La scoperta: esplosioni genetiche improvvise guidano lo sviluppo

UFFICIO STAMPA
Comunicato stampa
Medicina di precisione e nuove frontiere della ricerca contro il cancro
La scoperta: esplosioni genetiche improvvise
guidano lo sviluppo del tumore della prostata
Il sequenziamento di 57 genomi del cancro della prostata dimostra che il
tumore acquista un forte vantaggio grazie alla frammentazione improvvisa e
alla riorganizzazione coordinata del DNA su larga scala. Harvard Medical
School, Weill Cornell Medical College, Broad Institute del MIT e Università di
Trento (Francesca Demichelis del CIBIO) autori insieme dell’articolo uscito
sulla prestigiosa rivista scientifica “Cell”. Quattrone: «A Trento la prima
esperienza italiana di Precision Medicine»
New York/Trento, 29 aprile 2013 – (a.s.) La lotta al cancro ha una nuova,
potente freccia al suo arco. Un gruppo di ricercatori italo-americani ha scoperto il
modo di misurare e mappare le cellule tumorali di un paziente, il loro numero, la
collocazione e il diverso stadio di sviluppo e mutazione, affrontando quello che è uno
dei problemi su cui la ricerca mondiale in campo oncologico si sta concentrando: la
forte eterogeneità dei tumori. Le cellule tumorali, infatti, anche all’interno dello stesso
paziente, possono variare moltissimo tra loro e, di conseguenza, avere reazioni del
tutto diverse alle terapie. Se alcune cellule vengono infatti aggredite e debellate con
le cure standard, altre possono invece essere refrattarie e addirittura guadagnare
spazio, estendendosi e moltiplicandosi nell’organismo. Ecco perché ricostruire la
mappa, unica ed irripetibile, delle cellule malate di ciascun paziente è un obiettivo
fondamentale della ricerca medica. Il nuovo metodo computazionale sviluppato a
Trento, basato sull’analisi del genoma, permetterà di offrire informazioni mai avute
prima sulle condizioni e lo stato di sviluppo delle cellule tumorali del singolo paziente,
aiutando così l’oncologo ad intervenire mirando al bersaglio, ad esempio con un mix
o un dosaggio personalizzato di farmaci. Una procedura utile non soltanto in caso di
malattie avanzate, ma anche già nella prima fase della terapia.
La scoperta, pubblicata sulla prestigiosa rivista scientifica “Cell”, è opera di un
gruppo di scienziati, coordinati dai ricercatori dell’Università di Trento (Centro per la
Biologia Integrata - CIBIO), del Weill Cornell Medical College (la scuola medica
dell'Università Cornell di New York), del Broad Institute del MIT e di Harvard.
Francesca Demichelis, ricercatrice del CIBIO e visiting assistant professor di
biomedicina computazionale al Weill Cornell, ha lavorato con i suoi collaboratori per
cercare di comprendere quanto diffuse siano le mutazioni e le alterazioni del DNA
individuate nei vari campioni di tumore e cosa questo possa significare in termini di
progressione del tumore e, potenzialmente, del relativo trattamento. «Le informazioni
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relative a cosa sia comune o meno nelle alterazioni – spiega Demichelis –guideranno
l’utilizzo dei farmaci e delle cure in relazione al paziente».
Il progetto
Il team internazionale di ricerca ha collaborato per anni all'analisi e alla mappatura
del genoma del cancro alla prostata. Risultato di questi studi è la convinzione che le
alterazioni genomiche strutturali siano un fattore chiave per lo sviluppo e la
progressione del cancro. Questo studio ha condotto il sequenziamento di 57 genomi
del cancro alla prostata e di genomi interi di tessuti omologhi normali. I ricercatori
hanno individuato un numero sorprendente di alterazioni genetiche nelle cellule
cancerose della prostata molte delle quali sono state validate attraverso il
resequenziamento e altri metodi.
Il lavoro di ricerca ha rivelato che alcune mutazioni genetiche avvengono in modo
improvviso e coordinato, con scoppi periodici, causando una riorganizzazione del
DNA su larga scala, che porta allo sviluppo del tumore. «Questa scoperta – spiega
Francesca Demichelis – smentisce quanto finora sembrava assodato e cioè che sia
uno sviluppo graduale del carcinoma ad annullare, nel corso del tempo, la capacità di
controllo della crescita della cellula. Questo processo dall’andamento improvviso –
denominato “evoluzione del cancro a macchie/spot” – può essere paragonato alla
quanto prevede la teoria dell’evoluzione per le specie viventi, secondo la quale i
cambiamenti di stato in una specie si verificano proprio con intervalli repentini».
