Eziopatogenesi del dolore muscolare nella

Eziopatogenesi del dolore
muscolare nella sindrome
fibromialgica
P. Chimento, MD
U.O. di Riabilitazione Specialistica Neuromotoria
Divisione di Riabilitazione Specialistica III
per la Malattia. di Parkinson e i disturbi del movimento
e
Servizio di Neurofisiopatologia
Unità
Unità di Riabilitazione del Dolore
IRCCS Fondazione S. Maugeri – Montescano (PV)
Fibromialgia - Definizione
Sindrome dolorosa cronica ad eziologia
sconosciuta caratterizzata da dolore
muscolo-scheletrico diffuso
Bennet et al, 2004
Fibromialgia - sintomi muscolari
• Dolore muscolare:
– Diffuso o multifocale
– Varia in intensità durante la giornata
– Talora migrante da una regione corporea all’altra
– Presenza vari fattori esterni e/o fattori psicologici esacerbanti
Cazzola M et al, 2008
• Crampi
• Debolezza muscolare e fascicolazioni
• Riduzione della forza, prevalentemente per attività aerobiche
Henriksson KG, 1995
Mense S, 2008
Mense S, 2003
Nocicettori muscolari
Tipo
Fibre (Lloyd, 1943)
Terminazioni libere III
(parete arteriole e
IV: 40% LTM
connettivo circostante)
60% HTM
Stimoli attivanti
Meccanici innocui
Meccanici nocivi
Stimoli chimici
mediatori flogosi
ATP, ioni H+
Mense S, 2009
Stimolanti nocicettori muscolari
Sostanze flogosi-correlate
Altre sostanze
• Protoni (ioni H+)
• ATP
• Bradichinina
• Glutammato
• Serotonina
• Capsaicina
• Prostaglandine
• Interleuchina (IL-1 e IL-6)
• NGF
Mense S, 2009
Protoni
Recettori implicati
• Aumentano in caso di:
– Esercizio fisico estremo*
– Processo infiammatorio
– Ematoma
– Ischemia
– Neoplasie
– Trigger points miofasciali
– Disordini M-S “occupazionali”
(contrazioni toniche)
– Miositi
•
TRPV1: sensibile a pH, caldo e
capsaicina
Potrebbe spiegare mialgie in
corso di episodio infettivo con
iperpiressia
•
ASICs 1 (acid sensing ion
channels) per pH< 6.9
•
ASICs 3 per pH<6
co-localizzano con SP nei neuroni
DRG
Mense S, 2009
Topi knock-out per rec ASICs3 non manifestano l’iperalgesia meccanica osservata
nel topo wild-type dopo ripetute infusioni intramuscolari di soluzioni acide
Sluka et al, 2003
ATP
•
Presente nelle cellule muscolari in
quantità elevate (mmol),
sufficiente ad attivare le unità
gruppo IV; circa 60% unità
meccanosensibili sono attivate
Reinöhl et al, 2003
•
Qualunque danno delle cellule
muscolari o incremento
permeabilità delle stesse è
accompagnato da rilascio ATP
Burnstock, 2007
•
Attiva canali cationici purinergici
P2X2 e P2X3
•
Infusione nel m. trapezio
nell’uomo evoca dolore muscolare
Mörk et al, 2003
Mense S, 2008
Serotonina
Bradichinina
•
Derivata da proteine
plasmatiche ad opera enzima
Kallicreina in caso di:
– Tessuto ischemico
– Stravaso plasmatico in tessuti
danneggiati
•
Eccita recettori muscolari con fibre
gruppo III e IV
•
Poco dolorosa per iniezione nei
muscoli umani
Babenko et al, 1999
•
•
Azione eccitatoria selettiva su
terminazioni muscolari III e IV
