controllo delle crisi in pazienti con epilessia farmaco

CONTROLLO DELLE CRISI IN PAZIENTI CON
EPILESSIA FARMACO RESISTENTE, I DATI
DELLO STUDIO PROMETEO
I pazienti che non hanno risposto al trattamento con due o più farmaci anti-epilettici, come
reagiranno ad un nuovo trattamento mai provato? E' questa la domanda che si sono posti gli
esperti che hanno partecipato allo studio Prometeo. I risultati finali di questo studio, tutto italiano
e presentato alla 39esima edizione del congresso nazionale della LICE (lega italiana contro
l'epilessia), mostrano che con molta probabilità questi pazienti saranno resistenti anche al nuovo
trattamento.
18 giugno 2016
I pazienti che non hanno risposto al trattamento con due o più farmaci anti-epilettici, come
reagiranno ad un nuovo trattamento mai provato? E’ questa la domanda che si sono posti gli
esperti che hanno partecipato allo studio Prometeo. I risultati finali di questo studio, tutto italiano
e presentato alla 39esima edizione del congresso nazionale della LICE (lega italiana contro
l’epilessia), mostrano che con molta probabilità questi pazienti saranno resistenti anche al nuovo
trattamento.
Lo studio Prometeo, ha dunque valutato gli effetti di un nuovo farmaco su pazienti ritenuti
farmaco resistenti.
“Questo progetto”- ha dichiarato ai microfoni di pharmastar il dott. Carlo Andrea Galimberti del
centro diagnosi e cura dell’epilessia Istituto Mondino di Pavia-“nasce a Milano nel settembre
2010 in una riunione iniziale tra i potenziali aderenti allo studio.
Vi era la necessità di rivalutare la definizione di farmaco-resistenza. C’era già fermento su questo
cambio da qualche anno; un report della commissione dell’international league (ILAE) proponeva
una definizione di epilessia farmaco resistente come fallimento di sperimentazione, di almeno due
farmaci ben tollerati e adeguati per il quadro sindromico del paziente senza aver ottenuto un buon
controllo delle crisi, anche se i farmaci venivano somministrati in associazione”.
Nella sua presentazione al congresso della LICE, il dott. Galimberti ha evidenziato come i pazienti
farmaco-resistenti sono circa il 30%.
In un famoso lavoro di Kwan e Brodie , madre di tutti i lavori successivi , era stato evidenziato
che i pazienti che mostravano una risposta inadeguata ai farmaci usati inizialmente erano
probabilmente portatori di una epilessia refrattaria.
Quindi, era necessario valutare, in modo prospettico, la possibilità di ottenere il controllo
completo delle crisi con i requisiti necessari per essere ritenuti farmaco resistenti dall’ILAE.
“Già qualche anno prima” ha illustrato in sala il dott. Galimberti- “il dott. Emilio Perucca aveva
condotto un’analisi della letteratura e proposto un grading della farmaco resistenza che è utile,
soprattutto, nei trial farmacologici. Negli anni ci sono state anche voci discordi su questo rischio
emergente già all’inizio del trattamento.”
La commissione ad hoc dell’ILEA proponeva uno schema per la valutazione degli outcome di
intervento possibili nei pazienti con epilessia farmaco resistente; in questo schema erano proposti
non solo trattamenti farmacologici ma anche neurostimolazione, i cui risultati potessero essere
classificati secondo tre linee. Queste linee erano, la libertà da crisi; il fallimento del trattamento
oppure una situazione indeterminata.
“Per ognuna di queste tre situazioni”-ha aggiunto il dott. Galimberti- “la presenza o meno di
eventi avversi (AE) nel trattamento porta a una classificazione biassiale dell’outcome di interventi
diversi nei confronti dell’epilessia”.
Prometeo nasce proprio con l’intento di testare questa proposta dell’ILEA con uno studio
prospettico a lungo termine. Lo studio è osservazionale, di durata virtuale di 34 mesi.
Sono stati coinvolti 45 centri di terzo livello sparsi in varie parti d’Italia su pazienti adulti, con
epilessia focale non controllata dalle terapie, e con intervallo massimo tra le crisi di 6 mesi.
Questi pazienti dovevano incontrare i criteri dell’ILEA su epilessia farmacoresistente. Il medico
che aveva in cura il paziente sceglieva il un nuovo farmaco con cui trattare il soggetto (per questo
lo studio era di tipo osservazionale).
