PROGNOSI E TERAPIA
DELLE NEOPLASIE
DELL’INTESTINO TENUE
Claudio Coco, Gianluca Rizzo
Dipartimento di Scienze Chirurgiche, Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma
U.O.C. di Chirurgia Generale 2, Complesso Integrato Columbus di Roma
Le neoplasie del piccolo intestino
rappresentano una patologia rara. Se
benigne, necessitano di trattamento
solo se a rischio di malignità (leiomiomi,
adenomi) o se causa di complicanze.
Tra le neoplasie maligne, i carcinoidi
sono i più frequenti. Tranne i linfomi,
tutte le neoplasie maligne necessitano
di trattamento chirurgico e, spesso,
necessitano di chemioterapie postoperatorie. Nonostante il ruolo
fondamentale del trattamento chirurgico
radicale, la sopravvivenza a 5 anni
è bassa. Le neoplasie metastatiche
sono di interesse chirurgico solo se
complicate.
INTRODUZIONE
Small intestinal neoplasms are un common
tumors. Benign small intestinal tumors need
surgery only if exists a risk of malignant
changes (as adenomas and leyomiomas)
or cause complications. Carcinoid tumors
represents the most frequent small
bowel malignant neoplasm. Except for
lymphomas, all small bowel cancers need
surgical treatment and, often, adjuvant
post-operative chemotherapy is necessary.
Even though radical resection plays an
important role, the 5-year overall survival is
low. Metastatic cancers need surgery only if
complicated.
Tumori tenuali benigni
Le neoplasie benigne del piccolo intestino sono per lo
più asintomatiche e costituiscono reperti occasionali
durante il trattamento delle complicanze che possono
determinare quali l’occlusione intestinale o l’emorragia.
Nel caso dei lipomi, degli emangiomi, degli amartomi
ghiandolari di Bunner e dell’iperplasie nodulari linfoidi
intestinali il rischio di trasformazione maligna è nullo.
Pertanto, l’indicazione al trattamento è limitata alle
sole lesioni che determinano complicanze come intussuscezione, occlusione intestinale e sanguinamento.
Al contrario, gli adenomi ed i leiomiomi presentano un
rischio di trasformazione maligna che negli adenomi è
direttamente proporzionale alle dimensioni della neoplasia, alla morfologia villosa ed alla presenza di atipie
cellulari mentre, nel caso dei leiomiomi, è direttamente
correlato alle dimensioni ed al numero di mitosi presenti (2). In considerazione di tale rischio, gli adenomi ed i leiomiomi necessitano di essere asportate. Le
modalità di trattamento includono la rimozione endoscopica (polipectomia o mucosectomia endoscopica,
prevalentemente per le lesioni duodenali o del digiuno
prossimale), l’escissione mediante enterotomia (da
preferire in caso di lesioni di piccole dimensioni) o la
resezione tenuale segmentaria (2,3).
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Parole chiave: carcinoide tenuale,
adenocarcinoma tenuale, GIST tenuale, linfoma
tenuale, metastasi tenuali
Key words: small bowel carcinoid, small bowel
adenocarcinoma, small bowel GIST, small bowel
lymphoma, small bowel metastasis
Le neoplasie del piccolo intestino costituiscono una
patologia rara: rappresentano infatti lo 0.3% di tutti
i tumori e poco più del 2% dei tumori del tratto gastro-enterico, con una incidenza di 1 su 100.000 ed
una prevalenza dello 0.6%. Se ne conoscono circa
40 istotipi diversi, tra neoplasie benigne e maligne
(1). Le neoplasie benigne includono i leiomiomi, gli
adenomi, i lipomi e gli amartomi.
I tumori maligni includono invece gli adenocarcinomi, i carcinoidi, i linfomi, i tumori stromali, che rappresentano un sottogruppo con potere di malignità
variabile, e i tumori metastatici. Il trattamento chirurgico rappresenta l’approccio terapeutico principale
sia per le neoplasie maligne che per le neoplasie
benigne complicate (2).
