Rassegne
Vol. 98, N. 6, Giugno 2007
Pagg. 339-346
La cute: specchio del tenue
Ludovico Abenavoli1, Lorenzo Leggio1, Ilaria Proietti2, Anna Ferrulli1 Luisa Vonghia1,
Cristina D’Angelo1, Antonio Mirijello1, Rodolfo Capizzi2, Maurizio Rotoli2,
Pierluigi Amerio2, Giovanni Gasbarrini1, Giovanni Addolorato1
Riassunto. L’alterazione delle funzioni dell’intestino, in particolare di quella assorbente, di quella immunologica e di quella ormonale, correlata all’azione interna di una noxa
patogena, si ripercuote anche sul distretto cutaneo con manifestazioni cliniche dermatologiche e pertanto esterne. Le più evidenti sono quelle che si verificano nelle malattie infiammatorie intestinali, ma quelle più emblematiche sembrano essere quelle della malattia celiaca. La complessità di queste associazioni porta a concludere che la cute può essere considerata “lo specchio” del tenue e riteniamo che alcuni ricordi sul tema possano
essere utili tanto allo specialista quanto al medico di medicina generale nella pratica quotidiana.
Parole chiave. Anticorpi antiendomisio, anticorpi antigliadina, anticorpi antitransglutaminasi tessutale, cute, intestino tenue, malattie dermatologiche, malattia celiaca, MICI.
Summary. The skin as a mirror of small intestine.
It is possible to observe the changes of intestinal functions, in particular absorbent,
immunologic and hormonal ones, correlated to inside action of a pathogenic noxa, in the
cutaneous district, thanks to clinico-dermatological manifestations. The most evident cutaneous pathologies are present in progress of inflammatory bowel diseases, however the
most representative manifestations are present especially in progress of celiac disease.
The importance of these associations leads to conclude that skin is the “mirror” of the
small intestine, and that remembering it can be necessary for specialist and generalist
in their clinical practice.
Key words. Antibodies to endomysium, antibodies to gliadin, antibodies to tissue transglutaminase, coeliac disease, inflammatory bowel disease, skin, small intestine.
Introduzione
L’intestino tenue è un organo complesso che
svolge principalmente 4 funzioni1: 1) motoria, necessaria per il trasporto ed il rimescolamento del cibo e dei secreti enterici, epatici e pancreatici; 2) assorbente, indispensabile per l’assimilazione di nutrienti, vitamine, minerali, acqua, parte dei sali
biliari e farmaci; 3) immunologica, nel suo ruolo di
organo linfoide, mediante la produzione di immunoglobuline ed immunomediatori ad azione locale e
sistemica; 4) ormonale, attraverso la sintesi di sostanze ad azione endocrina, neuro-endocrina, paracrina o autocrina. La sua attività secretoria esocrina è relativamente meno eclatante, ma, comunque, assai utile per il suo effetto locale di
solubilizzazione e protezione.
1Istituto
Nell’intestino, inoltre, è presente una selettiva “barriera” tra l’ambiente esterno (lume) e
quello interno (torrente circolatorio), barriera
che impedisce il passaggio, se non modulato, a
sostanze potenzialmente antigeniche, tossiche e
carcinogene.
L’alterazione di una o più della suddette funzioni, dovuta ad una noxa patogena, si ripercuote anche sulla pelle, determinando le presentazioni cutanee delle malattie intestinali e
cioè quelle che, sotto un certo profilo, possono
essere considerate le loro manifestazioni
esterne.
di Medicina Interna; 2Istituto di Dermatologia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma.
Pervenuto il 3 ottobre 2006.
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Recenti Progressi in Medicina, 98, 6, 2007
Malattia celiaca
della somiglianza tra autoantigeni tessutali presenti nell’intestino e nella cute. I pazienti affetti da
DH possono presentare unicamente sintomi gastrointestinali o malassorbimento; tuttavia essi
possiedono solo lievi cambiamenti nell’istologia
dell’intestino, come l’atrofia completa o parziale
dei villi. È stato evidenziato che l’applicazione topica di prodotti che contengano glutine non produce il rash nei pazienti affetti da DH mentre l’introduzione orale o rettale di glutine ha causato il
tipico rash della DH. La DH è spesso trattata
con il dapsone insieme alla sospensione dell’assunzione di glutine. Inoltre, la DPG può produrre cambiamenti istologici dell’intestino tenue,
anche dopo la sospensione di trattamenti immunosoppressivi. Pertanto, pazienti affetti da MC
hanno un rischio più alto di sviluppare linfomi, così come quelli con DH: questi ultimi dovrebbero seguire una DPG anche in assenza di altri sintomi.
