DIURETICI
I reni sono gli organi più importanti per il controllo del fluido
extracellulare dell'organismo che nel sistema vasale si trova come plasma
sanguigno mentre nello spazio extracellulare si trova come fluido
interstiziale o come liquido tissutale. Per mantenere costanti i parametri
del
fluido
extracellulare
(volume,
osmolarità,
valore
del
pH,
concentrazione di sali e di altre sostanze sciolte), il rene assolve una
Diuretici
1
funzione di importanza vitale per l'eliminazione, l'assorbimento ed il
metabolismo. Il rene, producendo fattori ormonali specifici (renina ed
eritropoietina), influenza altri processi dell'organismo controllati anche da
ormoni. Ciascun rene è formato da circa 1,2 milioni di sottounità
funzionali, chiamate nefroni, nei quali si forma l'urina. Il singolo nefrone è
formato dal glomerulo, dall'apparato tubulare con i tubuli prossimali,
dall'ansa di Henle e dal tubulo distale. A quest'ultimo è raccordato il dotto
collettore delle vie urinarie. L'urina si forma nei glomeruli, dove il sangue
per filtrazione passiva (ultrafiltrazione) fornisce l'urina primaria (filtrato
glomerulare) che è priva di proteine, ma contiene tutte le sostanze a basso
peso molecolare, come gli elettroliti NH4+, Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, SO42-,
HPO42-, HCO3- ed H3O+, e non elettroliti come urea, creatinina, acido
urico, aminoacidi e glucosio, che si raccolgono nei tubuli prossimali. Le
proteine plasmatiche sono sufficientemente grandi per non venire filtrate,
eccetto nel caso di danno renale, dove compaiono nelle urine (in
particolare albumine e globuline). La quantità media di plasma filtrata dal
glomerulo è di 180-190 litri nelle 24 ore, tuttavia la maggior parte
dell'acqua e degli elettroliti vengono riassorbiti (98-99%) lungo i tubuli
prossimale e distale: l'80-90% nel primo tratto, il rimanente 10-20% lungo
l'ansa di Henle e nel tratto distale. Il volume totale dell'urina prodotta nelle
24 ore varia tra 1-1,5 litri. Il riassorbimento di una serie di sostanze
avviene tramite un meccanismo di trasporto attivo. In questo modo
vengono riassorbiti in modo attivo, nel tubulo prossimale, gli ioni Na +, K+,
SO42-, HPO42-, oltre al glucosio, gli aminoacidi e l'acido urico, mentre nel
tubulo distale si ha un riassorbimento attivo di Na+. Questo trasporto attivo
di elettroliti provoca un gradiente osmotico che richiama acqua dal lume
Diuretici
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tubulare alle cellule tubulari e quindi al liquido extracellulare, in modo tale
che il plasma e il liquido tubulare rimangono isotonici. Nel riassorbimento
per diffusione passiva all'interno del tubulo prossimale, gli anioni Clseguono i cationi. Nel tubulo distale e nel tratto ascendente dell'ansa di
Henle, invece l'epitelio è abbastanza impermeabile all'acqua, la cui
possibilità di permeazione cresce sotto l'azione dell'ormone Vasopressina
(ADH). In presenza di Vasopressina viene riassorbita l'acqua e ciò
permette la concentrazione dell'urina. Il riassorbimento dell'acqua è in tutti
i casi un processo passivo. La possibilità che l'urina finale possa essere
concentrata, cioè che possa abbandonare i reni risultando ipertonica
rispetto al plasma, è legata all'azione della Vasopressina esclusivamente
tramite il sistema di controcorrente di elevata attività e la regolazione della
idropermeabilità nel tubulo distale e nell'ansa di Henle. Gli anioni
bicarbonato non vengono riassorbiti come tali, ma possono essere
allontanati dal liquido tubulare per vie indirette. Allo stesso tempo, le
cellule del tubo prossimale e distale secernono ioni H+. I protoni si
formano dalla seguente reazione catalizzata dall'anidrasi carbonica:
CO2 + H2O H+ + HCO3Gli ioni H+ sono trasportati per via attiva nel lume del tubulo, per ciascuno
ione H+ viene scambiato ed assorbito nelle cellule del tubulo uno ione Na+.
