Mancini "Metabolismo ed escrezione"

Anestetici: metabolismo e escrezione
Goodman & Gilmann
Avery
Pubmed
Reperimento fulltext
Barbiturici
Metoesitale, tiopentale e tiamilale.
Metabolismo epatico
Escrezione renale dei metaboliti inattivi
Frazione plasmatica del tiopentale: desulfurazione a
pentobarbital
Propofol
Metabolismo epatico con metaboliti meno attivi
escreti dal rene.
Metabolismo extra epatico: clearance eccede il
flusso ematico epatico.
Dopo dosi subanestetiche, meno dello 0.3% è escreto
nelle urine come composto derivato
88% solfato o coniugato con l’acido glucuronico o
idrossilato
Etomidato
Metabolismo epatico per idrossilazione a composti
inattivi .
L’eliminazione è per il 78% renale e 22% biliare
Ketamina
Metabolismo epatico a norketamina con ridotta
attività a sua volta metabolizza a livello epatico ed
escreta sia per via renale che biliare
Alotano
Dal 60 al 80% è allontanato immodificato per
via polmonare nelle prime 24h successive
alla somministrazione
A carico del citocromo P450 il metabolismo
del 20-40% a acido trifluoroacetico non
tossico.
Alotano
Trifluoroacetilcloruro intermedio: formazione
di proteine trifluoroacetilate capaci di
stimolare la produzione di anticorpi che alla
seconda esposizione possono causare
epatita acuta fulminante
Il bromuro, cloruro e fluoruro nelle urine.
L’1% del metabolismo è ottenuto per via
riduttiva (condizione di ipossia)
Isofluorano
Il 99% è escreto immodificato per via polmonare.
Lo 0.2% è metabolizzato per via ossidativa dal
citocromo P450
Tracce di a.trifluoroacetico e trifluoroacetilcloruro
Enfluorano
Circa l’80% è allontanato immodificato per via
polmonare
Il 2-10 % è metabolizzato nel fegato con produzione di
ione Fluoruro
Desfluorano
Il 99% è escreto immodificato per via polmonare.
Una ridotta quantità è metabolizzata per ossidazione
dal citocromo P450 con basse [ ] di acido
trifluoroacetico e trifluoroacetilcloruro.
Non è stata provata tossicità epatica con qualche
eccezione (precedenti esposizioni all’alotano)
Desfluorano
• E degradato nelle macchine per
l’assorbimento della CO2 con liberazione di
quantità di CO tali da causare [ ] di
carbossiemoglobina responsabile di effetti
neurologici e cardiovascolari
Sevofluorano
Il 3% è metabolizzato dal citocromo P450 a
esafluoroisopropanolo (coniugazione con a.
glucuronico) con un picco di ione fluoruro
rapidamente allontanato
Metabolismo ≠ dall’alotano: no tossicità epatica
Come per il Desfluorano il sevofluorano è degradato
dagli assorbenti della CO2 a composti che hanno
mostrato una tossicità renale nel ratto.
Tossicità da ione Fluoruro
• Tutti gli anestetici volatili liberano ione
fluoruro (tossicità renale)
Metossifluorano
sevofluorano
enfluorano
Isofluorano
desfluorano
Conc. di fluoruro in vitro dopo somm.
di anestetici volatili
Conc. Plasmatica
di fluoruro dopo
somministrazione
di agenti volatili
Protossido d’azoto
Il 99,9% è eliminato immodificato per via
polmonare. Può essere degradato per interazione
con vit. B12
Deficit di vit. B12 da prolungato uso
Farmaci e differenze tra i sessi
Fino a pochi anni fa è stata data poca importanza
all’influenza del sesso negli studi di farmacologia
(Major S.: Women get greater pain relief than men
from anaesthesia. BMJ 1996;
Larking M.: Women recover faster than men from
anaesthesia. Lancet 1996)
Differenze fisiche tra i sessi
Tra maschio e femmina
ci sono differenze
fisiche che possono
modificare la
farmacocinetica e la
farmacodinamica
Maschio(70Kg) Femmina
(55Kg)
Acqua
43 Kg (61%)
26 Kg (50%)
Grasso
11 Kg (16%)
14 Kg (25%)
Solidi
16 Kg (23%)
15 Kg (25%)
Massa corporea 59 Kg( (84%)
magra
Metabolismo
basale
4,5 kJ min -1
41 Kg (75%)
3,8 kJ min-1
Fattori influenzati dal sesso
Fattori sesso-dipendenti Fattori sesso-specifici
Peso
Risposta recettoriale
Altezza
Ciclo mestruale
Metabolismo basale
Neurotrasmettitori
Grasso corporeo
Citocromi
Massa muscolare
Ormoni sessuali
Fattori influenzati dal sesso
• Non ci sono differenze nel metabolismo dei
farmaci se i risultati vengono corretti per età e
sesso ( fattori sesso-dipendenti).