(NON su fusi NM e Golgi)
•
Possibile ruolo dolore muscolare
nella fibromialgia, in cui il
metabolismo 5-HT è alterato e le
concentrazioni aumentate
Wolfe et al1997, Ernberg et al 2006
Kaufmna et al, 1982; Mense & Meyer,
1988
•
Grossa famiglia rec 5-HT, ma in
periferia prevale 5-HT3
Può aumentare risposta ad altri
proalgogeni (5-HT)
•
Più della metà neuroni gangliari
mm massetere e temporale
esprimono recettore 5-HT3
Hu et al, 2005
Sung et al, 2007
NGF
•
Neurotropina che controlla sviluppo
SN nocicettivo e SNV
Mense S, 2009
•
Sintetizzato nel tessuto
muscolare, specie durante flogosi
Menetréy et al, 2000; Pezet &McMahon, 2006
•
•
Recettore implicato TrkA,
identificato su cellule DRG del
muscolo GS del ratto
Non dolore durante e dopo iniezione
intramuscolare (GS) nell’uomo né
nel ratto
Hoheisel et al, 2007; Svensson et al, 2003
• La prima e unica sostanza
individuata che stimola
esclusivamente i recettori
HTM muscolari
Hoheisel et al, 2007
• A livello spinale, l’attività
indotta evoca potenziali
sottosoglia, con forte azione
sensitizzante su neuroni
DRG
Hoheisel et al, 2007
• Possibile che contrazioni
toniche prolungate dello stesso
muscolo con microlesioni
evochino potenziali sottosoglia
nei neuroni DRG
Mense S, 2009
Mense S, 2009
Glutammato
• Trasmettitore a livello spinale
delle fibre afferenti nocicettive
muscolari (condiviso dalla
membrana del nocicettore)
• Stimolo per nocicettori
muscolari (rec NMDA membrana)
• Cellule gangliari mm
masticatori possono essere
depolarizzate dal Glu
attraverso attivazione rec
NMDA
Pelkey and Marshall,1998
• Nell’uomo l’infusione i.m.
provoca dolore, maggiormente
nel genere femminile
Ge et al, 2005; Svensson et al, 2003 e
2005
• Muscoli alterati mostrano
elevati livelli glutammato
• Flogosi muscolare
sperimentale attiva recettori
NMDA
• Estrogeni fosforilano la
proteina rec NMDA
aumentandone la probabilità e
tempo di apertura
Mense S, 2009
Capsaicina
• Ligando specifico rec TRPV1
• Stimola unità afferenti III e IV
• Nel ratto circa 50% cell DRG muscolo GS esprimono rec TRPV1 e
50% cell gangliari trigeminali che innervano il massetere sono
depolarizate dalla capsaicina
Hoheisel et al, 2004
• Nocicettori muscolari nell’uomo rispondono all’iniezione i.m. di
capsaicina vicino alle terminazioni recettive
Marchettini et al, 1996
• Rec TRPV1 nei nocicettori vicino a papille gustative e rec gustativi
stessi
Simon and Araunjo, 2005
Meccanismi dolore muscolare
• Meccanismi periferici “sensitizzazione periferica”
• Meccanismi centrali “riorganizzazione funzionale”
– A breve termine
– A lungo termine
Recettori per sostanze
algogene:
1. Prot canale
2. Connessi con protG e
2°messaggero
Chinasi
•
Fosforilazione
Canali ionici
Ipereccitabilità
Attivazione nocicettori periferici:
terminale
– DIRETTA: da stimoli periferici
– INDIRETTA: da potenziali d’azione centrifughi a seguito
compressione nervi spinali.