Gli H+ reagiscono nel liquido tubulare con gli ioni bicarbonato presenti
secondo la reazione di equilibrio tra CO2 e H2O sopra riportata. La CO2
viene assorbita dalle cellule del tubulo. Come bilancio finale per ogni ione
H+ secreto risultano allontanati dal liquido tubulare uno ione Na+ ed uno
ione
HCO3-. Le cellule del tubulo distale secernono ioni K+. In
corrispondenza dei cationi K+ liberati, un ugual numero di cationi Na+
Diuretici
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lascia per scambio il liquido tubulare. Questo processo di scambio è
influenzato dall'ormone Aldosterone, per cui l'influenza dell'Aldosterone
provoca un aumento del riassorbimento Na+ compensato da una maggiore
eliminazione di ioni K+ ed H+. Oltre alla reazione già citata, che regola la
concentrazione degli ioni H+ secreti all'interno del liquido tubulare, si
hanno anche le reazioni seguenti che svolgono un ruolo tampone:
H+ + HPO42- H2PO4H+ + NH3 NH4+
La trasformazione indicata nella seconda reazione si realizza con
l'ammoniaca secreta dal tubulo prossimale. Nel tubulo prossimale vi è un
sistema di trasporto secretorio, con il quale diverse sostanze endogene o
esogene vengono portate nel liquido tubulare. Con tale processo l'acido
urico,
i
glucuronidi,
l'acido
5-idrossindolacetico,
l'acido
p-
amminoippurico, le penicilline e le sulfonamidi, possono essere eliminati
dall'organismo. Nella branca ascendente dell'ansa di Henle viene
riassorbita una parte essenziale del cloruro di sodio, in quanto nell'ansa di
Henle si realizza un trasporto attivo di anioni cloruro che provoca un
riassorbimento di cationi sodio per via passiva. Dato che la parte
ascendente dell'ansa è impermeabile all'acqua, nessuna molecola d'acqua
può seguire gli ioni e quindi il liquido tubulare in questo tratto è ipotonico.
I diuretici sono farmaci capaci di incrementare la diuresi di acqua e di
soluti per azione diretta a livello renale, interferendo con specifici
meccanismi di riassorbimento ionico lungo uno o più dei vari segmenti che
compongono il nefrone umano. Generalmente vengono usati insieme ai
farmaci del cuore e della circolazione perché la loro azione li rende
utilizzabili sia nel trattamento dell'edema (abnorme accumulo d'acqua
Diuretici
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nell'organismo con filtrazione negli spazi sierosi) di origine cardiaca, sia
nel trattamento dell'ipertensione arteriosa.
I diuretici possono essere classificati in base alla potenza del 1oro effetto
inibitore sul riassorbimento idro-elettrolitico, espresso dalla percentuale di
sodio e dal volume di urine eliminate. Vengono così distinti diuretici a
forte, media e debole attività, secondo la percentuale di sodio che viene
eliminata con i vari farmaci. La potenza dell’effetto varia dal 2% al 4%
con i diuretici deboli ed è di oltre il 20% con i diuretici drastici. I diuretici
sono classificati anche in base al loro sito di azione; a tale proposito si
distinguono: diuretici agenti sul tubulo prossimale, diuretici agenti
sull’ansa di Henle, diuretici che agiscono sul segmento iniziale del tubulo
distale e diuretici che agiscono sul segmento Aldosterone-sensibile del
tubulo distale. Dal momento che nessuna delle classificazioni proposte è
pienamente soddisfacente, a causa delle numerose sovrapposizioni, ai fini
pratici, le classi di diuretici cui si fa riferimento nella terapia
cardiovascolare sono: i diuretici osmotici, i diuretici inibitori dell’anidrasi
carbonica, i diuretici tiazidici ed idrotiazidici, i diuretici dell’ansa ed i
risparmiatori di potassio. Le indicazioni generali della terapia diuretica
sono rappresentate dal trattamento di edemi di varia natura (cardiaca,
polmonare, epatica e renale) e degli stati fisiologici e patologici
caratterizzati da abnorme ritenzione idrica (ipertensione, obesità e
sindrome premestruale).
I diuretici osmotici (il più usato è il Mannitolo) sono composti a basso
peso molecolare che sono filtrati passivamente attraverso la capsula di
Bowman entro i tubuli renali dove sono riassorbiti in modesta entità (a
causa della loro elevata idrofilicità) e che vengono scarsamente
Diuretici
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metabolizzati. Essi formano una soluzione ipertonica e determinano un
richiamo di acqua dal sangue entro i tubuli, producendo così un effetto
diuretico.