I pazienti potevano essere trattati col farmaco più appropriato a giudizio dello sperimentatore. La
durata virtuale del reclutamento era di 18 mesi ma in realtà poteva durare 18 mesi in più visto che
venivano reclutati pazienti con distanza tra le crisi anche di 6 mesi. Per questi mesi aggiuntivi, è
stata applicata la regola del 3, potevano essere aggiunti mesi ulteriori allo studio e questi mesi
erano pari a 3 volte l’intervallo di tempo in cui il paziente rimane senza crisi.
I dati una volta raccolti, passavano attraverso un expert panel che aveva vari compiti. Prima di
tutto gli esperti effettuavano una rivalutazione dei singoli casi che doveva confermare o respingere
la diagnosi di farmaco resistenza fatta dallo sperimentatore. Il presidente dell’expert panel era il
dott. Emilio Perruca che entrava nel merito se tra gli esperti vi erano delle discordanze.
Il goal primario dello studio era di valutare l’efficacia di un nuovo farmaco introdotto in un
paziente ritenuto farmaco resistente. Si valutava la libertà da crisi, fallimento del trattamento
(almeno un fallimento nel periodo richiesto), appropriatezza ed adeguatezza.
“Il farmaco antiepilettico-ha precisato il dott. Galimberti- deve essere appropriato per il tipo di
sindrome, sbagliando diagnosi possono aumentare anche le crisi. Anche la posologia è importante
e va ben valutata”.
Sono stati valutati anche gli eventi avversi (AE).
Sono stati arruolati 1063 pazienti,ma hanno completato il protocollo 874 .
E’ stata effettuata sia un ‘analisi di tipo “full analysis set” che corrisponde all’intention to treat e
anche una revisione per protocol in cui, invece, sono stati inseriti 850 pazienti.
“I risultati della prima analisi finale dello studio-ha sottolineato il dott. Galimberti- riguardano, in
un ambito di indagine meglio formalizzata rispetto alle casistiche del singolo medico o del singolo
gruppo, la percentuale di pazienti che avendo il requisito di essere considerati farmaco-resistenti
con questa nuova definizione internazionale, possono ottenere o meno il controllo delle crisi.
Questa percentuale, con l’inserimento di un farmaco antiepilettico non sperimentato in
precedenza, è attorno all’8% e si colloca come valore intermedio fra i dati più pessimisti e quelli
troppo ottimisti emersi negli studi precedenti”.
Le comorbidità più comuni erano superiori al 40% con prevalenza di disturbi psichici. L’età
media all’esordio delle crisi gravitava intorno ai 18 anni.
Numero di crisi (mediana) era di 5, ma ci sono stati anche pazienti con 220 crisi in 28 giorni. In
generale, sono pazienti che in oltre il 70% avevano crisi con alterazioni del contatto e ,inoltre, il
30% aveva possibile secondaria generalizzazione.
Lo stato epilettico era presente intorno al 9% dei pazienti nei due set di analisi utilizzati e il 2.5 %
aveva avuto ancora crisi negli ultimi 12 mesi; il 12% mostrano necessità di ricoveri ospedalieri
durante l’ultimo anno prima della visita di screening.
In media erano 2 i farmaci usati al momento dell’inclusione; e, sempre in media, erano stati usati
6 farmaci per paziente (farmaci del passato) e più di 8 farmaci erano stati usati in una percentuale
che superava il 30% nella full analysis.
Riassumendo, in questo studio multicentrico, osservazionale , prospettico (requisiti mai avuti da
altri studi su questa problematica) l’8,7% dei pazienti classificati come resistenti al farmaco ha
raggiunto la libertà dalle crisi , la proporzione diminuiva a 7,6% dopo la validazione ad opera del
pannello di esperti.
La probabilità di essere liberi da crisi diminuiva all’aumentare dei precedenti farmaci falliti in
precedenza (17% dopo 2 fallimenti, meno del 3% dopo più di 6 fallimenti).
Molti fallimenti avvenivano con una percentuale molto bassa di effetti avversi forse perché i
medici tendevano a non esagerare con il dosaggio proprio per non cercare effetti avversi.
In conclusione, come ha precisato ai microfoni di pharmastar il dr. Galimberti: “Un aspetto molto
importante che emerge dai risultati di questo studio è che il fallimento nella biografia clinica di un
paziente di un certo numero di farmaci anti-epilettici è proporzionalmente correlato a ottenere il
controllo delle crisi con un farmaco di nuova proposizione. Questo vuol dire che più sono stati i
farmaci anti epilettici, usati adeguatamente, a non dare controllo delle crisi nel passato più è bassa
la probabilità di ottenere il controllo delle crisi con un farmaco di nuova prescrizione”.
Emilia Vaccaro