La malattia celiaca (MC) è un’enteropatia cronica immuno-mediata glutine-dipendente, causata
da un’inappropriata risposta immunitaria cellulomediata nei confronti del glutine in soggetti geneticamente predisposti. Studi epidemiologici hanno
dimostrato che la MC è largamente rappresentata
nella popolazione generale e colpisce almeno 1 su
250 soggetti2. La MC è una patologia multigenica
frequentemente associata all’aplotipo HLA-DQ2,
espresso da più del 90% dei celiaci, o all’aplotipo
HLA-DQ8. L’espressione di tali molecole è condizione necessaria ma non sufficiente affinché si sviluppi la MC. La risposta immunitaria nei confronti del glutine ha luogo in due compartimenti: la lamina propria e l’epitelio. Mentre per i linfociti T
CD4 della lamina propria è riconosciuto il ruolo
svolto nella patogenesi della MC, il ruolo dei linfociti T CD8 dell’epitelio è controverso. La MC è caratterizzata da malassorbimento intestinale e da
atrofia totale o subtotale dei villi intestinali, che
migliora con l’introduzione di una dieta priva di
glutine (DPG). La forma classica della MC si presenta con sintomi quali diarrea, dolore addominale, perdita di peso e deficit nutrizionali, in particolare perdita di ferro, folati, calcio e vitamina D.
Tuttavia, sono state descritte molteplici manifestazioni cliniche in corso di MC caratterizzate da
sintomi extra-intestinali comprendenti anemia,
ipertransaminasemia persistente, osteopenia, disturbi neurologici, psichiatrici e psicologici, segni
di iposplenismo (corpi di Howell-Jolly e trombocitosi) e malattie autoimmuni.
Negli ultimi anni un numero crescente di
studi ha documentato l’associazione tra malattia celiaca e malattie dermatologiche3.
La dermatosi bollosa ad IgA lineari (DBAL) è
una malattia rara, caratterizzata da placche eritemato-pruriginose e piccole vescicole3. Studi elettromicroscopici hanno evidenziato un deposito di
IgA lineari lungo la lamina luicida dell’epitelio
squamoso stratificato. Al momento, è considerata
un’entità clinica distinta dalla DH e dal pemfigoide bolloso. In letteratura, l’incidenza della MC nella DBAL è compresa tra 0 e 24%. L’aplotipo HLA
(A1, B8, DR3) dei pazienti con DBAL è stato trovato in più dell’85% di pazienti affetti da MC. Sebbene la prevalenza della MC sia inferiore nella
DBAL, alcuni autori hanno evidenziato la presenza di MC in questi pazienti.
DERMATITE HERPETIFORME
ORTICARIA
La dermatite herpetiforme (DH) è una malattia
caratterizzata da un’eruzione papulo-vescicolosa
pruriginosa che si localizza simmetricamente sulle superfici estensorie del corpo3. Interessa soprattutto i maschi adulti (M/F ratio 2:1), che possono
presentare anche un coinvolgimento delle mucose
orali e genitali. Istologicamente le lesioni sono costituite da vescicole e bolle sub-epidermiche prodotte all’interno della lamina lucida come risultato
della degradazione del collagene. Si riscontra inoltre un aumentato numero di linfociti T attivati,
neutrofili e eosinofili. L’immunofluorescenza diretta della cute descrive depositi granulari di IgA, C3
e C5 nel derma papillare, ma l’antigene bersaglio
non è ancora conosciuto. Circa l’85-90% dei pazienti affetti da DH sono HLA B8-positivi. Nei pazienti
con DH sono stati riscontrati anticorpi antigliadina
(AGA) antiendomisio (EMA) e antitransglutaminasi tessutale (tTG). Sebbene la MC e la DH possano sembrare differenti, entrambe rientrano in
un’unica ipersensibilità al glutine, nella quale il
rash della DH è considerato il segno esterno di una
sottostante malattia intestinale come risultato
L’orticaria è caratterizzata dall’eruzione di
pomfi eritematosi fugaci dovuti all’aumento locale
della permeabilità dei piccoli vasi3. L’associazione tra MC e orticaria rimane controversa. Gli
adulti con MC hanno spesso anche altri disordini
immunologici. Scala et al. dimostrarono che la
DPG aveva determinato la scomparsa dei segni
della MC e dell’orticaria cronica nei pazienti affetti da entrambe le patologie4. Il passaggio di antigeni e immunocomplessi può essere facilitato da
un aumento della permeabilità della mucosa. Teoricamente, questo meccanismo determinerebbe le
lesioni orticarioidi e la riparazione dell’integrità
della mucosa intestinale, attraverso la DPG, potrebbe risolvere anche la sintomatologia cutanea.
DERMATOSI BOLLOSA AD IGA LINEARI
EDEMA ANGIONEUROTICO EREDITARIO
L’edema angioneurotico ereditario (EANE) è
caratterizzato da edemi sottocutaneo-mucosi ricorrenti dovuti a un deficit dell’inibitore della C1qesterasi (C1q-INH)3.
L. Abenavoli et al.: La cute: specchio del tenue
L’attivazione del complemento svolge un potenziale ruolo nell’immunoregolazione tanto della MC
quanto dell’EANE: vi è un deficit del complemento
nell’ EANE, mentre il glutine è un potente attivatore della via alternativa del complemento nella MC.
Ci potrebbe essere inoltre una eziopatogenesi geneticamente determinata nelle due patologie. Il dosaggio del complemento è giustificato qualora i disturbi gastrointestinali persistano anche dopo la riparazione della mucosa danneggiata in corso di MC.