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PROGNOSI E TERAPIA
DELLE NEOPLASIE DELL’INTESTINO TENUE
Tumori tenuali maligni
Come riportato da un recente studio epidemiologico americano, negli ultimi 30 anni si è registrato un
significativo incremento di incidenza di tumori maligni del piccolo intestino, da 11.8 casi per milione
di abitanti a 22.7 casi per milione di abitanti (4), da
attribuire prevalentemente all’aumento di incidenza
dei carcinoidi (9.3 casi per milione) che, allo stato
attuale, rappresentano i tumori più frequenti del piccolo intestino, con il 44.3%. A seguire, ritroviamo gli
adenocarcinomi (7.3 casi per milione, 32.6% dei tumori tenuali), i linfomi (4.4 casi per milione) ed i tumori
stromali (1.9 casi per milione) (4). Le neoplasie maligne
del piccolo intestino sono piuttosto rare al di sotto dei
40 anni (sia negli uomini che nelle donne), l’incidenza
aumenta tra i 40 ed i 55 anni (sia negli uomini che nelle
donne) per aumentare in maniera esponenziale dopo i
55 anni soprattutto nei pazienti di sesso maschile (5).
La sede maggiormente interessata da questi tumori è
il duodeno, per quel che concerne l’adenocarcinoma,
e l’ileo, per i carcinoidi ed i linfomi (1). Le modalità di
trattamento e la prognosi variano con l’istotipo.
Claudio Coco et al > Prognosi e terapia delle neoplasie dell’intestino tenue
130
1
Carcinoidi
Il piccolo intestino, ed in particolare l’ileo terminale,
con margini liberi da neoplasia (R0) deve comprendere la linfoadenectomia loco-regionale estesa, qualora
necessario, alle stazioni mesenteriche superiori (6);
quest’ultima, può risultare particolarmente complessa
a causa del processo fibrotico (ingombro linfonodale
mesenterico) che le metastasi da carcinoide possono
determinare, con conseguente substenosi dei vasi mesenterici superiori. Per quel che concerne il trattamento delle metastasi epatiche da carcinoide, le indicazioni sono analoghe a quelle delle metastasi epatiche da
cancro colo-rettale ovvero assenza di malattia extraepatica non resecabile e residuo parenchimale epatico
post-resezione funzionalmente sufficiente (6). Inoltre, in
caso di malattia secondaria epatica non resecabile, ma
con basso indice proliferativo, determinante complicanze carcinoide-relate non responsive al trattamento
medico, può essere considerata l’ipotesi di un trapianto di fegato; anche la resezione epatica palliativa si è
dimostrata efficace nel controllo della sintomatologia
da carcinoide e nel prolungare la sopravvivenza globale cancro-relata (8).
In Tabella 1 è riportata la sopravvivenza globale a 5
anni dei carcinoidi tenuali in relazione allo stadio clinico iniziale (6). Il sesso maschile, l’età superiore ai 55
anni, le dimensioni della neoplasia superiore ad 1 cm,
la presenza di metastasi a distanza ed il coinvolgimento neoplastico dei margini di sezione rappresentano
fattori prognostici correlati ad una prognosi oncologica
infausta (4).