Rilascio
Mediatori
flogosi
Iperemia
Edema
Graven-Nielsen and Mense, 2001
Sensitizzazione periferica ed iperalgesia
Recettore sensitizzato ad una
sostanza da un’altra
•
5-HT e PGE2 sensitizzano rec alla BK
•
La dose sensitizzante è inferiore a quella
stimolante (talora inefficaci da sole)
Terminale sensitizzato alla
stimolazione meccanica da
sostanza algogena
•
BK sensitizza HTM alla stimolazione
meccanica
Mense and Meyer, 1988
•
•
Dose PGE2 necessaria per stimolazione è
elevata (> ruolo sensitizzante)
Gli altri mediatori (BK, 5-HT, istamina, H+)
sembra siano presenti a dosi adeguate per
eccitare nocicettori
Mense S, 1993
•
La soglia si abbassa pertanto al
range delle deformazioni
meccaniche innocue
Graven-Nielsen and Mense, 2001
Sensitizzazione periferica ed iperalgesia
• La sensitizzazione di un nocicettore non è un processo aspecifico
• E’ il risultato del legame di agenti endogeni a molecole recettoriali
altamente specifiche della membrana del terminale recettoriale
• La sensitizzazione dei nocicettori muscolari è il meccanismo
periferico meglio definito alla base della dolorabilità e del dolore al
movimento di un muscolo danneggiato
• I nocicettori sensitizzati hanno una soglia meccanica diminuita ma
anche una maggior risposta stimoli nocivi
Graven-Nielsen and Mense, 2001
Meccanismi centrali
•
Afflusso di impulsi da nocicettori
muscolari aumenta eccitabilità del
midollo spinale più di quelli da
nocicettori cutanei
Wall et al, 1984
•
L’attivazione persistente dei
nocicettori muscolari (miosite
sperimentale ratto) porta in poche
ore all’aumento del pool neuronale
attivabile da afferenze muscolari
Hoheisel et al, 1994
•
Diffusione eccitazione dovuta in parte
ad ipereccitabilità per azione Glu su
rec NMDA e SP su rec NK1 a livello
membrana su neuroni spinali.
(SENSITIZZAZIONE CENTRALE)
Mense S, 2003
Meccanismi ipereccitabilità spinale
Cambiamento strutturale canali
ionici che ne aumenta la
permeabilità a Na+ e Ca++
Cambiamento trascrizione genica
nel nucleo neuronale
• Risultato a BREVE TERMINE
afflusso di impulsi nocicettori al
midollo spinale
• Nuova sintesi canali ionici e
loro incorporazione nella
membrana cellulare del nervo
• Attivazione di “sinapsi silenti” e
creazione di nuove connessioni
funzionali nel SNC
• Risultato a LUNGO TERMINE
della sensitizzazione centrale:
cellula nocicettrice con maggior
densità canali ionici e quindi
ipereccitabilità neuronale
• Potenziale di membrana vicino a
SOGLIA, per cui può attivarsi in
risposta a stimoli (DOLORE) di
più bassa intensità
Mense S, 2008
Fibromialgia e dolore muscolare
• Caratteri clinici del dolore indirizzano verso disturbo del sistema
nocicettivo a livello SNC più che ad un dolore periferico
• La serotonina è importante NT nelle vie discendenti antinocicettive e
il suo metabolismo è alterato nella SF
• Meccanismi centrali:
– Nuove connessioni convergenti
– Diffusione sensitizzazione centrale a vari livelli spinali (SP)
• Possibili alterazioni strutturali del muscolo e loro ruolo
nell’eziopatogenesi del dolore
Fibromialgia e dolore generalizzato
• Proposti due modelli principali:
– Aumentate afferenze nocicettive ai nocicettori muscolari che
portano a sensitizzazione centrale
– Disfunzione dei sistemi discendenti di modulazione del dolore,
tra cui quello che modula tonicamente l’attività neuronale del
tratto spinotalamico
•
•
•
•
Origine nel mesencefalo
Connessioni con corteccia prefrontale, ipotalamo, sistema limbico
Mediatori: oppioidi endogeni, serotonina, noradrenalina
Forte controllo su nocicettori muscolari
Mense S, 2008
“Fibromyalgia is a central sensitization syndrome
characterised by disfunction in the
neurocircuits involving the perception,
transmission and processing of nociceptive
afferents, with the prevalent manifestation of
pain at the level of the musculoskeletal
system...
Particular genetic characteristics and a reduced individual
capacity to tolerate “stressors” predispose individuals to
the onset of the disease”
Cazzola M et al, 2008