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reazione immune ad un antigene batterico. L’EED
è stato descritto in associazione a para-proteinemie. Tasanen e coll. hanno riscontrato depositi
dermo-epidermici di IgA e complemento nella cute
lesionale di un paziente affetto da MC con istopatologia suggestiva per EED6. Le lesioni cutanee
dell’EED appaiono dunque come risultato di
una reazione agli immunocomplessi. I dolori
articolari sono spesso stati riscontrati in associazione alla MC1. Alcuni autori hanno dunque sottolineato l’importanza di ricercare una sottostante
MC in pazienti affetti da EED.
VASCULITI CUTANEE
La MC può manifestarsi con numerose lesioni
cutanee. La vasculite leucocitoclastica è caratterizzata dal coinvolgimento delle venule post capillari
e sulla cute si presenta con una porpora palpabile3.
L’associazione tra vasculite cutanea e MC potrebbe
essere dovuta ad un aumento della permeabilità
intestinale e i complessi immuni originati da antigeni endogeni ed esogeni potrebbero circolare a
causa di un’alterazione della funzione fagocitaria
del sistema reticolo endoteliale ed essere depositati nella cute. Meyers et al.5 descrissero un caso di
remissione di lesioni cutanee dopo l’eliminazione
del glutine dalla dieta. Il trattamento della vasculite leucocitoclastica è generalmente difficile, ma i
corticosteroidi e la DPG potrebbero migliorare la dermatosi quando associata a MC.
ERITEMA NODOSO
L’eritema nodoso (EN) è una panniculite cronica
caratterizzata da infiammazione dei setti e la sua
eziologia sembra coinvolgere una reazione allergica
mediata da numerosi antigeni3. I fattori scatenanti
includono infezioni, sarcoidosi, reazioni a farmaci,
IBD e linfomi. EN si risolve generalmente in 5-8
settimane, ma, se lo stimolo antigenico persiste, la
malattia può durare per un lungo periodo. La MC
può essere un fattore scatenante per l’EN poiché
l’alterazione tra la permeabilità vasale e antigeni
endogeni ed esogeni può provocare una risposta immunologica. L’EN è anche di comune riscontro nella sarcoidosi, che è spesso concomitante alla MC.
Quando le lesioni cutanee dell’EN sono cronicamente ricorrenti e persistenti, è consigliabile ricercare una sottostante MC, anche se è
difficile stimare la reale incidenza della coesistenza delle due malattie.
ERYTHEMA ELEVATUM DIUTINUM
Erythema elevatum diutinum (EED) è una rara variante delle vasculiti cutanee3. Le lesioni appaiono con placche e papule eritematose che diventano noduli duri, localizzate soprattutto sul
dorso delle mani e sulle superfici estensorie di gomiti e ginocchia. Altre manifestazioni comprendono ulcerazioni, artralgie e dolore. L’eziologia dell’EED è sconosciuta, anche se è presumibile una
ERITEMA NECROLITICO MIGRANTE
Eritema necrolitico migrante (ENM) è un termine utilizzato per descrivere una patologia cutanea associata ad alcune patologie pancreatiche3.
Le lesioni compaiono tipicamente come aree eritematose e figurate, seguìte da erosioni e necrosi soprattutto sul tronco, il perineo, gli arti inferiori e la
zona periorale. Molti pazienti presentano stomatite, glossite e alopecia diffusa. Sintomi gastrointestinali come perdita di peso e diarrea sono comuni. Molti casi di ENM rientrano nella sindrome da
glucagonoma; inoltre, l’ENM compare a volte in
corso di malattie epatiche croniche e malassorbimento. È stata descritta l’associazione tra MC e
ENM. Deficit di zinco, amminoacidi e acidi grassi
essenziali possono avere un ruolo significativo nell’eziologia della malattia. È importante sottolineare come pazienti con MC e ENM possono
trarre giovamento dalla DPG.
PSORIASI
La psoriasi è una dermatosi cronica recidivante
caratterizzata da desquamazione, eritema e meno
frequentemente da pustole3. È stato dimostrato che
la psoriasi è una malattia immunitaria che si accompagna ad iperproliferazione dei cheratociti, mediata dai linfociti T. Dati recenti dimostrano che
l’aplotipo HLA-Cw*0602 potrebbe giocare un ruolo
importante nella sua patogenesi. I meccanismi immunitari svolgono un ruolo fondamentale: in particolare, è stata dimostrata nei pazienti psoriasici
una iperespressione delle citochine dei linfociti T
helper di tipo 1 (Th1) ed una relativa ipoespressione delle citochine dei Th2. Studi recenti hanno dimostrato l’esistenza di una associazione tra MC e
psoriasi3. Uno studio condotto da Michaelsson et
al.7 ha descritto come, in 302 soggetti affetti da psoriasi, il 16% presentava positività per AGA IgA e/o
IgG. Solo uno degli 11 pazienti positivi per AGA
IgA, è risultato anche positivo per anticorpi anti-reticolina/EMA. Nei pazienti psoriasici con positività
per AGA è stato osservato un aumento del numero
di eosinofili EG2-positivi all’interno della mucosa
duodenale, associato ad un aumento del livello
ematico della proteina cationica eosinofila (PCE),
ma non è stata osservata nessuna tendenza a valori più elevati di PCE nei pazienti con AGA.
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Recenti Progressi in Medicina, 98, 6, 2007
È stato ipotizzato che l’aumentata espressione
degli eosinofili nel tratto gastro-enterico potrebbe
essere uno dei processi ancora sconosciuti coinvolti nello sviluppo della psoriasi.
