esprimono markers luminali

Patologia molecolare del carcinoma della
mammella: cosa un patologo deve sapere
Vicenza 20 marzo 2014
Dott. Duilio Della Libera
80% carcinomi duttali nas
Dimensioni
Status linfonodale
Grading
Outcome
Test Molecolari
Cambiato le conoscenze sul carcinoma della mammella
Terapia
Onco - Patologo
Gene Expression Profiling
Tumori mammari Luminal Type
Luminal A
Basso grado di malignità
Esprimono recettori ormonali ( ER+
PR+)
Basso indice proliferativo
Luminal B
Grado intermedio di malignità
Esprimono recettori ormonali ( ER+
PR+/-)
HER2 +/Alto indice proliferativo
Tumori mammari Basal Like
Alto grado di malignità
Non recettori ormonali
HER2 CK 5/6
EGFR
BRCA1
Tumori mammari HER2
Alto grado di malignità
Recettori ormonali ( ER+,PR+/-)
HER2 +
Eziologia Molecolare del tumore della
mammella
ER+
ER-
La classificazione delle neoplasie non deriva dall'istogenesi tumorale ma dalla
differenziazione tumorale.
Nella ghiandola mammaria descritti due tipi cellulari : cellule luminali e cellule mioepiteliali
Cellule Luminali
CK7, CK18
Claudina 4
Cellule mioepiteliali
CD10
SMA
P63
Citocheratine Basali
(Dotti interlobulari cellule
mioepiteliali
Lobuli cellule luminali )
CK5
CK14
CK17
Recettori ormonali
ER
AR
VDR
Recettori ormonali
ER
AR
VDR
Cellule ER+ luminali ( diverse dalle cellule luminali CK5/14/17 e dalle
cellule proliferanti Ki67+)
Quattro subset di cellule luminali : ER+, CK 5/14/17+, ER- CK
5/14/17-, Ki67+
Cellule AR+ luminali mutuamente esclusive con cellule luminali
CK5/14/17 +
Cellule AR+ nel 40% overlappano con cellule ER+
Tre subset di cellule HR+ : ER+ , AR+, ER/AR+
Cellule VDR+ luminali mutuamente esclusive con cellule mioepiteliali
CD10+ e proliferanti Ki67+
Sette subset di cellule HR+ : ER- AR- VDR-, ER VDR+ , ER AR+,
ER AR+ , ER VDR+ , AR VDR+, ER+ AR+ VDR+
Cellule luminali 11 aspetti differenziativi
Quattro pattern mutuamente esclusivi : ER+, condizione proliferativa Ki67+, ERCK5+, ER- CK5-
Cellule mioepiteliali 2 sottotipi
HR status in tumori mammari ER+
•esprimono markers luminali ( CK7, CK18, Claudina 4 )
•non esprimono markers mioepiteliali ( CD10, SMA, p63 )
•sono negativi per CK5 e CK14
•60% AR+
•95% VDR+
•la maggioranza delle cellule proliferanti Ki67 è ER-,AR,VDRFenotipo luminale
HR status in tumori mammari HER2+
•esprimono markers luminali ( CK7, CK18, Claudina 4 )
•non esprimono markers mioepiteliali ( CD10, SMA, p63
)
Fenotipo luminale
HR status in tumori mammari ER-, PR-, HER2•66% esprimono markers luminali ( CK7, CK18, Claudina
4)
•33% esprimono markers markers luminali ( CK7, CK18,
Claudina 4, AR, VDR ) con coespressione di markers
mioepiteliali ( CD10, SMA, p63 )
Fenotipo misto
HR0 :
HR1 :
HR2 :
HR3 :
ER- AR- VDRER VDR+ , ER AR+
ER AR+ , ER VDR+ , AR VDR+
ER+ AR+ VDR+
Cellula di origine
La classificazione delle neoplasie non deriva dall'istogenesi tumorale ma
dalla differenziazione tumorale
Eterogeneità morfologica e molecolare
Alterazioni genetiche / epigenetiche
Alcune neoplasie “ special type “ presentano alterazioni genetiche
caratteristiche
Correlazione fra morfologia e status molecolare nella pratica
diagnostica
Nei tumori mammari i tipi istologici si correlano generalmente con i sotto
tipi molecolari fatta eccezione per le neoplasie triple negative cd di basso
grado di malignità
• Carcinoma adenoidocistico
• Carcinoma apocrino
• Carcinoma associato all'adenosi microghiandolare
• Carcinomi metaplastici di basso grado ( fibromatosi like, squamoso,
adenosquamoso )
Neoplasie “special type”
Ogni istotipo “special type” si correla solo con un sottotipo molecolare
fatta eccezione per il carcinoma apocrino
Non solo morfologia differente ma specifiche alterazioni molecolari
( carcinoma micropapillare, carcinoma metaplastico, carcinola lobulare,
carcinoma mucinoso, carcinoma neuroendocrino )
Carcinoma micropapillare della mammella
Aggressività. Metastasi linfonodali
Luminal B
Alterazioni genetiche diverse da duttale nos ER+
Forme miste
Carcinoma lobulare infiltrante
Multifocale
Pattern metastatico ( sierose, apparato gastro intestinale e ginecologico )
Inattivazione gene CDH1 che codifica la E Caderina
Alterazione geni adesione cellulare, trasmissione segnali cellulo-cellulari e actin
citoscheletro
Assenza di espressione ER
Inattivazione Trp53
Espressione di citocheratine basali
Assenza di CLIS
Carcinoma metaplastico vs carcinoma duttale basal like
90% ER- HER2- : fenotipo basal like
alterata pathway BRCA1 ( metilazione ) comune ai tumori
mammari basal like
presenta downregolazione pathway associate a meccanismi di
riparazione del DNA ( BRCA1, PTEN resistenza alla chemioterapia,
TOP2A resistenza alle antracicline )
Maggior espressione genica correlata alla differenziazione mioepiteliale
(mutazione gene beta catenina e attivazione pathway WNT )
Tumori mammari duttali infiltranti nas di basso grado ( tubulare, cribriforme, tubulo
lobulare, lobulare classico )
•Presentazione clinica, storia naturale
•Precursori, lesioni preinvasive
•Immunofenotipo ( ER+, HER2-)
•Alterazioni genetiche comuni
Carcinoma midollare vs carcinoma duttale basal like
• upregolazione dei geni coinvolti nel responso immune TH1 (
interleuchine, fattori di trascrizione, citochine ) e nelle pathway
dell'apoptosi ( recettori TNF )
• downregolazione dei geni coinvolti nella formazione e strutturazione del
citoscheletro
Grazie per l’Attenzione