, adrenergici e
neuroglicopenici.
I sintomi adrenergici (ansia, palpitazioni, tremori e sudorazione) sono mediati dalla
secrezione di adrenalina, regolata dall’ipotalamo in risposta all’ipoglicemia. Si
verificano quando il livello del glucosio ematico crolla improvvisamente.
I sintomi neuroglicopenici, cioè la cessazione della fornitura di glucosio all’encefalo,
compromette le funzioni di quest’organo provocando cefalea, stato confusionale,
difficoltà della parola, convulsioni, coma e morte. Sono dovuti spesso a una
graduale diminuzione del glucosio ematico a un livello inferiore a 40mg/dL.
Sistemi glucoregolatori
Negli esseri umani ci sono due sistemi sovrapposti di regolazione del glucosio, entrambi attivati dall’ipoglicemia:
1) gli isolotti di Langerhans che liberano il glucagone.
2) alcuni recettori dell’ipotalamo che rispondono a concentrazioni anormalmente basse del glucosio ematico.
I glucorecettori ipotalamici possono innescare sia la secrezione di adrenalina (mediata dal sistema nervoso
autonomo, sia la liberazione dell’ACTH e dell’ormone della crescita (GH) da parte dell’ipofisi anteriore. Il
glucagone, l’adrenalina e il cortisolo sono a volte chiamati ormoni “controregolatori”, perché ciascuno di essi
contrasta l’azione dell’insulina sull’utilizzazione del glucosio.
•
Glucagone e adrenalina
•
Cortisolo e ormone della crescita
I tipi di ipoglicemia
Vengono considerati tre tipi di ipoglicemia:
1) Ipoglicemia indotta dall’insulina:
si verifica spesso in pazienti diabetici sottoposti ad insulina. A
pazienti coscienti con leggera ipoglicemia si somministrano
oralmente carboidrati.
A pazienti ipoglicemici che perdono coscienza o non riescono
più a coordinare la deglutizione si somministra glucagone per
via sottocutanea o intramuscolare.
2) Ipoglicemia post-prandiale (ipoglicemia reattiva):
è piuttosto frequente e consiste in una eccessiva liberazione
di insulina dopo un pasto, determinando un’ipoglicemia
transitoria che cessa senza assunzione di cibo. (
Terapia:frequenti piccoli pasti).
3) Ipoglicemia da digiuno, inclusa quella da intossicazione
alcolica:
è piuttosto rara e tende a produrre i sintomi della
neuroglicopenia e può dipendere da una riduzione della
velocità alla quale il fegato produce il glucosio. Ciò può
dipendere da un danno epatico, da insufficienza surrenalica
oppure si può manifestare in individui a digiuno che abbiano
assunto una quantità rilevante di etanolo. Oppure da un
aumento della velocità alla quale i tessuti periferici
consumano il glucosio in seguito a un livello elevato di
insulina provocato da un tumore pancreatico delle cellule β.
Senza trattamento il paziente affetto da ipoglicemia da
digiuno può perdere coscienza, avere le convulsioni o entrare
in coma.
Ipoglicemia da intossicazione alcolica
a) la gluconeogenesi normale se non si assume etanolo
b) l’inibizione della gluconeogenesi epatica da metabolismo dell’etanolo nel fegato