Cardinali e coll.8 hanno condotto uno studio per
verificare se l’intolleranza al glutine è più frequente in soggetti mediterranei con psoriasi piuttosto che in un gruppo di controlli sani. Sul siero di
39 soggetti con psoriasi e di 39 controlli sani è stato effettuato il dosaggio di AGA, anticorpi antitransglutaminasi (tTG), PCE, valore totale di IgE
e numero di eosinofili. I risultati hanno evidenziato positività per AGA IgG in due pazienti con psoriasi; un solo paziente presentava valori borderline di tTG e nessuno risultava positivo per EMA o
AGA IgA. In questi soggetti, gli autori hanno riscontrato elevati livelli di PCE ed IgE, ma un valore normale di eosinofili; al contrario, la conta eosinofila ed i valori di IgE sono risultati nella norma nel gruppo dei controlli sani. Michaelsson et
al.9 hanno valutato l’effetto della DPG su 33 pazienti psoriasici AGA positivi e 6 AGA negativi. Dei
33 pazienti AGA positivi, due presentavano EMA
IgA ed alla biopsia duodenale 15 presentavano un
aumento del numero dei linfociti nell’epitelio, ma
in alcuni tale aumento non era significativo. I pazienti sono stati messi in DPG per tre mesi. Trenta dei 33 pazienti hanno aderito strettamente alla
DPG, dopo la quale hanno presentato una significativa riduzione delle lesioni psoriasiche. Nessun
miglioramento è stato osservato nei pazienti AGA
negativi. È stata registrata una significativa riduzione della PCE sierica nei pazienti con valori elevati di AGA. In conclusione, gli effetti positivi della DPG sono stati osservati non solo nei pazienti
con un aumentato numero di linfociti nell’epitelio
duodenale, ma anche in alcuni pazienti con epitelio apparentemente normale.
Recentemente, il nostro gruppo di ricerca ha
descritto un caso di psoriasi severa in un paziente
celiaco, non rispondente alle terapie specifiche per
la psoriasi ed in cui la regressione delle lesioni cutanee dopo DPG è risultata molto rapida10. Il paziente, dopo diagnosi di MC, non ha aderito alla
DPG, con persistenza delle lesioni psoriasiche in
forma severa. Nessun beneficio clinico è stato osservato dopo numerosi trattamenti specifici. Durante il ricovero, il paziente ha iniziato a seguire
correttamente la DPG e nessuna terapia farmacologica per la psoriasi è stata prescritta. Dopo un
mese di DPG, le lesioni cutanee psoriasiche sono
scomparse e l’endoscopia con biopsia duodenale effettuata dopo 3 mesi di DPG ha mostrato un miglioramento delle lesioni a livello della mucosa
duodenale10.
L’associazione tra psoriasi e MC è stata successivamente confermata da uno studio condotto da
Ojetti e collaboratori11. Gli autori hanno stimato la
prevalenza della MC nei pazienti affetti da psoriasi, mostrando un’elevata frequenza della MC
(4.34%) nei pazienti psoriasici.
Al momento, i meccanismi implicati nella possibile associazione tra MC e psoriasi e negli effetti della DPG sulle lesioni cutanee psoriasiche sono sconosciuti. Diversi studi hanno dimostrato la
presenza di anomalie nella permeabilità dell’intestino tenue in pazienti affetti da malattie dermatologiche, compresa la psoriasi. Dal momento che
anomalie della permeabilità intestinale si verificano frequentemente nei pazienti celiaci, questa
alterazione potrebbe essere un fattore di “triggering” tra MC e psoriasi. La psoriasi può essere definita come una malattia cellulo-mediata al pari
della MC. L’iperproliferazione dei cheratociti nei
pazienti psoriasici induce la produzione di IL-1 e
IL-18. Questi due potenti induttori dell’interferone γ, il fattore di necrosi tumorale e altri immunomediatori svolgono un ruolo importante nell’indurre una risposta di tipo Th1. Nei pazienti psoriasici è stato documentato un aumento del
numero dei linfociti T nel sangue, nel derma e nell’epidermide. Nei pazienti celiaci, la gliadina stimola l’attivazione dei linfociti T e questo potrebbe
svolgere un ruolo nella patogenesi delle lesioni cutanee psoriasiche.
I pazienti celiaci spesso presentano bassi livelli sierici di vitamina D, dovuti al malassorbimento. Un deficit di vitamina D è stato descritto nei
pazienti affetti da psoriasi; la vitamina D, infatti,
rappresenta uno dei possibili trattamenti per la
psoriasi.
Le lesioni psoriasiche nei pazienti celiaci potrebbero essere legate al deficit di vitamina D e la DPG potrebbe migliorare le lesioni cutanee nei pazienti con psoriasi, riportando alla normalità i livelli sierici di
vitamina D.
VITILIGINE
La vitiligine è una patologia caratterizzata da
chiazze bianche ben circoscritte nelle quali non sono presenti melanociti3. Questa malattia si osserva soprattutto nelle zone corporee esposte al sole
per il contrasto con la cute circostante iperpigmentate e può aumentare con l’età. L’eziologia è
complessa: probabilmente esiste una predisposizione genetica (HLA-DR4, B13 e BW-35) e un numero di probabili fattori precipitanti (per esempio,
depressione, stress etc.). Sono state proposte tre
teorie per spiegare la vitiligine: l’ipotesi neurale,
l’ipotesi autodistruttiva e l’ipotesi autoimmune.