Le tiazidi (Acetazolamide, Idroclorotiazide, Clorotiazide, Flumetiazide,
Idroflumetiazide) sono diuretici a struttura sulfamidica (benzotiadiazine),
di media potenza, che agiscono sulla porzione distale dell’ansa di Henle e
sul segmento iniziale del tubulo distale. Esse perdono attività se la
funzione renale è compromessa (filtrato glomerulare <30 ml/min). I
diuretici dell’ansa ad alto tetto (Acido Etacrinico, Furosemide,
Bumetanide, Torsemide) agiscono a livello della branca ascendente
dell'ansa di Henle. Le caratteristiche comuni di questo gruppo sono: la
rapidità d’azione, l’elevata potenza natriuretica (l’escrezione di sodio può
raggiungere il 35% della quota ultrafiltrata) e l’efficacia anche in presenza
di valori di filtrato glomerulare estremamente ridotti (fino a 5 ml/min). I
diuretici risparmiatori di potassio inibiscono il riassorbimento selettivo di
sodio a livello del tubulo contorto distale senza causare perdita di potassio.
Questa classe comprende due famiglie di diuretici: gli anti-aldosteronici
(spironolattone, canrenone, canreonato di potassio) e gli inibitori diretti del
riassorbimento di sodio da parte del dotto collettore (triamterene,
amiloride). Essi sono diuretici a debole intensità di azione; la loro utilità
deriva principalmente dalla possibilità di associazione con diuretici più
potenti.
Diuretici
6
Diuretici Osmotici
Dopo filtrazione glomerulare passiva queste sostanze permangono nel
lume del tubulo a causa della mancanza, nelle cellule della parete tubulare,
di un meccanismo di trasporto per i polialcoli come il mannitolo. Essi
legano osmoticamente l’ acqua trattenendola nel lume tubulare. Quando gli
ioni Na vengono captati dalle cellule del tubulo, l’acqua non può seguirli
come di norma dando luogo ad un effetto diuretico. Questa classe di
farmaci oggi non sono frequentemente usati in terapia eccetto che nella
profilassi di malattie renali acute per inibire il riassorbimento di acqua e
per mantenere il flusso urinario. Questi composti sono particolarmente utili
quando la produzione di urina è limitata a causa di una grave diminuzione
del volume circolante in seguito ad emorragia o traumi chirurgici; non
hanno invece interesse come diuretici di prima scelta in pazienti edematosi
in quanto possono far aumentare il volume di fluidi extracellulari.
Mannitolo
OH
OH
OH
HO
OH
OH
Il Mannitolo è farmaco più comunemente usato come diuretico osmotico.
Questo composto può essere preparato per riduzione elettrolitica del
glucosio o del saccarosio. Il Mannitolo viene somministrato per via
endovenosa in soluzioni al 5-50%. La somministrazione è regolata in
Diuretici
7
modo da mantenere l’escrezione urinaria da 30 a 50 ml per ora. Il
composto è filtrato attraverso i glomeruli ed è modestamente riassorbito
dai tubuli renali. L’effetto osmotico del Mannitolo nei tubuli si manifesta
attraverso l’inibizione del riassorbimento di acqua e mantenendo così
costante il flusso urinario.
Diuretici Sulfonamidici
Sotto questa definizione sono raccolti farmaci diuretici che presentano un
meccanismo d'azione non unitario. Alcuni, come l'Acetazolamide, possono
essere considerati come inibitori puri dell'anidrasi carbonica, mentre i
derivati tiazidici e idrotiazidici, conservando l'attività anticarboanidrasica,
hanno un'azione fondamentale saluretica nel senso che favoriscono
l'escrezione urinaria del cloruro di sodio agendo direttamente sul trasporto
tubulare renale di Na+ e Cl-, provocando in questa maniera un aumento
dell'escrezione renale di NaCl e di un volume necessariamente adeguato di
acqua.
