Declino degli antibiotici - Servizio di Hosting di Roma Tre

24/01/2014
Il declino degli antibiotici e le nuove
strategie per la terapia antibatterica
Paolo Visca
Dipartimento di Scienze, Università Roma Tre
Lezione ASTRE, 25/01/2014
Anno 1918: principale causa di morte
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“Spanish flu”, influenza spagnola
20 milioni di morti in 6 mesi
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1° guerra mondiale
9 milioni di morti in 5 anni (1914-1918)
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24/01/2014
Perché tanti morti?
Sebbene l'influenza fosse causata da virus, e quindi gli
antibiotici non sarebbero comunque stati efficaci per
contrastarla, la maggior parte dei morti si ebbero in realtà
per
complicanze
batteriche,
ovvero
infezioni
opportunistiche che si sovrapposero all'influenza
nell'organismo indebolito.
Per queste infezioni, gli attuali antibiotici avrebbero potuto
rappresentare una cura efficace riducendo drasticamente la
mortalità.
Ma siamo sicuri che gli antibiotici sono
ancora efficaci sulle infezioni batteriche ?
Parole chiave
• Batteri
• Infezione
• Antibiotici
• Antibiotico-resistenze
• Effetti delle resistenze
• Contrastare le resistenze
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BATTERI
1/1.000 di millimetro
BATTERI: LA MAGGIORANZA
INVISIBILE
UBIQUITARI
107-109 specie
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CORPO UMANO = 1.000 miliardi cellule umane
CORPO UMANO = 1.000 miliardi cellule umane
+
10.000 miliardi di cellule batteriche
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UOMO = 25.000 geni umani
UOMO = 25.000 geni umani
+
2.500.000 geni batterici
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Il fine di ogni batterio è diventare
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
batteri batteri batteri batteri batteri batteri batteri
Antibiotico = sostanza prodotta da un microrganismo
e capace d’agire su altri microrganismi (non su cellule
animali) inibendone la crescita o distruggendoli
E’ possibile osservare la crescita
batterica ad occhio nudo
•
http://www.youtube.com/watch?v=y3TOZ_abECM
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BATTERI PATOGENI
L’ECCEZIONE TRISTEMENTE FAMOSA
Meningite
Carie
Ulcera
Polmonite
Cistiti
Sepsi
Colera
Una storia di successi nella lotta alle
infezioni
Aspettativa di vita (media)
1900 = 47 anni
2000 = 80 anni
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Sir Alexander Fleming
«There is the danger that the
ignorant man may easily
underdose himself and by exposing
his microbes to non-lethal
quantities of the drug make them
resistant»
(lettura magistrale in occasione del premio Nobel 1945)
Colonie
batteriche
Muffa
Sensibile a 7/7
Sensibile a 3/7
Come agiscono gli antibiotici?
• Diversità procatioti-eucarioti
• Inibizione selettiva di bersagli procariotici
(batterici) ma non eucariotici (dell’ospite)
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Gli antibiotici inibiscono processi
essenziali per la vita batterica
Funzioni inibite
Bersagli degli antibiotici
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Spettri di attività antibiotica
Saggi di attività antibiotica: (1) in terreno solido
Risultato in pratica
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Saggi di attività antibiotica: (2) in terreno liquido
Intervento sistema immune in vivo
Effetti degli
antibiotici
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La gloriosa tradizione italiana nella
ricerca sugli antibiotici
•
•
•
•
•
•
1895 - Vincenzo Tiberio – Penicillina (?)
1948 - Giuseppe Brotzu – Cefalosporina
1948-1965 – ISS CICM – Penicillin derivatives
1960 - Centro Ricerche Lepetit – Rifampicina
1977 - Centro Ricerche Lepetit – Teicoplanina
1999 - Vicuron - Dalbavancina
Courtesy of A. Ballio & G. Marino
Vincenzo Tiberio (1869 –1915)
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Howard W. Florey (1898 – 1968)
Ernst B. Chain (1906 –1979)
Giuseppe Brotzu (1895 –1976)
Biochem. J. 50:168-174;1951.
B
Courtesy of A. Ballio & G. Marino
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Centro Internazionale di Chimica
Microbiologica
1948 - 1965
Ernst B. Chain , Director of CICM, 1947
Centro Internazionale di Chimica
Microbiologica
1948 - 1965
Dall’acido 6-amino penicillanico alle penicilline semi-sintetiche
Ballio, A. et al. Nature 1959:183, 180-181; Nature 1961: 191, 909 -910
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Laboratori di Ricerca Lepetit – Milano
1949 - 1965
SENSI P, GRECO AM, BALLOTTA R.