Tale patologia aumenta il rischio di anomalie oculari, tiroiditi, diabete mellito, malattia di Addison
e anemia perniciosa.
Sebbene alcuni autori abbiano descritto alcuni
casi di vitiligine in pazienti affetti da MC, uno
screening sierologico per lo studio di pazienti affetti da celiachia e vitiligine non ha mostrato alcuna correlazione tra i due disordini immunologici.
Questo implica che i casi descritti devono essere
considerati occasionali.
L. Abenavoli et al.: La cute: specchio del tenue
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MALATTIA DI BEHÇET
PORFIRIA
La malattia di Behçet (MB) è caratterizzata da
ulcerazioni ricorrenti della bocca e dei genitali associata ad uveite3. Le ulcere orali sono caratterizzate da alterazioni flogistiche aspecifiche, sebbene
si possano anche riscontrare fenomeni trombotici.
C’è un’interessante, ma non ancora sicura, evidenza di una probabile associazione tra MC e MB.
Essa potrebbe essere dovuta ad un probabile somiglianza molecolare tra un autoanticorpo non
ancora identificato e un’infezione virale. Nei pazienti affetti da MB potrebbe essere utile ricercare una sottostante MC non diagnosticata, ma ulteriori studi sono necessari per chiarire questa
evidenza.
In letteratura è descritta l’associazione tra MC e
porfiria3. Il trattamento dei pazienti con MC e porfiria presenta particolari problemi. Le porfirie sono un
gruppo di malattie rare che interessano gli enzimi
coinvolti nella biosintesi dell’eme con il successivo accumulo delle porfirie nei tessuti. Queste sostanze sono foto-sensibilizzanti e il loro accumulo nella cute
può causare bolle, erosioni, aumento della fragilità
cutanea, cicatrici e irsutismo sulle zone fotoesposte.
La MC è spesso associata alla dermatite erpetiforme
(DH) che presenta alcun caratteristiche comuni con
le lesioni cutanee presenti in corso di porfiria. In un
tipo di porfiria, la porfiria variegata (PV), l’accumulo di porfobilinogeno e di acido 5-aminolevulinico
è associato a disturbi gastro-intestinali e ad una sindrome neuropsichiatrica acuta. È essenziale che
questi pazienti con lesioni bollose della cute
siano adeguatamente indagati per distinguere
la PV dalla DH, in quanto la somministrazione
di dapsone potrebbe avere un esito fatale.
Il controllo dei sintomi della MC può prevenire
la manifestazione degli attacchi di PV e occorre
porre diagnosi differenziale tra le due patologie in
quanto anche la stessa ipersensibilità al glutine
può essere associata a disturbi neuro-psichiatrici.
LICHEN PLANUS ORALE
L’associazione tra MC e ulcerazioni, glossiti e
cheiliti angolari è comune. Il 3-6% dei pazienti affetti da queste manifestazioni orali può avere una
sottostante MC non diagnosticata. Il Lichen orale
planus coinvolge frequentemente la mucosa buccale, le gengive e la lingua. In entrambe le malattie, si riscontrano, nelle lesioni, un infiltrato linfocitario T e un miglioramento della sintomatologia
alla sospensione dell’assunzione di glutine. Non è
ancora chiaro se le lesioni orali siano una diretta
manifestazione della malattia celiaca o siano dovute all’effetto del malassorbimento sulla rapida
differenziazione delle cellule della mucosa. Dal
momento che il trattamento topico delle ulcere croniche buccali è spesso inefficace, è
importante ricercare eventuali carenze nutrizionali in tali pazienti.
DERMATOMIOSITE
La dermatomiosite è un disordine nel quale le
caratteristiche lesioni cutanee (edema ed eritema)
si associano a debolezza muscolare e infiammazione3. Spesso, negli adulti, si associano carcinomi
sottostanti. La dermatomiosite giovanile (DMG)
ha una prognosi più favorevole ma le alterazioni
funzionali sono frequentemente severe. La patogenesi è probabilmente correlata all’attivazione
immunità cellulo-mediata contro antigeni muscolari, all’immunità umorale e alla deposizione di
complessi immuni. Alcuni autori hanno descritto
l’associazione con la MC3. Entrambe le malattie
possiedono una stretta associazione con il DQA1
HLA-DR3 o con l’eterozigosi DR5/DR7. Nella MC,
il DQA1 0501 può provocare l’attivazione di linfociti T CD4, in grado di presentare un peptide non
ancora identificato che può scatenare MC o DMG.
Alcuni autori hanno anche descritto l’associazione
tra dermatomiosite, polimiosite e MC negli adulti,
descrivendo sempre, negli stessi pazienti, un miglioramento clinico e laboratoristico successivo all’inizio della DPG.
