I tumori germinali del testicolo _Prof

I Tumori germinali del testicolo
Generalità
Sono tumori tipici dei giovani adulti: età mediana 26-27 anni per i non seminomi, 34-35
anni per i seminomi. Sono correlati a mutazioni del cromosoma 12.
Altre mutazioni dello stesso cromosoma possono causare criptorchidismo o sterilità; ciò
spiega la frequente associazione delle tre patologie.
Le cause sono ignote. Uno studio ipotizza l’assunzione di estrogeni durante le prime 10
settimane di gestazione!
Queste neoplasie sono in lenti ma costante aumento.
D’altra parte, la mortalità è nettamente diminuita negli ultimi 50 anni grazie ai continui
progressi delle conoscenze della loro storia naturale, della chirurgia, della chemioterapia e
della radiologia. Attualmente, negli USA e nel nostro Paese la mortalità tende a scendere
sotto il 5%!
Anatomia patologica
I tumori germinali del testicolo derivano dalla IGCNU (Intratubular germ cell neoplasia,
undifferentiared) definita più semplicemente CIS (carcinoma in situ).
Si distinguono seminomi e non seminomi, entrambi con diverse varianti:
Seminoma tipico
Carcinoma embrionale
Sem. con elevato indice mitotico
Tumore del sacco vitellino
Sem con sinciziotrofoblasto
Coriocarcinoma
Sem. spermatocitico: normale/sarcomatoide
Teratoma: maturo/immaturo
I tumori germinali del testicolo (TGT) possono essere “puri” o presentare diverse
combinazioni (il termine “misto” non viene impiegato per i TGT). La definizione
“Teratocarcinoma” si addice alla combinazione ca-embrionale + T. maturo, ma
frequentemente viene impiegata per qualsiasi combinazione di ca. embrionale e teratoma.
Storia naturale e vie di diffusione
I TGT hanno una aggressività che varia soprattutto in relazione alla loro istologia. L’unico
tumore benigno è il teratoma maturo ™ nel bambino. Nell’età adulta il TM è una neoplasia
instabile e può sia mutare che metastatizzare.
Il seminoma metastatizza prevalentemente per via linfatica (linfonodi retroperitoneali,
mediastinici, sopraclaveari) raramente per via ematica. I seminomi con elevato indice
mitotico e/o sinciziotrofoblasto sono più aggressivi di quelli tipici; il seminoma
spermatocitico normalmente ha un decorso benigno, ma la varietà sarcomatoide è molto
aggressiva. Infine il cosiddetto “bad seminoma” non è ancora stato identificato
morfologicamente, ma è molto aggressivo, recidiva ripetutamente ed è imprevedibile nella
sua diffusione.
I tumori non seminomatori (NSGCT) metastatizzano sia per via linfatica che ematica. La
metastatizzazione è di regola “logica”: lungo i vasi spermatici ai linfonodi retroperitoneali
(paraaortici e alla confluenza della vena spermatica con la vena renale a sin,
intercavoarortici e retrolaterocavalli a dx, con possibilità di cross over) poi lungo il dotto
toracico dietro i pilastri del diaframma, nel mediastino posteriore, sotto la carena
tracheale, nel mediastino anteriore superiore e alla confluenza del dotto toracico con la
vena succlavia, solitamente sinistra.
Anche la diffusione ematogena è regolare: prima al polmone, poi al fegato e all’encefalo.
Altre localizzazioni sono molto rare. Possibile l’invasione dentro la cava attraverso le vene
lombari o spermatiche (nella vena renale a sin. E nella cava a dx).
Presentazione clinica
Normale: tumefazione(nodulo testicolare di consistenza aumentata, pesante, insensibile,
più o meno irregolare.