rappresenta la sede più frequente dei tumori neuroendocrini gastrointestinali (30%) che raggiungono il picco
massimo d’incidenza intorno ai 60-70 anni. Il più delle
volte sono asintomatici o paucisintomatici mentre, nel
20% dei casi, si manifestano con un quadro clinico
tipico denominato “sindrome da carcinoide” (diarrea, Adenocarcinoma
crampi addominali ricorrenti, tachicardia, vampate di L’adenocarcinoma (Figura 1) è maggiormente frecalore, broncospasmo e cianosi) causato dalla secre- quente negli individui di sesso maschile, raggiunge
zione di mediatori attivi da parte della neoplasia (6). Nei il picco d’incidenza dopo i 70 anni e coinvolge più
carcinoidi il rischio di metastasi linfonodali e a distan- frequentemente il duodeno prossimale e il digiuno
za (prevalentemente
Tabella 1: sopravvivenza globale a 5 anni dei carcinoidi tenuali in relazione allo stadio clinico
epatiche) è direttapre-trattamento ed alla tipologia di trattamento delle metastasi epatiche
mente proporzionale
alle dimensioni della
neoplasia ed è rispetSopravvivenza globale a 5 anni
Stadio clinico pre-trattamento
tivamente del 40% e
70-80%
del 10% per neoplaNeoplasia localizzata
sie di dimensioni sino
a 1 cm, del 60% e del
25% per neoplasie tra
1 e 2 cm e dell’85% e
Metastasi linfonodali
60-75%
del 60% per neoplasie superiori ai 2 cm
(7). In relazione a tale
30-50%
Metastasi epatiche
rischio, il trattamento
• Se sottoposti a resezione epatica
70-80%
chirurgico, oltre alla
•
Se
sottoposti
a
trapianto
di
fegato
60-70%
resezione
radicale
del tumore primitivo
(9). I sintomi con cui generalmente si manifesta,
seppur tardivamente, sono l’occlusione intestinale, il
sanguinamento, la perdita di peso e l’ittero (nel caso
di adenocarcinomi duodenali). L’adenocarcinoma
metastatizza precocemente sia per via linfatica che
per via ematogena (prevalentemente al fegato) (2). In
caso di localizzazione digiunale ed ileale, è indicata
la resezione radicale del tumore con escissione enbloc dei linfonodi loco-regionali e degli altri organi
eventualmente infiltrati dalla neoplasia; in caso di
neoplasie dell’ultima ansa ileale, è necessario allargare l’exeresi al colon destro ai fini di ottenere
un’adeguata clearance linfonodale (2). Nel caso di
tumori della II e III porzione duodenale è necessaria
la resezione duodenale e pancreatica (sempre R0),
mentre, per i tumori della IV porzione duodenale, è
sufficiente la resezione duodenale segmentaria con
risparmio, se possibile, del pancreas (2). In caso
di malattia non resecabile localmente avanzata o
metastatica, si dovrebbero considerare trattamenti palliativi (resezione palliativa, by-pass o stent) al
fine di ridurre il rischio di complicanze occlusive o
emorragiche. In caso di lesione metastatica singola, non è tuttora ben definito il ruolo della resezione epatica segmentaria. Generalmente, è indicato
il trattamento chemioterapico adiuvante nel periodo
post-operatorio. Il tasso di sopravvivenza a 5 anni,
anche dopo resezione chirurgica radicale, è pessimo ed oscilla tra il 15 ed il 30%, con una sopravvivenza media di 19.7 mesi (10). Il sesso maschile,
l’età superiore ai 55 anni, la malattia diffusa, l’infiltrazione di altri organi, la presenza di metastasi epatiche e linfonodali, lo scarso grado di differenziazione
ed il coinvolgimento dei margini rappresentano fattori prognostici correlati ad una prognosi oncologica
peggiore (4).
Linfoma
I linfomi primitivi costituiscono il 15-20% di tutti i tumori maligni del piccolo intestino, possono essere
primitivi o secondari e la sede più frequentemente
coinvolta è l’ileo (11). Quasi tutti sono linfomi nonHodgkin a cellule B. I sintomi più comuni includono
il dolore addominale intermittente, l’affaticamento,
la diarrea, la perdita di peso e, occasionalmente, la
febbre. Meno frequenti sono le complicanze quali il
sanguinamento, l’occlusione intestinale o la perforazione (2). La chemio- e la radioterapia rappresentano la prima linea terapeutica dei linfomi gastrointestinali. La prognosi complessiva non è ottimale,
con una sopravvivenza a 5 anni variabile tra il 25%
ed il 50% (12). Il trattamento chirurgico non migliora
la prognosi oncologica dei linfomi tenuali ed ha un
ruolo prevalentemente diagnostico, per la conferma
istologica in caso di assenza di linfoadenopatie, epatosplenomegalie o segni TC di malattia mediastinica,
o nel trattamento delle complicanze quali l’occlusione intestinale, il sanguinamento o la perforazione (4).