ALOPECIA AREATA
L’alopecia areata (AA) è una malattia cronica autoimmune caratterizzata da alopecia non cicatriziale3. Istologicamente, è possibile trovare un infiltrato linfocitario perifollicolare e ciò conferma l’ipotesi
di eziologia autoimmune. In entrambe le malattie
sono presenti autoanticorpi organo specifici, un infiltrato T-linfocitario nel sito delle lesioni e un’associazione con geni HLA. Nella popolazione generale
la prevalenza dell’AA è di 1:819; tuttavia Corazza e
collaboratori12 hanno rilevato che la prevalenza della MC nei pazienti con AA era di 1:85.
Sebbene in corso di AA possa essere riscontrata
remissione o ricomparsa della malattia, molti pazienti che sono stati sottoposti a DPG hanno mostrato la completa ricrescita dei capelli e della peluria in altre parti del corpo anche durante il followup. Gli effetti positivi della DPG su una condizione
autoimmune come l’AA in associazione alla MC sono stati attribuiti alla normalizzione della risposta
immunitaria. Questo studio suggerisce che pazienti con AA costituiscono un nuovo gruppo a rischio di
sviluppare MC. Dal momento che l’AA può rappresentare l’unica manifestazione clinica di MC, alcuni autori suggeriscono test sierologici per MC di
screening anche nei casi di alopecia universale.
IPERTRICOSI LANUGINOSA ACQUISITA
L’ipertricosi lanuginosa acquisita (ILA) è una malattia rara. Questo tipo di ipertricosi è caratterizzato
dalla rapida crescita di sottili peli su tutto il corpo, occasionalmente associata a glossite e perdita del gusto.
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Recenti Progressi in Medicina, 98, 6, 2007
Essa è più frequente nelle donne e associata a
neoplasie quali linfomi, carcinoidi e sindrome di Zollinger–Ellison. È stato descritto un unico caso in letteratura di associazione tra ILA e MC. Questo dato conferma la maggiore suscettibilità alle
neoplasie nei pazienti con concomitante MC3.
camente mediato. Casi di CL e MC sono stati descritti in letteratura. L’assunzione di glutine può
indurre la produzione di anticorpi contro l’elastina poiché il glutine presenta il 22% della sequenza amminoacidica simile all’elastina . Un caso di
CL e MC con miglioramento della sintomatologia
cutanea in seguito a DPG è stato segnalato in letteratura15.
PIODERMA GANGRENOSO
Il pioderma gangrenoso (PG) è una dermatosi
neutrofila, caratterizzata da ulcere distruttive,
necrotizzanti e non infettive della cute localizzate a livello del volto e degli arti inferiori. L’associazione tra PG e MC, è – in letteratura – descritta solo in alcuni casi clinici, da cui si ricava
l’importanza della DPG nella risoluzione della
malattia1.
SINDROME DELLA MOLE ATIPICA
E NEVO CONGENITO GIGANTE
È riportata in letteratura l’associazione tra MC
e sindrome del nevo displastico e i nevi congeniti
giganti3. Gli autori hanno riportato un caso di un
paziente affetto da un raro e complesso disordine
del sistema pigmentario cutaneo, che aumenta il
rischio di melanoma associato a MC.
DERMATOSI ITTIOSIFORMI
Le dermatosi ittiosiformi (DI) rappresentano
un gruppo eterogeneo di malattie ereditarie, caratterizzate dall’accumulo di grosse squame su
tutta la superficie cutanea. Studi sulla cinetica
delle cellule epiteliali nelle principali forme di ittiosi hanno mostrato una iperplasia cutanea germinativa. Menni et al.13 riportarono per primi un
caso di DI e MC, ma la ragione di tale associazione è ancora sconosciuta.
PELLAGRA
La pellagra è una malattia caratterizzata da
lesioni della cute generalmente precedute da
sintomi gastro-intestinali e neurologici 3. Tale
dermatosi inizia con eritema e edema sul dorso
delle mani e prurito, scatenati soprattutto dell’esposizone al sole e dalla pressione localizzata.
Dopo la comparsa dell’eritema, compaiono bolle
che vanno incontro a rottura; in seguito la cute
diviene più dura e ruvida. Le sedi maggiormente interessate sono il volto, il collo, le superfici
dorsali di mani e piedi. La pellagra può essere
scatenata da una dieta priva di niacina o di triptofano ma, comunque, qualsiasi squilibrio amminoacidico può avere un ruolo. Schattner 14 descrisse il caso di un paziente affetto da pellagra
causata da MC.
Concludendo: la malattia celiaca è una enteropatia che può presentarsi con varie manifestazioni extra-intestinali, comprese numerose
malattie cutanee3. Tuttavia, i dati attuali circa
l’associazione tra MC e la maggior parte delle
malattie cutanee sono discordanti e si basano
prevalentemente sulla descrizione di singoli casi clinici, che non consentono di giungere a conclusioni unanimi sull’argomento. Nonostante
questo limite, investigare sulla possibile presenza di MC in alcuni pazienti dermatologici
sembra essere una procedura corretta.
Malattia di Whipple
La malattia di Whipple è una rara malattia dell’intestino tenue causata dal batterio Tropheryma
whippelii. È caratterizzata clinicamente da anemia,
pigmentazione cutanea, sintomi articolari (poliartralgia e artrite), perdita di peso, diarrea e grave malassorbimento1. Dermatologicamente può essere rivelata da melanodermia, noduli sottocutanei, eritema nodoso, papule lichenoidi a istologia sarcoidea.