Anomala: 1) dolore e tumefazione acuta del testicolo, di regola per emorragia
intratumorale che porta spesso ad errori diagnostici; 2) ginecomastia unilaterale o
bilaterale, per produzione di HCG; 3) metastasi sopraclaveari, massa/dolore
addominale/lombare, compressione mediastinica e relativa sindrome; 4) reperto
occasionala delle suddette metastasi.
Diagnosi
Tener conto dell’età, del fatto che il T. primitivo testicolare può essere autoregredito
(burned-out) e dell’esistenza di tumori germinali extragonadici: pineali e sacrali nel
bambino, retroperitoneali e mediastinici nell’adulto.
Esame fisico: testicoli, addome, torace (reticolovenoso) collo: linfonodi sopraclaveari,
turgore/edema
Ecografia: testicolare bilaterale e addominale.
Marcatori T.: dosaggio ematico di AFP e HCG (specifici), LDH (aspecifico)
Espl. Testicolare: per via inguinale si esteriorizza il testicolo e si apre la vaginale comune.
Nei casi dubbi, biopsia con congelatore dopo clampaggio del funicolo e isolamento del
testicolo dal campo operatorio con compresse.
Es. istiologico: esame istologico definitivo del testicolo e dei suoi annessi dopo
asportazione radicale con sezione del funicolo all’anello inguinale interno.
Biopsia: di masse retroperitoneali, mediastiniche o sopraclaveari se i testicoli sono
clinicamente ed ecograficamente normali con AFP e HCG normali (diagnosi differenziale
soprattutto con i linfomi).
Stadiazione
Categoria T: definire tutti gli istotipi e la loro %, la presenza o meno di IGCNU (CIS),
invasione: vascolare peritumorale, della rete testis, della vaginale, del funicolo.
Categorie N.M.S.: TC torace e addome (+ cranio se metastasi polmonari)
T½ AFP e HCG dopo l’orchietomia (T½ normale: 5 giorni per l’AFP, 1 giorno per l’HCG)
Classificazione prognostica internazione
I stadio: buona prognosi: assenza di invasione vascolare
Cattiva prognosi: invasione vascolare peritumorale (invasione rete testis per il seminoma)
Malattia metastatica: evidenza clinica di metastasi, radiografica e/o sierologica:AFP e/o
HCG elevati dopo l’orchiectomia con tempo di dimezzamento
>5 giorni per AFP e > 1 giorno per HCG.
Buona prognosi: non seminomi: AFP < 1000 ng/ml; HCG < 5000 mUl/ml , LDH < 1.5 N
(valore max normale) senza metastasi viscerali extrapolmonari
Seminomi: nessuna metastasi viscerale extrapolmonare (mortalità 10%)
Prognosi intermedia: non seminomi: AFP 1.000-10.000Ng/ml; HCG 5.000-50.000 mUl/ml;
LDH 1.5-10N senza metastasi viscerali extrapolmonari.
Seminomi: metastasi viscerali extrapolmonari (mortalità 20%)
Cattiva prognosi: non seminomi AFP > 10.000 e/o HCG >50.000 e/o LDH >10 Ne/o
metastasi viscerali extrapolmonari (mortalità 50%)
Terapia dopo diagnosi e stadiazione
Trattamento del T primitivo
Orchifunicolectomia radicale per via inguinale con sezione del funicolo all’anello
inguinale interno. Si raccomanda la crioconservazione del seme dopo l’intervento.
Chirurgia testicolare conservativa ammessa solo nei monorchidi o nei pazienti con
neoplasia bilaterale se: il tumore interessa meno della metà del testicolo, non è adiacente
alla rete testis, viene resecato con tessuto sano circostante e l’attività ormonale è normale.
In caso di CIS dopo chirurgia conservativa è indicata RT:18-20 Gy sul residuo testicolare o
un attentissimo follow-up (sviluppo di un secondo tumore nel 50% dei casi entro 5 anni,
nel 70% dopo 7 anni).