Dopo aver scoperto che le anomalie del DNA si manifestano in modo altamente
interdipendente, i ricercatori hanno denominato “cromoplexia” questi scoppi di
interruzioni periodiche nelle cellule del cancro che portano a una complessa
ristrutturazione del genoma. La cromoplexia è un processo comune attraverso il
quale regioni genomiche geograficamente distanti potrebbero essere distrutte
improvvisamente, in un modo coordinato. La caratteristica condivisa è che queste
alterazioni sembrano verificarsi secondo uno schema sequenziale, a macchie,
progettato per eliminare i geni anti-cancerogeni. Questo nuovo modello di crescita
tumorale mostra come le cellule guadagnino un vantaggio grazie alla mutazione di
più geni simultaneamente, anziché gradualmente.
«La ricerca – aggiunge Demichelis – ha richiesto lo sviluppo di speciali strumenti
computazionali, in grado di superare la semplice individuazione, come la presenza
o l’assenza, di un’aberrazione specifica e di quantificare il dosaggio della mutazione,
ovvero quante cellule tumorali presentano la specifica mutazione nel tumore del
paziente. Questa impostazione sviluppata nel laboratorio del CIBIO sfrutta le
informazioni genetiche di ogni individuo e classifica ogni mutazione come omogenea
o disomogenea. Una classificazione come questa ci consente di delineare l’ordine
secondo il quale le mutazioni si verificano e lo stato di progressione del tumore.
Questo ci suggerisce che i pazienti che presentano delle mutazioni disomogenee
potrebbero non reagire in modo tanto efficace ai farmaci, quanto i pazienti che
presentano mutazioni omogenee".
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Verso la precision medicine
«Si tratta di un primo, concreto esempio nella direzione della medicina di precisione:
un’evoluzione della ricerca su cui al CIBIO stiamo scommettendo molto», commenta
Alessandro Quattrone, direttore del Centro di biologia integrata dell’Università di
Trento. «È una vera e propria rivoluzione nel modo di affrontare i problemi aperti
della terapia della patologia tumorale, con una nuova prospettiva, quella che parte
dalla specificità dell’individuo. La Precision Medicine consente di personalizzare al
massimo gli interventi e di determinare il profilo di rischio di ciascuna persona.
Permette di monitorare l’evoluzione della patologia e permetterà in un prossimo
futuro di realizzare appropriati interventi preventivi oltre che di selezionare la terapia,
la dose e il tempo di trattamento migliori».
Anticipata dal primo sequenziamento del genoma umano nel 2001, la Precision
Medicine è stata preparata grazie all'introduzione di strumenti informatici in grado di
interpretarlo in modo sempre più efficace. Oggi a segnare la svolta è stata
l’introduzione di una nuova tecnologia di sequenziamento di DNA che permette di
leggere genomi al costo di una TAC. «La Precision Medicine – aggiunge Quattrone –
fa uso dell'informazione contenuta nel nostro genoma e nel genoma dei nostri tessuti
malati per suggerire come trattare le nostre malattie. Questo strumento è di gran
lunga il più potente di ogni altra forma di lettura e comprensione delle malattie
disponibile oggi alla scienza medica, e nel caso del cancro presto sarà il primo modo
per valutarlo. In breve tempo comprenderemo sempre di più quello che già un poco
sappiamo: che ogni individuo è diverso, che ogni malattia è diversa, e ogni cura
dovrà essere tarata precisamente su queste diversità».
Iniziative di Precision Medicine stanno nascendo dalla seconda metà del 2012 negli
Stati Uniti, e adesso anche l'Europa comincia a muoversi. L'Università di Trento per il
tramite del suo Centro per la Biologia Integrata (CIBIO) avvierà alla fine del 2013 la
prima iniziativa italiana di Precision Medicine.