La biopsia intestinale, linfonodale o persino cutanea
può mostrare inclusioni PAS-positive, corrispondenti alla presenza dei bacilli responsabili dell’affezione.
Sindrome di Peutz-Jeghers-Touraine
CUTE LASSA ACQUISITA GENERALIZZATA
La cute lassa (CL) rappresenta un eterogeneo
gruppo di malattie generalizzate o localizzate caratterizzate dalla perdita di elasticità della cute3. La CL presenta un processo distruttivo delle
fibre elastiche apparentemente normali, con progressione cefalo-caudale. Numerosi autori hanno
descritto un deposito dermico di IgA in molte di
queste patologie, suggerendo che la distruzione
delle fibre elastiche sia un processo immunologi-
Si tratta di una malattia congenita autosomica
dominante, caratterizzata da polipi multipli localizzati nello stomaco, nel tenue e nel colon. La poliposi intestinale è amartomatosa e degenera solo
eccezionalmente. I segni cutanei comprendono una
pigmentazione melanotica della cute e delle mucose, specialmente a livello delle labbra e delle gengive. In particolare, è caratterizzata da una lentigginosi periorifiziale, buccale, perioculare e perinatale, palmare, digitale e talvolta genitale16.
L. Abenavoli et al.: La cute: specchio del tenue
Carcinoide del piccolo intestino
Il piccolo intestino, particolarmente l’ileo, rappresenta la seconda sede per frequenza dei tumori
carcinoidi. Le manifestazioni cliniche comprendono
occlusione, dolore, emorragia o sindrome da carcinoide1. Tale neoplasia causa, soprattutto in caso di
metastasi epatiche, crisi vasomotorie che interessano principalmente il viso (isole “blu” su mare “rosso” o sindrome di Björk), dapprima parossistiche,
poi intermittenti, infine subentranti con eritrocianosi, teleangectasie e pigmentazione. La diarrea associata, la dispnea simil-asmatica con ipertensione
arteriosa polmonare e l’insufficienza tricuspidale
sono correlate alla secrezione di sostanze vasoattive, in particolare di serotonina. Può sovrapporsi un
eritema pellagroide da deviazione metabolica del
triptofano; uno stato sclerodermiforme è più raro.
Nei casi di carcinoide bronchiale, sono stati segnalati edema periorbitario, scialorrea e lacrimazione in coincidenza con i flush17. La diagnosi è posta mediante la dimostrazione dell’aumento dei derivati 5-idrossi-indolacetici escreti nelle urine ed è
confermata dalla scoperta del tumore, spesso nell’intestino tenue, talvolta dei bronchi e dell’ovaio.
Morbo di Crohn
Il morbo di Crohn è una malattia infiammatoria
cronica transmurale, che colpisce più di frequente la
parte distale dell’ileo e il colon, ma che può localizzarsi in qualunque zona del tratto gastro-intestinale. Tale patologia può essere associata a malattie
cutanee specifiche granulomatose, che si sviluppano per lo più nei distretti contigui al tubo digerente
(ragadi e fistole perianali), talvolta isolate e rivelatrici di malattia, ma che possono anche insorgere intorno a uno stoma preternaturale o a una fistola18.
Sono state descritte lesioni a distanza (Crohn metastatico) come noduli o granulomi con tendenza alla fissurazione a livello delle pieghe, spesso di difficile interpretazione, lesioni aftoidi ulcerative del cavo orale, macrocheilite. In tutti i casi, l’aspetto
istologico granulomatoso (talvolta molto vicino a
quello della sarcoidosi) permette di porre diagnosi.
È frequente l’associazione con segni cutanei secondari a carenze (zinco, acidi grassi, folati)18. Sono state attestate anche altre manifestazioni1: pioderma
gangrenoso, eritema nodoso, più raramente sindrome di Sweet o un’eruzione pustolosa disseminata
(sono comunemente più frequenti nella rettocolite
ulcerosa e indicherebbero un’alta probabilità di
complicazioni extradigestive), eritema palmare, ippocratismo digitale, epidermolisi bollosa acquisita.
Overgrowth batterico dell’intestino tenue
Viene definito come “overgrowth batterico” del
piccolo intestino, una condizione caratterizzata da
una abnorme colonizzazione con carica batterica
pari o maggiore a 105 per ml di aspirato nella porzione prossimale dell’intestino tenue1.
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Dermatologicamente, il quadro è caratterizzato da una elevata distrofia cutanea con caduta degli annessi, per atrofia del sistema pilifero. Tale
condizione, inoltre, può essere associata a eritema
nodoso, lesioni di tipo psoriatiforme, e talvolta
sindrome di Sweet.
Linfangectasia intestinale
Malformazione congenita delle strutture linfatiche intestinali, soprattutto dell’intestino tenue e
del mesentere, spesso associata ad altre malformazioni delle strutture linfatico-linfonodali in altri
distretti corporei. Si accompagna frequentemente
ad una linfopenia per dispersione nel lume intestinale di linfociti e ad una enteropatia protido-disperdente. In corso di tale patologia, una, molte o
tutte le unghie possono divenire spesse, gialle e
crescere lentamente. La lunula scompare e l’onicolisi può iniziare distalmente19. È stato documentato un deficit di α1-antitripsina.