Seminomi allo stadio clinico I
Negli studi di wait & se l’incidenza di progressione di malattia dopo sola orchiectomia al I
stadio è inferiore al 20%, le ricadute vengono diagnosticate in oltre il 90% dei casi entro 2
anni e sono guaribili nella quasi totalità dei casi.
Il trattamento precauzionale con RT o chemioterapia ha effetti collaterali precosi e tardivi.
Per ridurre tali effetti, la RT è stata ridotta a 25 Gy sui soli linfonodi paraaortici e la
chemioterapia ad un solo ciclo di carboplatino, con il conseguente incremento delle
recidive di malattia da meno l’1 al 5% il che riduce significamene l’utilità di queste terapie,
che proteggono solo una parte del paziente con metastasi occulte e causano inutili
tossicità, precosi e tardive, nel gran numero di pazienti (>80%) che non hanno metastasi!
Si può concludere che attualmente un attento wait&see è il trattamento di prima scelta per
i seminomi del testicolo al I stadio clinico: controlli ogni 3 mesi nel 1 anno, 4 nel secondo, 6
fino al sesto e annuali successivamente con TC addome solo nei primi 3 anni poi sostituito
da ecografia. Inoltre, ad ogni controllo, Rx torace, controllo ecografico del testicolo
controlaterale e dei marcatori tumorali.
Seminomi al II stadio clinico ! (adenopatie ≤2 cm)
È raccomandabile la RT sui linfonodi paraaortici ed iliaci omolaterali da D12 all’anello
inguinale interno schermando i reni ed il testicolo, tenendo conto che la linea mediana del
campo di RT è costituita dall’aorta addominale e non dalla mezzaria corporea.
Probabilità di guarigione con la sola RT >98%.
Non seminomi al I stadio clinico (TC torace e addome normale, AFP e HCG normali o
normalizzati secondo il T ½ dopo l’orchiectomia)
Gli studi di wait & see hanno documentato progressioni di malattia nel 30% dei casi:
<20% nei casi a buona prognosi (V-) e fino al 50% nei casi a cattiva prognosi (V+).
Oltre il 90% delle ricadute avviene nei primi due anni, le ricadute tardive compaiono nella
metà dei casi entro il sesto anno e le successive sembrano non avere limiti di tempo. Dopo
wait & see le ricadute tardive sono in genere che mio curabili. Il wait & see è consigliabile
nei I stadio a buona prognosi (V-) se i pazianti possono garantire un buon follow-up a
lungo termine.
La chemioterapia precauzionale (2 cicli di PEB standard) nei casi a cattiva prognosi (V+) è
seguita generalmente da ricadute (precosi o tardive) in circa il 5% dei casi. In questa
situazione la ricaduta precoce comporta una II linea di terapia, con guaribilità nel 50% dei
casi, mentre le ricadute tardive sono chemioresistenti e risultano curabile solo se sono
operabili radicalmente. Questo trattamento è raccomandato presso centri con scarsa
esperienza chirurgica e per pazienti che non si prestano ad un attento follow-up.
La linfadenectomia retroperitoneale nerve sparino (unilaterale nei casi N-, bilaterale nei
casi N+) elimina il rischio di ricadute retroperitoneali (che sono frequentemente tardive) è
seguita da metastasi a distanza nel 10-30% dei casi, a seconda dello stadio linfonodale:
dette metastasi sono precocemente diagnosticabili e consentono il rescue con la
chemioterapia di I linea in oltre il 90% dei casi, con guarigione nel 98-99% di tutti i pazienti
operati al I stadio clinico. Questo trattamento, da noi preferito, può essere eseguito se si
dispone di una competenza chirurgica adeguata e si può assicurare un adeguato followup. La somministrazione di 2 cicli di PEB adiuvante in tutti i casi N+ evita la necessità di
un accurato follow-up, ma causa tossicità acuta e tardiva anche nei pazienti che
guarirebbero con la sola chirurgia (70% del toale dei casi N+)
La RPLND previene inoltre la maggior parte delle ricadute tardive, che sono
prevalentemente retroperitoneali.