Acetazolamide
N
O
H3C
Diuretici
C
HN
N
S
SO2NH2
8
Rappresenta il primo esempio di diuretico anticarboanidrasico introdotto in
terapia. L'Acetazolamide ha un anello tiazolico, un gruppo solfonamidico e
un gruppo acetamidico. Il suo meccanismo di azione è di un inibitore
dell'enzima anidrasi carbonica, in quanto forma dei legami idrogeno e
idrofobici con gli aminoacidi dell'enzima. Ha anche un'azione chelante
sullo Zn++ che è essenziale per l'azione dell'enzima.
N
N
O
..
..
H3C
C
H
H
Phe 131
S
S
Val 121 O
..
..
O
HN
H
N
..
H
Zn++
N
Glu 92
A seguito dell'inibizione dell'enzima si ha una ridotta formazione di ioni
HCO3- nelle cellule tubulari e questo comporta una minore disponibilità di
ioni H+ per la normale acidificazione urinaria: di conseguenza manca il
riassorbimento di una certa quantità di ioni Na+ che quindi vengono
eliminati con l'urina sotto forma di NaHCO3. La mancanza di ioni H+
nell'urina provoca una diminuzione della quantità di ioni H 2PO4- e NH4+ e
quindi si verifica anche un'alcalinizzazione dell'urina. Inoltre, essendoci
una competizione tra ioni K+ e H+, si ha un aumento dell'escrezione
urinaria di potassio con ipokalemia. L'azione dell'Acetazolamide quindi,
accanto ad una maggiore escrezione di acqua e ioni Na + e HCO3-, provoca
anche una maggiore eliminazione di K+, una alcalinizzazione dell'urina e
un impoverimento dell'organismo in basi fisse, quindi una tendenza
all'acidosi ematica. Per questi motivi, l'uso dell'Acetazolamide quale
Diuretici
9
diuretico è secondario, mentre questo farmaco viene usato nel trattamento
del glaucoma perché è in grado di diminuire la pressione intraoculare.
Clorotiazide
Cl
6
7
H2NO2S
N
5
4
3
1 2 NH
8
S
O
O
Questo farmaco è il prototipo dei diuretici della serie Tiazidica ed
Idrotiazidica. Oltre a presentare un'azione antianidrasica, ha un'azione
saluretica cioè favorisce l'eliminazione di Na+ e Cl- operando il blocco
della pompa Na+/K+ ATP-asi dipendente, prevalentemente a livello del
tubulo
contorto
prossimale.
Questo
meccanismo
aumenta
anche
l'escrezione di K+ con rischio di ipokalemia. Può essere usato anche per
lungo tempo sia come diuretico in caso di edema, che come
antiipertensivo, in questo caso in associazione con altri farmaci.
Diuretici
10
Derivati Idrotiazidici
Idroclorotiazide
H
N
Cl
NH
H2NO2S
S
O
O
E' un buon farmaco diuretico ad azione saluretica circa 10 volte più attivo
della Clorotiazide. L'aumento dell'attività è imputabile all'aumento della
lipofilia.
Presenta
un'azione
antianidrasica
minore
rispetto
alla
Clorotiazide, quindi non dà acidosi metabolica.
Idroflumetiazide
H
N
F3C
NH
H2NO2S
S
O
O
E' un farmaco che presenta caratteristiche farmacologiche analoghe a
quelle della Clorotiazide, ma risulta più attivo. Viene usato come diuretico
saluretico e come antiipertensivo.
Diuretici
11
Rapporti struttura attività delle Idrotiazidi
L'attività dei derivati della Idrotiazide aventi la seguente struttura generale
6
N
5
4 3
2
7 8
1
N
S
O
O
varia al variare dei sostituenti, in particolare nella posizione 7 è
indispensabile un gruppo SO2NH2 che non può essere sostituito con nessun
altro gruppo funzionale. La sostituzione del gruppo SO2NH2 con il gruppo
SO2NHCH3 nella Idroclorotiazide porta soltanto ad un composto
debolmente attivo. Anche la presenza di un sostituente in posizione 6 è
necessaria. I sostituenti Cl e CF3 aumentano l'attività che invece
diminuisce con i gruppi C6H5O o C6H5S nella medesima posizione 6.
L'introduzione di altri sostituenti sul nucleo benzenico, in aggiunta a quelli
già menzionati nelle posizioni 6 e 7, provoca una diminuzione dell'attività.