• Le differenze tra i sessi persistono laddove
esistono e sono significativi fattori sesso-specifici
Fattori influenzati dal sesso
I fattori sesso-specifici possono essere misurati sia in
relazione alla produzione ormonale endogena sia
in relazione al ciclo riproduttivo ( ciclo mestruale
gravidanza) o quando sono somministrati ormoni
esogeni come contraccettivi orali, terapia
ormonale sostitutiva o nella terapia dei tumori
ormone dipendenti
Ormoni sessuali e ciclo mestruale
Fase follicolare
Ovulazione
Fase luteica
Timing (giorni)
1°-14° giorno
14° giorno
15°- 28° giorno
Estrogeni
+ +++
++++
++
FSH
+
++++
+
LH
+
++++
+
Progesterone
+
++
++++
Testosterone
+
++++
+
+ = baseline, ++++ = massimo effetto
* Giorno 1 = inizio mestruazione
Ormoni sessuali: effetti
Gli effetti fisiologici degli ormoni sessuali sono:
• Sesso-dipendenti ( massa muscolare)
• Diretti genomici (alterazione dell’attività enzimatica del citocromo CYP450)
• Diretti non-genomici (es. attività del progesterone sui recettori del GABAA
sedazione)
• Indiretti (alterazione nella concentrazione degli oppioidi endogeni)
• Riproduttivi (gravidanza e allattamento)
• Altri legati al ciclo mestruale o all’età
Ormoni sessuali: effetti
• Ratti giovani maschi e femmine: nessuna differenza nella
DE50 per la morfina (determinata con il tail flick test)
• Ratti adulti:differenze significative. Le femmine
presentano minore attività antinocettiva.
• Analgesia con morfina dopo iniezione ip di soluzione
ipertonica salina: dosi minori nei ratti maschi.
La mancanza di estrogeni non è responsabile dell’analgesia
perchè tale aumentata sensibilità alla morfina non è
presente nelle femmine ovariectomizzate
Ormoni sessuali:effetti
Queste differenze tra i sessi riflettono le interazioni
tra gli ormoni sessuali e i recettori per gli oppioidi
(ma sono ancora assolutamente irrisolte).
Inoltre è stato ipotizzato un effetto degli ormoni
sessuali, durante il periodo neonatale sul sistema
nervoso centrale e su vie metaboliche che più
tardi, nella vita adulta, non saranno sotto la diretta
azione di tali ormoni.
Ormoni sessuali: effetti
La dose di vecuronio necessaria per ottenere lo stesso grado di blocco
neuromuscolare nelle donne è inferiore del 22% rispetto gli uomini.
differenze fisiche e metaboliche dei sessi
Massa muscolare
Tessuto adiposo
Uomini
+
-
Donne
-
+
La curva dose-risposta negli uomini indica una diminuita sensibilità al
vecuronio
(misurata meccanicomiograficamente usando treni di stimolazione).
Ormoni sessuali: effetti
Inoltre l’effetto è significativamente più lungo
nelle donne che negli uomini per dosi di 80μg
kg-1 (65.9 min vs 50.6 min)
L’uso di dosi calcolate in base al peso corporeo
può compensare queste differenze solo in parte
perchè il sesso influenza direttamente la
farmacocinetica e la farmacodinamica dei
bloccanti neuromuscolari
Farmacodinamica
Le potenziali differenze tra maschio e femmina
riguardano:
• Assorbimento dei farmaci
• Legame alle proteine
• Volume di distribuzione
• Metabolismo
Farmacodinamica: assorbimento
L’alcool deidrogenasi della mucosa gastrica è meno
attiva nelle femmine rispetto i maschi
Più rapido assorbimento dell’alcool
Più alto picco di concentrazione ematica
Farmacodinamica: assorbimento
Ciclo mestruale influenza la secrezione gastrica e lo
svuotamento dello stomaco
Il più rapido svuotamento si ha a metà ciclo
Minore concentrazione ematica di salicilato
Farmacodinamica: assorbimento
• Il transito intestinale è più lento durante la fase
luteica del ciclo mestruale, la gravidanza e nelle
femmine che assumono ormoni sessuali
Farmacodinamica :legame alle proteine
Gravidanza e contraccettivi orali aumentano la
frazione libera di lidocaina, bupivacaina,
benzodiazepine e fentanyl
Farmacodinamica: volume di
distribuzione
Le differenze di volume di distribuzione legate al sesso
non influenzano in maniera significativa l’attività dei
farmaci.
Farmacodinamica: volume di
distribuzione
• Farmaci altamente lipofili (per es il diazepam): le femmine
hanno un volume di distribuzione significativamente
maggiore che i maschi (1.28 vs 1.0 lkg-1)
• Ciclo mestruale: diversa composizione plasmatica in acqua
ed elettroliti tra fase follicolare e fase luteica
Farmacodinamica: escrezione renale
L’escrezione renale è influenzata da
1) Filtrazione glomerulare proporzionale al peso
corporeo
2) Diversa produzione di Creatinina in relazione alla
massa muscolare
Maschi +
Femmine -
Farmacodinamica: escrezione renale
Gravidanza
dell’escrezione renale
Correzione delle dosi
(per es. Farmaci antiepilettici)
Farmacodinamica: metabolismo
Il remifentanil è metabolizzato attraverso l’Esterasi.