Tumori stromali
I tumori stromali (Figura 2) costituiscono meno dell’1%
di tutti i tumori gastrointestinali e la categoria dei GIST
(termine introdotto nel 2000 ad indicare tumori mesenchimali immunoistochimicamente definiti dall’espressione del marker CD117) ne rappresenta il sottogruppo
più diffuso (>90%). Se sintomatici, si manifestano il più
delle volte con un quadro sub occlusivo o emorragico.
Il grado di malignità dei GIST è variabile ed è direttamente correlato alle dimensioni ed all’indice mitotico. Il
trattamento è chirurgico e consiste nella resezione R0
del GIST, mantenendo integra la pseudo-capsula; in
caso di infiltrazione di altri organi la resezione va estesa
Giorn
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LUNEDì
- I SESSIONE
Figura 1: adenocarcinoma del piccolo intestino
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PROGNOSI E TERAPIA
DELLE NEOPLASIE DELL’INTESTINO TENUE
Figura 2: GIST del piccolo intestino
Claudio Coco et al > Prognosi e terapia delle neoplasie dell’intestino tenue
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1
en bloc agli organi infiltrati (13).
I GIST raramente metastatizzano ai linfonodi pertanto la linfoadenectomia di routine non è necessaria a
meno che non vi sia un macroscopico coinvolgimento linfonodale (14). Le metastasi da GIST, anch’esse
rare, interessano generalmente il fegato, ma il più delle
volte sono diffuse e tecnicamente complesse da resecare radicalmente (15). I GISTs rappresentano l’unica
categoria di tumori tenuali per cui esiste un’evidenza
scientifica a favore dell’approccio laparoscopico; infatti, le linee guida dell’NCCN definiscono adeguato
l’approccio laparoscopico per i GISTs di dimensioni
inferiori ai 5 cm di diametro (16). Negli ultimi anni si è
sempre più affermato il ruolo della terapia adiuvante
con Imatinib nel trattamento dei GIST. In un recente
studio randomizzato il trattamento post-operatorio con
Imatinib ha migliorato in maniera significativa la sopravvivenza cancro relata a 1 anno dall’intervento (17). In
era pre-imatinib, la sopravvivenza a 5 anni dei GISTs
resecati radicalmente varia tra il 43% ed il 95% con le
percentuali migliori riscontrate nei GIST a basso grado
di malignità. Allo stato attuale deve ancora essere valutato il ruolo del trattamento con Imatinib e Sunitinib
sull’outcome oncologico a lungo termine.
Tumori metastatici
I tumori tenuali secondari sono più frequenti di quelli
primitivi. Un tumore extra-intestinale può intaccare il tenue per via ematogena (come nel caso del cancro della
mammella, del polmone e del melanoma), per invasione
diretta o per diffusione intraperitoneale (da cancro del
colon, dell’ovaio, dell’utero o dello stomaco). Il melanoma è quello che metastatizza con maggior frequenza
al piccolo intestino. Il trattamento chirurgico è richiesto
nel trattamento delle complicanze (occlusione, sanguinamento, perforazione) e non migliora la prognosi (2).
Corrispondenza
Claudio Coco
Dipartimento di Scienze Chirurgiche
Università Cattolica del Sacro Cuore
UOC Chirurgia Generale 2
Complesso Integrato Columbus
Via Moscati 31/33 – 00168 Roma
Tel. + 39 06 3503344
e-mail: [email protected]
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