In posizione 2, quando l'atomo di H è sostituito da un gruppo alchilico o
benzilico, si ha un rafforzamento dell'attività che nel caso della
Idroclorotiazide è massima in presenza di un gruppo etile. In posizione 3,
la presenza di un gruppo alchilico che può essere ramificato e portare dei
sostituenti, mantiene l'attività. I gruppi, quali il ciclopentile ed il cicloesile,
producono un rafforzamento dell'attività.
Diuretici
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Diuretici dell’ansa
Questa classe di farmaci è caratterizzata da somiglianze farmacologiche
piuttosto che chimiche. Questi diuretici determinano un picco di diuresi
molto più alto di quello osservato negli altri diuretici. Il loro principale sito
di azione si ritiene sia localizzato a livello del tratto spesso ascendente
dell’ansa di Henle dove essi inibiscono il sistema luminale di cotrasporto
Na+/K+/2Cl-. Questi diuretici possono mostrare effetti aggiuntivi a livello
dei tubuli contorti distale e prossimale. Questa classe di composti è
caratterizzata da una rapida comparsa dell’attività e da una breve durata
d’azione. Il loro effetto diuretico appare dopo 30 minuti e dura circa 6 ore.
Furosemide
Cl
NH
CH2
O
H2NO2S
COOH
La Furosemide è un esempio di questa classe di farmaci ed è il più attivo
della serie. Può essere considerata come un derivato dell’acido Antranilico
o
acido
o-Amminobenzoico.
L’atomo
di
Cloro
ed
il
gruppo
solfonammidico sono caratteristiche che si ritrovano anche nei diuretici
trattati precedentemente. Poiché la Furosemide possiede un gruppo
carbossilico libero, è un acido più forte dei diuretici tiazidici. Essa
dimostra un effetto saluretico da 8 a 10 volte maggiore rispetto ai diuretici
Diuretici
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tiazidici; determina una escrezione di sodio, cloruro, potassio, calcio,
magnesio e carbonato. La Furosemide viene utilizzata nel trattamento di
edemi connessi con patologie cardiache, epatiche e renali. Poiché abbassa
la pressione sanguigna può essere usato anche nell’ipertensione in
associazione con altri farmaci.
Diuretici risparmiatori di Potassio
La corteccia surrenale secerne un ormone con potente attività antidiuretica:
l’Aldosterone. Anche altri corticoidi hanno un effetto sul bilancio
elettrolitico, ma l’Aldosterone è il più potente.
O
CHO
OH
HO
O
Aldosterone
forma aldeidica
Diuretici
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O
OH O
OH
O
Aldosterone
forma semiacetalica
La sua capacità di aumentare il riassorbimento di ioni sodio e cloro e di
aumentare l’escrezione di ioni potassio è circa 3000 volte superiore
rispetto a quella dell’Idrocortisone. Di conseguenza un composto capace di
antagonizzare l’effetto dell’Aldosterone dovrebbe dimostrare attività
diuretica.
Spironolattone
O
O
O
O
S
CH3
Lo Spironolattone si comporta come un antagonista competitivo dei
mineralcorticoidi come l’Aldosterone. Il recettore dell’Aldosterone è una
proteina che sembra esistere in due differenti configurazioni, e solo una di
Diuretici
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queste è capace di legare l’Aldosterone. Lo Spironolattone si lega al
recettore nella sua configurazione inattiva ed impedisce la sua conversione
in forma attiva. In questo modo l’Aldosterone non può legarsi al recettore
e di conseguenza non può determinare il riassorbimento di ioni sodio e
cloro con la corrispondente quantità di acqua. Il più importante sito di
azione di questi recettori è localizzato nei tubuli distali e nel sistema
collettore. Lo Spironolattone è metabolizzato efficacemente durante il
primo passaggio attraverso il fegato. Il suo principale metabolita è
costituito dal Canrenone che può facilmente essere convertito in anione
Canrenoato. Il Canrenone è un antagonista dell’Aldosterone.
O
O
O
O
O
O
S
CH3
O
Canrenone
Spironolattone
O
OOH
O
Acido Canrenoico
Diuretici
16
L’anione Canrenoato non è attivo di per sé, ma agisce come antagonista
dell’Aldosterone in seguito alla conversione in Canrenone che esiste in
forma lattonica. Il più grave effetto collaterale dello Spironolattone è
rappresentato
dall’iperpotassiemia.
Lo
Spironolattone
può
essere
somministrato in associazione con l’Idroclorotiazide.