Dopo infusione in volontari maschi e femmine
non sono state osservate all’EEG differenze
significative di attività tra maschi e femmine
Farmacodinamica: metabolismo
Al contrario la somministrazione cronica in ratti di
un bloccante i canali del calcio (diltiazem) e di un
ACE inibitore (enalapril) ha fatto registrare
differenze tra i sessi con maggiore attività
esterasica plasmatica nelle femmine.
Farmacodinamica: metabolismo
Sono state identificate 12 famiglie di geni per il
citocroma P450 nell’uomo.
(CYP1, CYP2 e CYP3 intervengono maggiormente
nel metabolismo dei farmaci, il CYP3A4 è
l’isoforma più espressa)
Farmacodinamica: metabolismo
Clordiazepossido, diazepam, dismetildiazepam sono metabolizzati per via
ossidativa (CYP450)
maschi ≠ femmine
si traduce in una ridotta ossidazione nelle femmine
(Differenze scompaiono alla menopausa)
Lorazepam, oxazepam e temazepam sono coniugati con l’acido glucuronico;
il nitrazepam è metabolizzato per riduzione
maschi = femmine
I contraccettivi orali: clearance metabolica del diazepam
(no del lorazepam e oxazepam)
Farmacodinamica: metabolismo
CYP3 è responsabile del metabolismo della lidocaina,
del midazolam e dell’eritromicina
L’attività dell’isoforma CYP3A4 è maggiore del 40%
nelle femmine
Farmacodinamica: metabolismo
La clearance totale dell’alfentanil è più alta nelle giovani
donne e diminuisce con l’età fino ai 50 anni. Tali
variazioni non si osservano negli uomini.
Flusso di infusone più alto nelle giovani donne rispetto
uomini e donne più anziane
(L’alfentanil è un indicatore dell’attività del CYP3A4)
Reazioni avverse
• Le reazioni avverse pur non essendo direttamente
influenzate dalle differenze di sesso, sono però in
diretta dipendenza dalle concentrazioni ematiche
dei farmaci.
Reazioni avverse: anafilassi
Uno studio multicentrico francese su farmaci scatenanti
shock anafilattico durante l’anestesia ha testato 1585
pazienti per anafilassi IgE-dipendente. Il rapporto
maschio:femmina è 1:3. I bloccanti neuromuscolari
sono i maggiori responsabili, soprattutto la
succinilcolina e il vecuronio (ipnotici, oppioidi e
benzodiazepine responsabili del 4% dei casi)
Reazioni avverse postoperatorie
• Sedazione nei bambini con fentanil e midazolam: le
femmine sono a maggior rischio per una riduzione
della saturazione di ossigeno che per i maschi. Odds
ratio 2.4
• Le donne presentano una depressione respiratoria
maggiore che gli uomini in seguito a iniezione di una
dose peso-dipendente di morfina utilizzando una
miscela gassosa conn poco ossigeno
Considerazioni
Non esistono raccomandazioni su un diverso uso degli
anestetici in maschi e femmine, ma è consigliabile
identificare quei fattori che possono influenzare la
farmacodinamica e farmacocinetica soprattutto per
farmaci con range terapeutico ristretto come oppioidi,
anestetici locali, benzodiazepine.
Anestetici e anziani
Parametri influenzati dall’età:
• Peso, altezza e superficie corporea ( ≠ tra i sessi)
• Composizione corporea ( dell’acqua corporea)
• Sistema nervoso centrale ( del flusso, del consumo di
ossigeno)
• Sistema cardiocircolatorio
• Sistema respiratorio
• Sistema digestivo
• Sistema renale
• Sistema ematopoietico
Anestetici e anziani
Ipnotici:
• Tiopentale: delle dosi 20% rispetto gli adulti
• Propofol: durante infusione la [ ] plasmatica è
maggiore del 20-30% in un 75 enne rispetto un
25enne ( le dosi del 30-75%)
Anestetici e anziani
Benzodiazepine:
• Midazolam: della clearance (del 30% in un 80enne
rispetto un 20enne) (nei maschi meno che nelle
femmine)
• Diazepam: della clearance, con accumulo per l’uso
cronico
Anestetici e anziani
Oppioidi
Un della potenza è stato dimostrato per alfentanil,
fentanil e remifentanil
Una della dose è necessaria negli anziani (circa il 50%)
Anestetici e anziani
Bloccanti neuromuscolari depolarizzanti
Succinilcolina: azione prolungata a causa di una minore
velocità di idrolisi ( della [ ] plasmatica di
colinesterasi negli anziani)
Anestetici e anziani
Bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti
Gli effetti dell’età sono variabili e dipendono
dall’attività fisica che regola la funzionalità dei
recettori muscolari per l’acetilcolina.
Anziani fisicamente attivi sono più sensibili a questa
classe di farmaci
Vecuronio, rocuronio: volume di distribuzione con
della durata di azione
Atracurio: clinicamente la dose e la durata di azione non
sono influenzate dall’età
Anestetici e anziani
Anestetici volatili
della potenza del 6% per ogni 10 anni di età
Clinicamente più maneggevoli i volatili di nuova
generazione (isofluorane, sevofluorane)