Non seminomi al I stadio S (AFP e/o HCG elevati o non normalizzati dopo orchiectomia)
Questi pazienti hanno metastasi non documentabili con l’imaging. Bisogna escludere i casi
con morbo di Gilbert (AFP) ed eventuali errori di laboratorio. Le alternative terapeutiche
sono !) la RPLND seguita da chemioterapia nei casi nei quali i marcatori tumorali
rimangono elevati dopo l’intervento o da wait &see nei casi con normalizzazione postoperatoria dei marcatori stessi. 2) la chemioterapia primaria (3 cicli di PEB standard) come
nei pazienti metastatici a buona prognosi. Le ricadute sono > 5% e frequentemente sono
chemioresistenti. È possibile la RPLND: circa la metà di questi casi ha solo metastasi
retroperitoneali e non necessita di altre terapie ma del follw-up.
Non seminomi allo stadio II A con AFP e HCG normali. Esistono due alternative
terapeutiche: RPLND e follow-up (sia nei casi N- che N+); oppure wait & see e PEB x 3 in
caso di progressione.
Malattia mestastatica
Il trattamento di prima linea dipende dalla categorie prognostiche (GCCCG) che
comprendono seminomi e non seminomi.
Malattia metastatica a buona prognosi. Il trattamento standard è: 3 cicli di PEB ogni 3
settimane. In alternativa 4 cicli di PE se si vuole evitare la tossicità polmonale da
Bleomicina (atleti, broncopneumopatici) Valutazione finale della risposta un mese dopo
l’inizio dell’ultimo ciclo con TC e marcatori tumorali (sono consigliate valutazioni
intermedie all’inizio di ogni ciclo almeno con AFP, HCG, LDH),
A) Nei casi con RC inequivocabile, dopo 3 PEB: wait & see con controllo trimestrale nei
primi 2 anni e quadrimestrale nel terzo con TC torace e addome, AFP e HCG sierici.
Successivamente, controlli semestrali con ecografia addome e testicolo controlaterale, AFP
e HCG e Rx torace fino al VI anno, poi annuali indefinitamente.
B) Nei casi con RC equivocabile (residuo ≤ 1 cm 0, AFP e HCG normali o borderline) wait
& see con controlli bimestrali fino alla fine del primo anno, poi controlli normali come
sopra se compare normalizzazione. Se proseguono: chirurgia.
Nei casi con AFP e HCG normali o bordeline e residuo > 1 cm: chirurgia per i non
seminomi, wait & see per 3-6 mesi nei seminomi e chirurgia in mancanza di tendenza alla
regressione.
Nei casi con AFP e/o HCG persistentemente elevali, NR, PRO: chemioterapia di seconda
linea (VIP/VeIP per 4 cicli).
Malattia metastatica a prognosi cattiva o intermedia. Il trattamento di rpima scelta è
costituito da 4 cicli di PEB standard. Nessuno altro trattamento si è fino ad ora dimostrato
superiore Metastasi cerebrali: chirurgia se operabili, altrimenti RT.
RC inequivocabile: follow-up come A)
RC equivocabile: wait & see come B)
Massa residue con AFP e HCG normali: chirurgia
Marcatori elevati, NR, PRO: chemioterapia di II linea
Chemioterapia di II linea; VIP/ VeIP o PEI (TIP?) x 4 cicli
Chirurgia dopo II linea anche nei casi con AFP e/o HCG elevati (desperation surgery)
III linea: TPG (Tavolo, CDDP, GEM); EMA-CO per i tumori trofoblastici
Nuovi farmaci
Terapie palliative
Qualità di vita: si tratta di pazienti in età giovanile, con mortalità intorno al 5% e lunga
aspettativa di vita ! bisogna evitare quanto più possibile sequele e tossicità tardive.