Triamterene
H2N
N
N
NH2
N
N
NH2
Il Triamterene interferisce con i processi di scambio cationico a livello dei
tubuli distali. Esso blocca il riassorbimento degli ioni sodio e la secrezione
degli ioni potassio, con un meccanismo diverso da quello che coinvolge
l'antagonismo dell'Aldosterone. Il più evidente risultato è l'aumento
dell'escrezione di ioni sodio e cloro nell'urina, mentre l'escrezione di ioni
potassio è pressoché nulla. Il Triamterene è efficacemente metabolizzato
ed alcuni suoi metaboliti sono attivi come diuretici. La durata di azione è
di circa 8-10 ore. L'effetto collaterale più grave è la iperpotassiemia.
Il Triamterene è usato in associazione con L'Idroclorotiazide. In questo
caso l'effetto ipopotassiemico dell'Idroclorotiazide contrasta l'effetto
iperpotassiemico del Triamterene.
Diuretici
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Relazioni struttura attività
L'attività è mantenuta se il gruppo amminico non sostituito viene
rimpiazzato da un piccolo gruppo alchilamminico. L'introduzione di un
gruppo metilico in para sull'anello fenilico diminuisce l'attività di circa la
metà. L'introduzione di un ossidrile in para porta ad un composto che è
essenzialmente inattivo come diuretico.
Uso improprio dei diuretici nello sport
I diuretici possono essere utilizzati impropriamente dagli sportivi per tre
ragioni principali.. Innanzitutto, per ottenere una rapida riduzione di peso e
rientrare nei limiti imposti da alcune discipline. In questo senso i diuretici
possono essere potenzialmente utili in sport come la boxe, il judo o il
sollevamento pesi, dove le competizioni sono suddivise in categorie di
peso. In secondo luogo, questi farmaci possono essere usati per ovviare
alla ritenzione idrica indotta dagli steroidi anabolizzanti androgeni. Ciò
può essere utile per i culturisti che aspirano a ottenere un fisico “scolpito”.
Infine, gli atleti possono usare i diuretici per aumentare la velocità di
escrezione urinaria e per alterare le concentrazioni urinarie dei farmaci
proibiti. Un atleta che abbia un alta probabilità di essere sorteggiato per i
controlli antidoping potrebbe cercare di aumentare il volume dell’urina per
diluire la sostanza dopante o i suoi metaboliti. Il grado di sofisticazione
raggiunto dalle tecniche di rilevamento rende però assai difficile il
successo di questa forma di manipolazione. L’uso dei diuretici è
regolamentato nelle competizioni per via del loro potenziale effetto sulla
riduzione di peso. Al di fuori delle gare esiste un attento monitoraggio del
Diuretici
18
loro utilizzo come tecnica manipolativa. Prima, durante e dopo l’esercizio
gli atleti dovrebbero bere molto. Pertanto, gli sportivi che utilizzano
impropriamente i diuretici possono andare incontro a disidratazione, che
può a sua volta provocare svenimenti, crampi muscolari, cefalea e nausea.
La perdita eccessiva di liquido può inoltre portare ad alterata funzionalità
dei reni e del cuore.
Alcuni diuretici hanno altre azioni benefiche che possono essere sfruttate
per un loro utilizzo terapeutico. Il diuretico per uso sistemico
Acetazolamide sembra capace di ridurre il mal di montagna e di migliorare
le prestazioni fisiche a quote elevate. Gli studi suggeriscono che esso possa
rendere l’urina alcalina e quindi diminuire l’escrezione di alcuni farmaci
per brevi periodi di tempo; tuttavia, sembra che i farmaci rimangano nelle
urine più a lungo. Anche il Probenecid è stato impiegato dagli atleti per
mascherare la presenza di alcuni farmaci e dei loro metaboliti, grazie alla
sua capacità di inibire i movimenti delle molecole attraverso i tubuli renali.
L’uso del Probenecid è venuto alla ribalta per la prima volta nel caso
Delgado: i sospetti emersero quando comparve un farmaco per il
trattamento della gotta nelle urine di un ciclista apparentemente sano e in
attività. L’accoppiamento di gas-cromatografia e spettrometria di massa
nelle procedure analitiche assicura il rilevamento dell’utilizzo del
Probenecid.
Diuretici
19
