Screening dei soggetti a rischio e
diagnostica molecolare
Daniela Furlan
U.O. Anatomia Patologica
Varese, 3 luglio 2012
Il carcinoma pancreatico
Patogenesi
Suscettibilità genetica
Implicazioni diagnostiche e cliniche
Il carcinoma pancreatico è una malattia
genetica
• Mutazioni geniche ricorrenti
• Lesioni pre-neoplastiche e carcinomi invasivi
condividono diverse anomalie genetiche
• Base ereditaria per un gruppo di individui ad
alto rischio
• Mutazioni geniche condizionali in modelli murini
riproducono l’intero spettro di carcinogenesi
pancreatica umana
La carcinogenesi pancreatica: modello di progressione
genetica e morfologica
L’accorciamento dei telomeri determina fusioni
cromosomiche e instabilità cromosomica
Mutazioni attivanti il gene KRAS sono l’anomalia genetica
più comune nel carcinoma pancreatico
Mutazioni di KRAS sono state trovate nelle feci, succo pancreatico, campioni citologici e
di sangue di pazienti con carcinoma duttale pancreatico ma il valore diagnostico di queste
mutazioni nella pratica clinica è incerto
L’inattivazione di p16INK4a si osserva nel 90% dei carcinomi
pancreatici
Mutazioni di p16 germinali sono associate con sindrome FAMMM (Familial Atypical MoleMalignant Melanoma) caratterizzata da alta incidenza di melanoma e da un aumento di
rischio di carcinoma di 13 volte di carcinoma pancreatico
L’inattivazione di p53 è presente nel 50-75% dei carcinomi
pancreatici
p53
Il gene SMAD4 è inattivato nel 50% dei carcinomi
pancreatici
Le conquiste degli ultimi anni
Next-generation
sequencing
microRNA
Le tecnologie di next-generation sequencing
Jones S, Science 2008
24 carcinomi pancreatici
23219 trascritti analizzati
>1000 mutazioni somatiche identificate
63 mutazioni medie per tumore
Dodici vie di segnale alterate nel carcinoma pancreatico
1. L’espressione dei miRNA è
sregolata nel cancro
2. I pattern di espressione dei miRNA
sembrano tessuto-specifici
3. I miRNA sono altamente stabili nel
siero e nel plasma
Il carcinoma pancreatico
Patogenesi
Suscettibilità genetica
Implicazioni diagnostiche e cliniche
L’ereditarietà spiega il 5-10% dei casi di PC e costituisce
pertanto il fattore di rischio più importante
Se si considerano fattori di suscettibilità a
bassa-penetranza la percentuale dei pazienti a
rischio aumenta
Malattia
monogenica
mutazione
Malattia
poligenica
Una predisposizione ereditaria per PC si
osserva in 3 distinte condizioni cliniche:
1.
Specifiche sindromi ereditarie di predisposizione a tumori
2.
Pancreatite ereditaria
3.
Cancro Pancreatico Familiare (FPC): almeno due parenti di
primo grado con PC ed escluse nella famiglia sindromi note
di suscettibilità a tumori
Il carcinoma pancreatico
Patogenesi
Suscettibilità genetica
Implicazioni diagnostiche e cliniche
• La storia naturale e i tempi di sviluppo del PC
appaiono simili a quelli di altri tumori
• Nuove tecnologie e nuovi biomarcatori sono oggi
disponibili per affrontare la sfida di una diagnosi
precoce di PC
• I modelli di carcinogenesi pancreatica che si basano
sulla mutazione di singoli geni sono insufficienti per il
disegno di nuove terapie e appare fondamentale
ragionare in termini di “vie molecolari”
• L’ereditarietà spiega il 5-10% dei casi di PC e
costituisce il fattore di rischio più importante
• Non esiste attualmente un “gold standard” per lo
screening della popolazione a rischio
• Un programma di sorveglianza dovrebbe essere
raccomandato a pazienti con un rischio superiore a 10
• In Italia si stimano ogni anno circa 700 casi di FPC.
La creazione di un registro Italiano per FPC appare
indispensabile per lo sviluppo di un protocollo di
screening adeguato degli individui a rischio
GRAZIE!