Acrodermatite enteropatica
Raro disordine ereditario autosomico recessivo,
causato da un malassorbimento di zinco1. Tale carenza porta a diarrea, ritardo di crescita e alterazioni cutanee acrali e periorifiziali che generalmente insorgono qualche giorno dopo la nascita o
lo svezzamento. La lesione tipica è una chiazza eritematosa, a margini netti, erosa, ricoperta centralmente da croste e mostrante vescicole o pustole alla periferia. L’eruzione cronica e abbastanza
polimorfa è spesso psoriasiforme. Le lesioni periorali e perianali all’inizio vengono spesso interpretate come infezioni da Candida albicans e lo stato
immunologico del paziente risulta indebolito. Quasi tutti i bambini presentano un’alopecia diffusa e
paronichie che provocano distrofie ungueali. In
certi casi si possono osservare capelli zebrati con
bande chiare e scure, glossiti e stomatiti20.
Bibliografia
1. Gasbarrini G, Corazza GR. Il malassorbimento intestinale e sindromi cliniche ad esso correlate. Roma:
Edizioni Luigi Pozzi 1992.
2. Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of celiac disease: an evolving spectrum. Gastroenterology 2001; 120: 636-51.
3. Abenavoli L, Proietti I, Leggio L, Ferrulli A, Vonghia L, Capizzi R, et al. Cutaneous manifestations
in celiac disease. World J Gastroenterol 2006; 12:
843.
4. Scala E, Giani M, Pirrotta L, Guerra EC, De Pita O,
Puddu P. Urticaria and adult coeliac disease. Allergy
1999; 54: 1008-09.
5. Meyers S, Dikman S, Spiera H, Schultz N, Janowitz
HD. Cutaneous vasculitis complicating coeliac disease. Gut 1981; 22: 61-4.
6. Tasanen K, Raudasoja R, Kallioinen M, Ranki A.
Erythema elevatum diutinum in association with
coeliac disease. Br J Dermatol 1997; 136: 624-7.
346
Recenti Progressi in Medicina, 98, 6, 2007
7. Michaelsson G, Gerden B, Ottosson M, Parra A, Sjoberg O, Hjelmquist G, et al. Patients with psoriasis
often have increased serum levels of IgA antibodies
to gliadin. Br J Dermatol 1993; 129: 667-73.
8. Cardinali C, Degl’Innocenti D, Caproni M, Fabbri P.
Is the search for serum antibodies to gliadin, endomysium and tissue transglutaminase meaningful
in psoriatic patients? Relationship between the
pathogenesis of psoriasis and coeliac disease. Br J
Dermatol 2002; 147: 187-8.
9. Michaelsson G, Gerden B, Hagforsen E, Nilsson B,
Pihl-Lundin I, Kraaz W, et al. Psoriasis patients
with antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet. Br J Dermatol 2000; 142: 44-51,
10. Addolorato G, Parente A, De Lorenzi G, D’Angelo, Di
Paola ME, Abenavoli L, Leggio L, et al. Rapid regression of psoriasis in a coeliac patient after glutenfree diet. Digestion 2003; 68: 9-12.
11. Ojetti V, Aguilar Sanchez J, Guerriero C, Fossati B,
Capizzi R, De Simone C, et al. High prevalence of celiac disease in psoriasis. Am J Gastroenterol 2003;
98: 2574-5.
12. Corazza GR, Andreani ML, Venturo N, Bernardi M,
Tosti A, Gasbarrini G. Coeliac disease and alopecia
areata: report of a new association. Gastroenterology 1995; 109: 1333-7.
Indirizzo per la corrispondenza:
Dott. Ludovico Abenavoli
Università Cattolica del Sacro Cuore
Policlinico Gemelli
Istituto di Medicina Interna
Largo A. Gemelli, 8
00168 Roma
E-mail: [email protected]
13. Menni S, Boccardi D, Brusasco A. Ichthyosis revealing coeliac disease. Eur J Dermatol 2000; 10: 398-9.
14. Schattner A. A 70-year-old man with isolated weight
loss and a pellagra-like syndrome due to celiac disease. Yale J Biol Med 1999; 72: 15-8.
15. Garcia-Patos V, Pujol RM, Barnadas MA, Perez M,
Moreno A, Condomines J, et al. GACL associated
with celiac disease: evidence of immunoglobulin. A
deposit on the dermal elastic fibres. Br J Dermatol
1996; 135: 130-4.
16. Reznik. M Cutaneous neuropathology: neurofibromas, schwannomas and other neural neoplasms
with cutaneous and extracutaneous expressions.
Clin Neuropathol 1991; 10: 225-31.
17. Cokonis CD, Green JJ, Manders SM. Primary carcinoid tumor of the skin. J Am Acad Dermatol 2004;
51: S146-48. Review. Erratum in: J Am Acad Dermatol 2004; 51: 1040.
18. Tavarela Veloso F. Skin complications associated
with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20, suppl 4: 50-3.
19. Dupond AS, Magy N, Humbert P, Dupond JL. Nail
manifestations of systemic diseases Rev Prat 2000;
50:2236-40.
20. Strumia R. Dermatologic signs in patients with eating disorders. Am J Clin Dermatol 2005; 6: 165-73.