Rifomycin. I. Isolation and properties
of rifomycin B and rifomycin complex.
Antibiot Annu. 1959-1960;7:262-70.
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Laboratori di Ricerca Dow/Lepetit – Milano
1965 - 1995
MRSA –Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Biosearch/Vicuron – Gerenzano (Milano)
1996 - 2006
MRSA –Methicillin-resistant Staphylococcus aureus
Candiani G, Abbondi M, Borgonovi M, Romanò G, Parenti F.
In-vitro and in-vivo antibacterial activity of BI 397, a new
semi-synthetic glycopeptide antibiotic.
J Antimicrob Chemother. 1999 Aug;44(2):179-92.
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Ricerca sugli antibiotici:
connubio perfetto di scienza di base ed applicata
Annu Rev Microbiol. 1972;26:199-224.
……ed una opportunità di
finanziamento
Una storia di successi durata mezzo secolo
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Poi l’inizio di un incubo
Panorama, 2013
CID, 2009
Selezione della resistenza agli
antibiotici
• Gli antibiotici uccidono i
batteri sensibili
• Mentre i batteri resistenti
sopravvivono
• Possono moltiplicarsi e
prendere il sopravvento
Un tipico processo di selezione darwiniana
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Impermeabilità
Efflusso
Tante strategie per un solo obiettivo:
RESISTERE AGLI ANTIBIOTICI
Inattivazione
Mutazione
bersaglio
Muore
Vive
Impermeabilità ed efflusso
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Mutazione del bersaglio
Antibiotico
Antibiotico
Sviluppo della
resistenza
Muore
Vive
Inattivazione dell’antibiotico
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Comparsa della resistenza agli
antibiotici
Antibiotico-resistenze:
un primato italiano
Klebsiella pneumoniae
Escherichia coli
Staphylococcus aureus
Enterococcus faecalis
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Relazione tra uso di antibiotici e
comparsa delle resistenze
Fluttuazioni annuali nelle resistenze seguono l’uso stagionale degli antibiotici
1 mese di ritardo
tra uso e resistenza
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Consumo di vari classi di antibiotici
Uso domestico di antibiotici
(dose giornaliera per 1.000 abitanti per giorno)
Italia: 25.3
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Il perché della rapida diffusione
delle resistenze
• Selezione clonale (processo darwiniano)
• Trasferimento genico orizzontale
Meccanismi di trasferimento orizzontale
di geni di resistenza tra batteri
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ANTIBIOTICO-RESISTENZA
CAUSE
EFFETTI
Consumo
200.000 tonnellate/anno
50%
Ospedale
Casa
Zootecnia
Maggiore morbosità
Maggiore mortalità
50%
Ridotta efficacia
degli antibiotici
Agricoltura
SALUTE UMANA
Maggiori costi
sanitari
Diffusione ad
altri individui
Trasferimento della resistenza
ad altri patogeni
Quanto costano le resistenze?
Alcuni esempi (costo per paziente):
• Tubercolosi: +160.000 $
• Infezione MDR post-chirurgica: +51.000 $
• Infezione urinaria da VRE: +13.000 $
Costi per nazione:
• Tutte le infezioni MDR in USA: 5.000.000.000 $
(equivalenti a 16 $ per cittadino USA)
http://www.reactgroup.org/uploads/resources/Economic%20Aspects%20of%20Antibiotic%20Resistance.en.250.pdf
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L’industria farmaceutica ha abbandonato la ricerca di
NUOVI ANTIBIOTICI
Nuovi agenti antibatterici approvati dalla US Food and Drug Administration dal 1983 al 2012
Boucher H W et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1685-1694
Future strategie per la terapia
antibatterica
Terapia batteriofagica
Ricerca di nuovi
antibiotici
Farmaci antivirulenza e antiresistenza
(disarmano i batteri)
Peptidi antibatterici
Immunoterapie
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Terapia fagica: tossicità selettiva
Peptidi antimicrobici:
tossicità selettiva
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24/01/2014
Farmaci antivirulenza:
non uccidono il batterio ma ne inibiscono la patogenicità verso l’ospite
Una giornata dedicata alle
antibiotico-resistenze
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24/01/2014
ANTIBIOTICI SI, ma con cautela
Campagna Aifa-ISS -Welfare 2008 sull’uso corretto degli antibiotici
Arrivederci ai prossimi FISV Talks!
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