La collaborazione internazionale
La scoperta della cromoplexia è il risultato del lavoro di un team di ricerca che ha
collaborato attivamente per sequenziare i genomi interi di 57 tumori della prostata e
comparare i dati a sequenze presenti in tessuti normali omologhi. La futura terapia
contro il cancro dipenderà proprio dall'identificazione di set complessi di mutazioni e
riorganizzazioni genetiche in ogni paziente.
«Sapere cosa realmente accade nel corso del tempo al genoma del cancro –
aggiunge Mark Rubin, vice direttore di patologia sperimentale alla Weill Cornell e coautore dello studio – può portare ad una diagnosi più accurata della malattia e
auspicabilmente a cure più efficaci in futuro. Le nostre scoperte rappresentano un
nuovo modo di pensare la genomica del cancro e il suo trattamento nel caso di
carcinoma della prostata e potenzialmente di altri tipi di carcinoma. Ogni paziente
malato di cancro può mostrare pattern individuali di disfunzioni genetiche che
dovranno essere comprese, in modo da poter somministrare cure adeguate.
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Potrebbe essere necessario ricorrere a combinazioni di farmaci per interrompere
queste irregolarità genetiche. Attualmente non è possibile fornire questi test ad ogni
paziente. Tuttavia il nostro studio suggerisce che questa evoluzione del cancro “a
macchie” potrebbe creare un sottogruppo di geni he offrono un vantaggio selettivo
alla crescita del tumore. Se questo fosse vero, potremmo essere in grado di
annullare un numero determinate di elementi genetici responsabili dei singoli tumori
alla prostata».
«Per la prima volta siamo stati in grado di mappare il paesaggio genetico di un
cancro alla prostata durante il suo sviluppo nel corso del tempo» – spiega Levi
Garraway del Broad Institute del MIT e di Harvard e assistente professore presso il
Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School. «La complessa
riorganizzazione genomica che abbiamo scoperto, avviene in determinati momenti
dello sviluppo del tumore. Rappresenta un modello unico e importante di
carcinogenesi che probabilmente sarà rilevante anche in altri tipi di tumore».
Informazioni sullo studio
Lo studio è stato supportato dal National Human Genome Research Institute Large
Scale Sequencing Program degli Stati Uniti, la Fondazione Kohlberg, il Consorzio
Starr Cancer, la Fondazione Prostate Cancer Foundation, il Dipartimento degli Stati
Uniti Defense Synergy Awards e il New Investigator Award, il Dana-Farber/Harvard
Cancer Center Prostate Cancer SPORE (NIH), il National Cancer Institute, Early
Detection Research Network degli Stati Uniti, la Fondazione Trentina per la Ricerca
sui Tumori, la Swiss Science Foundation, il National Institute of General Medical
Sciences e gli istituti statunitensi National Institutes of Health Director’s New
Innovator AwardAutori della ricerca: Dr. Sylvan C. Baca, Dr. Gregory V. Kryukov, Dr. Alex H Ramos,
Dr. Philip W. Kantoff, Dr. Matthew Meyerson, Dr. Eric S. Lander from Harvard
Medical School/ the Broad Institute at MIT and Harvard; Dr. Jean-Philippe Theurillat,
Dr. Elizabeth Nickerson, Dr. Daniel Auclair, Dr. Candace Guiducci, Dr. Andrey
Sivachenko, Dr. Scott L. Carter, Dr. Gordon Saksena, Dr. Douglas Voet, Dr. Wendy
Winckler, Dr. Michelle Cipicchio, Dr. Kristin Ardlie, Dr. Stacey B. Gabriel, Dr. Todd R.
Golub, Dr. Gad Getz, Dr. Michael S. Lawrence, Dr. Yotam Drier, Dr. Mahmoud
Ghandi, Dr. Eliezer Van Allen, Dr. Robert C. Onofrio, and Dr. Kristian Cibulskis from
the Broad Institute; Dr. Davide Prandi and Dr. Alessandro Romanel from the
University of Trento; Dr. Juan Miguel Mosquera, Dr. Kyung Park, Dr. Naoki
Kitabayashi, Dr. Theresa Y. MacDonald, Dr. Andrea Sboner, Dr. Gunther Boysen,
Dr. Christopher E. Barbieri, Dr. T. David Soong, Dr. Ashutosh Tewari, Dr. Himisha
Beltran, and Dr. Olivier Elemento from Weill Cornell Medical College: and Dr. Michael
F. Berger from Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.
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